DERIVADOS DE PROPIONAMIDA UTILES COMO MODULADORES DEL RECEPTOR DE ANDROGENOS.

Compuestos de fórmula (I)

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FI2004/000387.

Solicitante: ORION CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Finlandia.

Dirección: ORIONINTIE 1,02200 ESPOO.

Inventor/es: RATILAINEN, JARI, HUHTALA, PAAVO, KARJALAINEN, ARJA, MOILANEN,ANU, TORMAKANGAS,OLLI, WOHLFAHRT,GERD, KALLIO,PEKKA.

Fecha de Publicación: 27 de Julio de 2010.

Fecha Concesión Europea: 14 de Abril de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07C235/24 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 235/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por átomos de oxígeno. › con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
C07C237/04 C07C […] › C07C 237/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por grupos amino. › siendo la estructura carbonada acíclica y saturada.
C07C255/54 C07C […] › C07C 255/00 Nitrilos de ácidos carboxílicos (cianógeno o sus compuestos C01C 3/00). › que contienen grupos ciano y grupos hidroxi eterificados unidos a la estructura carbonada.
C07C255/58 C07C 255/00 […] › que contienen grupos ciano y átomos de nitrógeno unidos por enlaces sencillos y no estando unidos a otro heteroátomo, unidos a la estructura carbonada.
C07C275/34 C07C […] › C07C 275/00 Derivados de urea, es decir, compuestos que contienen uno de los grupos en que los átomos de nitrógeno no forman parte de grupos nitro o nitroso. › que tienen átomos de nitrógeno de grupos urea y átomos de oxígeno, unidos por enlaces sencillos, unidos a átomos de carbono del mismo ciclo aromático de seis miembros no condensado.
C07C311/08 C07C […] › C07C 311/00 Amidas de ácidos sulfónicos, es decir, compuestos en los que átomos de oxígeno, unidos por enlaces sencillos, de grupos sulfónicos han sido sustituidos por átomos de nitrógeno que no forman parte de grupos nitro o nitroso. › que tienen el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos sulfonamida unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
C07C323/20 C07C […] › C07C 323/00 Tioles, sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros sustituidos por halógenos, átomos de oxígeno o de nitrógeno o por átomos de azufre que no forman parte de grupos tio. › con átomos de oxígeno, unidos por enlaces sencillos, unidos a átomos de carbono del mismo ciclo aromático de seis miembros no condensado.
C07D213/64 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › unido en posición 2 ó 6.
C07D213/65 C07D 213/00 […] › unido en posición 3 ó 5.
C07D213/68 C07D 213/00 […] › unido en posición 4.

Clasificación PCT:

A61K31/167 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo el átomo de nitrogeno de un grupo carboxiamida unido directamente al ciclo aromático, p. ej. lidocaina, paracetamol.
A61K31/277 A61K 31/00 […] › teniendo un ciclo, p. ej. verapamil.
A61K31/395 A61K 31/00 […] › que tienen el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. guanetidina o rifamicina.
A61P15/16 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 15/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos genitales o sexuales (para trastornos de las hormonas sexuales A61P 5/24 ); Anticonceptivos. › Anticonceptivos masculinos.
A61P5/26 A61P […] › A61P 5/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema endocrino. › Andrógenos.
C07C235/24 C07C 235/00 […] › con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
C07C255/58 C07C 255/00 […] › que contienen grupos ciano y átomos de nitrógeno unidos por enlaces sencillos y no estando unidos a otro heteroátomo, unidos a la estructura carbonada.
C07D213/68 C07D 213/00 […] › unido en posición 4.

Clasificación antigua:

A61K31/167 A61K 31/00 […] › teniendo el átomo de nitrogeno de un grupo carboxiamida unido directamente al ciclo aromático, p. ej. lidocaina, paracetamol.
A61K31/277 A61K 31/00 […] › teniendo un ciclo, p. ej. verapamil.
A61K31/395 A61K 31/00 […] › que tienen el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. guanetidina o rifamicina.
A61P15/16 A61P 15/00 […] › Anticonceptivos masculinos.
A61P5/26 A61P 5/00 […] › Andrógenos.
C07C235/24 C07C 235/00 […] › con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
C07C255/58 C07C 255/00 […] › que contienen grupos ciano y átomos de nitrógeno unidos por enlaces sencillos y no estando unidos a otro heteroátomo, unidos a la estructura carbonada.
C07D213/68 C07D 213/00 […] › unido en posición 4.

DERIVADOS DE PROPIONAMIDA UTILES COMO MODULADORES DEL RECEPTOR DE ANDROGENOS.

Fragmento de la descripción:

Derivados de propionamida útiles como moduladores del receptor de andrógenos.

Campo de la técnica

La presente invención se relaciona con compuestos terapéuticamente activos y sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos útiles en el tratamiento de condiciones que dependen del receptor de andrógeno (AR), y con composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. En particular, la invención divulga nuevos compuestos no esteroideos estructurados con propionanilida que tienen utilidad como moduladores del receptor de andrógeno selectivo para el tejido (SARM). Los compuestos de la invención, que poseen actividad agonista de AR, son útiles en terapia hormonal, especialmente en el tratamiento o la prevención de condiciones tales como el hipogonadismo masculino y condiciones relacionadas con la edad tales como la andropausia.

Antecedentes de la invención

Los receptores de la hormona nuclear conforman una familia de factores de transcripción inducibles por ligando cuyos miembros están involucrados en múltiples funciones fisiológicas y relacionadas con el desarrollo. Durante los últimos 20 años, se han identificado más de sesenta proteínas funcional y estructuralmente relacionadas pertenecientes a esta familia. La familia de receptores de hormonas nucleares incluye, además de receptores esteroideos clásicos (receptor de estrógeno, receptor de progesterona, receptor de andrógeno, receptor de glucocorticoides y receptor mineralocorticoide) también receptores por ejemplo para la hormona tiroidea, vitamina D y retinoides. Además, una subclase de los así llamados receptores huérfanos para los cuales no se han identificado ligandos hasta la fecha pertenecen a esta familia de proteínas. Ver Mangelsdorf y colaboradores, Cell (1995) 83(6): 835-839 y las referencias citadas allí. Existe una intensa investigación dirigida a identificar nuevos moduladores para estas proteínas, siendo el último éxito el hallazgo de nuevas terapias y opciones de tratamiento para condiciones y enfermedades moduladas por receptores nucleares/esteroideos.

Se han utilizado andrógenos esteroideos durante décadas en el tratamiento de enfermedades que resultan de la deficiencia en la acción de andrógenos. También han recibido atención por su uso como terapia de reemplazo hormonal de hombres de edad avanzada y en la regulación de la fertilidad masculina. Sin embargo, los andrógenos esteroideos actuales, tales como la testosterona sintetizada y sus derivados, tienen severas limitaciones. La testosterona es rápidamente degradada por el hígado y por lo tanto tiene una baja biodisponibilidad sistémica después de administración oral. Además, las formulaciones oralmente disponibles de testosterona, por ejemplo metiltestosterona, han sido asociadas con alteraciones en la función hepática. Se han hecho muchos otros intentos para superar estos inconvenientes de andrógenos esteroideos como agentes terapéuticos, pero con éxito limitado. Las formulaciones actuales de testosterona utilizadas en la práctica clínica incluyen, por ejemplo, inyecciones, parches y geles.

En años recientes, ha habido un creciente interés en el desarrollo de moduladores no esteroideos para receptores de esteroides para uso terapéutico. Se ha demostrado que ligandos no esteroideos pueden lograr mejor selectividad receptora y mejores propiedades fisicoquímicas, farmacocinéticas y farmacológicas. Para el receptor de andrógeno (AR), se están utilizando clínicamente ahora antagonistas no esteroideos (antiandrógenos) para contrarrestar los efectos indeseables de andrógenos excesivos. En contraste, se han reportado recientemente agonistas de AR no esteroideos, que tendrían potencial en el tratamiento de enfermedades resultantes de una deficiencia de andrógenos. Sin embargo, los elementos estructurales de ligandos no esteroideos que conducirían a una actividad agonista óptima y selectividad tisular están pobremente definidos.

Las propionanilidas no esteroideas que tienen actividad moduladora del receptor de andrógeno han sido descritas por ejemplo en las publicaciones de patente EP 100172, EP 253503, WO 98/53826 y WO 02/16310. El diseño de moduladores del AR estructurado de propionanilida se ha concentrado en compuestos donde el anillo de anilida está sustituido por dos sustituyentes que quitan electrones tales como halógeno, ciano, trifluorometilo o nitro, ya que se ha reportado tal sustitución para mejorar la afinidad de enlazamiento del receptor de andrógeno del ligando. Ver, por ejemplo, Tucker, H. y colaboradores, J. Med. Chem., 1988, 31, 954-959.

Resumen de la invención

Se ha encontrado ahora que los compuestos de fórmula (I) son potentes moduladores de receptores nucleares, en particular moduladores del receptor de andrógeno. Los compuestos de fórmula (I) muestran afinidad y actividad notablemente elevadas en el receptor de andrógeno y poseen utilidad como moduladores del receptor de andrógeno selectivo para el tejido (SARM). Se ha encontrado que los compuestos de fórmula (I), que poseen actividad agonista de AR, son particularmente adecuados para uso en terapia hormonal, especialmente en el tratamiento o prevención de condiciones tales como el hipogonadismo masculino y condiciones relacionadas con la edad tales como andropausia, por ejemplo para proporcionar efectos androgénicos o anabólicos selectivos para el tejido. Por ejemplo, de acuerdo con una modalidad preferida de la invención, se obtienen efectos androgénicos benéficos sin estimulación nociva concurrente de la próstata. Los compuestos de la invención son por lo general también débiles al efecto moderado en el receptor de progesterona, particularmente el efecto antagonista. Se concibe que el antagonismo concurrente de progesterona pueda ser benéfico ya que se ha demostrado que el antagonismo de progesterona mejora la tolerancia a la glucosa en ciertos modelos animales. Los compuestos de la invención también proporcionan buena seguridad y suficiente solubilidad en agua.

Los compuestos de la presente invención tienen una estructura representada por la fórmula (I)

en donde

R₁ es metilo, etilo, hidroximetilo o -(CH₂)_n-CHO, en donde n es 0-6;

R₂ es nitro, ciano o halógeno;

R₃ es hidrógeno, alquilo (C₁-C₇) o haloalquilo (C₁-C₇);

R₄ es hidrógeno, alquilo (C₁-C₇), COR₁₀ o SO₂R₁₃;

X es O o NH;

A es un grupo seleccionado de:

en donde R₅, R₆, R₇, R₈ y R₉ son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo (C₁-C₇), haloalquilo (C₁-C₇), cianoalquilo (C₁-C₇), amino, mono o dialquilamino (C₁-C₇), aminoalquilo (C₁-C₇), hidroxialquilo (C₁-C₇), alcoxi (C₁-C₇) alquilo (C₁-C₇), -NHCOR₁₀, -N(COR₁₀)₂, -COR₁₁, -OR₁₂, -OSO₂R₁₃, -SO₂R₁₄, -NHSO₂R₁₃ o -SR₁₅ o un anillo imida; o R₅ y R₆, R₆ y R₇, R₇ y R₈, o R₈ y R₉ forman, junto con cualquiera de los átomo(s)a los cuales están unidos, un anillo carboxílico aromático o alifático condensado de 5 a 7 miembros o un anillo heterocíclico condensado de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomo(s) seleccionado(s) de N, O y S;

R₁₀ y R₁₁ son independientemente alquilo (C₁-C₇), alquenilo (C₂-C₇), haloalquilo (C₁-C₇), aminoalquilo (C₁-C₇), mono o dialquilamino (C₁-C₇) alquilo (C₁-C₇), arilo (C₆-C₁₀), -N(R₁₆)₂ o -OR₁₇;

R₁₂ y R₁₅ son independientemente hidrógeno, alquilo (C₁-C₇), alquenilo (C₂-C₇), haloalquilo (C₁-C₇), aminoalquilo (C₁-C₇), mono o dialquilamino (C₁-C₇)...

Reivindicaciones:

1. Compuestos de fórmula (I)

en donde

R₁ es metilo, etilo, hidroximetilo o -(CH₂)_n-CHO, en donde n es 0-6;

R₂ es nitro, ciano o halógeno;

R₃ es hidrógeno, alquilo (C₁-C₇) o haloalquilo (C₁-C₇);

R₄ es hidrógeno, alquilo (C₁-C₇), COR₁₀ o SO₂R₁₃;

X es O o NH;

A es un grupo seleccionado de:

R₁₂ y R₁₅ son independientemente hidrógeno, alquilo (C₁-C₇), alquenilo (C₂-C₇), haloalquilo (C₁-C₇), aminoalquilo (C₁-C₇), mono o dialquilamino (C₁-C₇) alquilo (C₁-C₇), arilo (C₆-C₁₀), -COR₁₈;

R₁₃ y R₁₄ son independientemente alquilo (C₁-C₇) o alquenilo (C₂-C₇), haloalquilo (C₁-C₇) o arilo (C₆-C₁₀);

R₁₆ y R₁₇ son independientemente hidrógeno, alquilo (C₁-C₇), alquenilo (C₂-C₇), haloalquilo (C₁-C₇), aminoalquilo (C₁-C₇) o arilo (C₆-C₁₀);

R₁₈ es alquilo (C₁-C₇), alquenilo (C₂-C₇), haloalquilo (C₁-C₇) o arilo (C₆-C₁₀);

R₁₉ y R₂₀ son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C₁-C₇) o alquenilo (C₂-C₇);

y en donde cada residuo arilo o de anillo definido anteriormente puede estar sustituido;

y sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de las mismos.

2. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde R₄ es hidrógeno y R₃ es metilo.

3. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, en donde X en O.

4. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R₁ es metilo o hidroximetilo y R₂ es nitro o ciano.

5. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R₅, R₆, R₇, R₈ y R₉ son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo (C₁-C₇), alcoxi (C₁-C₇), haloalquilo (C₁-C₇), hidroxialquilo (C₁-C₇) o -NHCOR₁₀, en donde R₁₀ es alquilo (C₁-C₇), haloalquilo (C₁-C₇), hidroxi o alcoxi (C₁-C₇).

6. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 5, en donde al menos uno entre R₅, R₆, R₇, R₈ y R₉ es un halógeno.

7. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 6, en donde al menos dos entre R₅, R₆, R₇, R₈ y R₉ se seleccionan de un grupo que consiste de halógeno, ciano y acetamido.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) junto con un portador farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en el tratamiento o la prevención de la deficiencia de andrógenos.

10. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 9 para administración oral.

11. El uso de un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de deficiencia de andrógenos.

12. El uso de acuerdo a la reivindicación 11 en el cual se adapta el medicamento para administración oral.

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