Antagonistas del receptor de glucagón.

Compuesto de fórmula

ó

en la que:

R44 es H, CH3 o CH3CH2,

R45 es alquilo C1-C6, alquenilo, alcoxilo, cicloalquilo C3-6, arilo, fenilo o cicloalquenilo C4-8, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes,

L es fenilo, indenilo, benzofuran-2-ilo o benzoxazol-2-ilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, y R46 es H, F, Cl, CH3, CF3, OCF3 o CN;

o enantiómero individual, diastereómero, sal farmacéuticamente aceptable, co-cristal, anhidrato, hidrato o solvato de los mismos;

y en los que "arilo" se refiere a grupos aromáticos que tienen 5-17 átomos de anillo y al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugados e incluye arilo carbocíclico, arilo heterocíclico, arilo monocíclico, arilo bicíclico y grupos biarilo, pudiendo estar todos ellos opcionalmente sustituidos.

Antagonistas del receptor de glucagón Campo de la invención

La presente invención se refiere a antagonistas novedosos del receptor de glucagón.

Breve sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos específicos, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables o co- cristales de los mismos, que tienen actividad antagonista o agonista inversa del receptor de glucagón. La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos y el uso de los compuestos o composiciones en un método para tratar, evitar, retrasar el momento de aparición o reducir el riesgo de desarrollo o progreso de enfermedades o estados específicos, incluyendo diabetes tipo I y II, resistencia a insulina e hiperglucemia. También se dan a conocer métodos de obtención o fabricación de compuestos de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables o co-cristales de los mismos. La invención se refiere además al uso de los compuestos para la fabricación de un medicamento.

Descripción detallada de la invención

DEFINICIONES

Tal como se usan en el presente documento, los siguientes términos se definen con los siguientes significados: Acilo se refiere a -C()Rs donde Rs es alquilo, heterocicloalquilo o arilo.

Acilalquilo se refiere a un alqu¡l-C()-alk-, en el que alk es alquileno.

Acilamino- se refiere a un RwC()-NRw-, en el que cada Rw es independientemente -H, alquilo, arilo, aralquilo y heterocicloalquilo.

Aciloxi- se refiere al grupo éster --C()R*, donde R* es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo o heterocicloalquilo.

Alcanoílo se refiere al grupo alquil-C(O)-.

Alquenilo se refiere a grupos insaturados que tienen de 2 a 12 átomos y contienen al menos un doble enlace carbono-carbono e incluye grupos de cadena lineal y de cadena ramificada. Los grupos alquenilo adecuados incluyen alilo. 1-Alquenilo se refiere a grupos alquenilo donde el doble enlace está entre los átomos de carbono primero y segundo. Si el grupo 1 -alquenilo se une a otro grupo, se une en el primer carbono.

Alquilo se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada en el que todos los enlaces carbono- carbono son enlaces carbono-carbono sencillos. Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo y hexilo. Los grupos alquilo son C1-C12.

Alquilaminoalquil- se refiere al grupo alquil-NRu-alk- en el que cada alk es un alquileno seleccionado independientemente, y R" es H o alquilo inferior.

Alquilaminoalquilcarboxi- se refiere al grupo alquil-NRu-aik-C()-- donde alk es un grupo alquileno, y Ru es un H o alquilo inferior.

Alquilaminoaril- se refiere al grupo alquil-NRv-aril- en el que arilo es un grupo multivalente y Rv es -H, alquilo, aralquilo o heterocicloalquilo.

Alquilaril- o alcaril- se refiere a un grupo arilo sustituido con un grupo alquilo.

Alcoxi- o alquiloxi- se refiere al grupo alquil-O-,

Alcoxialquil- o alquiloxialquil- se refiere al grupo alquil-O-alk- en el que alk es un grupo alquileno.

Alcoxiaril- o alquiloxiaril- se refiere a un grupo arilo sustituido con un grupo alquiloxilo (alquil-O-aril-). Alcoxicarboniloxi- se refiere a alquil--C()--.

Alquileno se refiere a un grupo alifático saturado, de cadena lineal o cadena ramificada, divalente. En un aspecto, el grupo alquileno contiene hasta e incluyendo 1 átomos. En otro aspecto, la cadena de alquileno contiene hasta e Incluyendo 6 átomos. En un aspecto adicional, el grupo alquileno contiene hasta e Incluyendo 4 átomos. El grupo alquileno puede ser de cadena o bien lineal o bien ramificada.

Alqulltlo- se refiere al grupo alquil-S-

Alqulltioalquil- se refiere al grupo alquil-S-alk- en el que alk es un grupo alquileno.

Alquiltiocarboniloxi- se refiere a alquil-S-C(O)-C)-.

Alquinilo se refiere a grupos insaturados que tienen de 2 a 12 átomos y contienen al menos un triple enlace carbono-carbono e incluyen grupos de cadena lineal y de cadena ramificada. Los grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo. 1-Alquinilo se refiere a grupos alquinilo donde el triple enlace está entre los átomos de carbono primero y segundo. Si el grupo 1-alquinilo se une a otro grupo, por ejemplo, es un sustituyente de W unido al fosfonato cíclico, se une en el primer carbono.

Amido se refiere a un grupo en el que un NRW o NRW2 se une a través del átomo de nitrógeno a un grupo acilo como en NRW2-C()-Rw, o donde un NRW está junto a un grupo acilo como en -NRw-C()Rw, en el que cada Rw incluye independientemente -H, alquilo, arilo, aralquilo y heterocicloalquilo y cada Rw incluye independientemente alquilo, arilo, aralquilo y heterocicloalquilo.

Amino se refiere a -NRXRX en el que cada Rx se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo y heterocicloalquilo, todos excepto H están opcionalmente sustituidos, o en el que ambos Rx forman juntos un sistema de anillos cíclico.

Aminoalquilo se refiere al grupo NR*2-alk- en el que alk es un grupo alquileno y R* se selecciona de -H, alquilo, arilo, aralquilo y heterocicloalquilo.

Aminocarboxamidoalqullo se refiere al grupo NRy2-C()-N(Ry)-alk- en el que cada Ry es independientemente un grupo alquilo o H y alk es un grupo alquileno.

Animal Incluye aves y mamíferos, en una realización un mamífero, incluyendo un perro, gato, vaca, caballo, cabra, oveja, cerdo o ser humano. En una realización, el animal es un ser humano. En otra realización, el animal es un macho. En otra realización, el animal es una hembra.

Aralquilo se refiere a un grupo alquileno sustituido con un grupo arilo. Los grupos aralquilo adecuados incluyen bencllo, y similares, y pueden estar opcionalmente sustituidos.

Aralqulloxlalqull- se refiere al grupo aril-alk-O-alk- en el que alk es un grupo alquileno.

Aroílo o arllcetllo o arcetil- se refiere al grupo aril-C(O)-.

Arilo se refiere a grupos aromáticos que tienen 5-17 átomos de anillo y al menos un anillo que tiene un sistema de electrones p¡ conjugados e incluye arilo carbocícllco, arilo heterocíclico (heteroarllo), arilo monocícllco (por ejemplo, fenllo), arilo bicíclico (por ejemplo, naftllo) y grupos biarilo (por ejemplo, blfenllo), pudlendo estar todos ellos opclonalmente sustituidos. Monoarilo carbocícllco se refiere a un grupo arilo que es tanto carbocícllco como monocícllco (por ejemplo, fenilo). Monoarilo heterocíclico o heteroarilo monocícllco se refiere a un grupo arilo que es tanto heterocíclico como monocícllco (por ejemplo, piridilo). Arilo bicíclico carbocícllco se refiere a un grupo arilo que es tanto carbocícllco como bicíclico (por ejemplo, naftilo). Arilo bicíclico heterocíclico o heteroarilo bicíclico se refiere a un grupo arilo que es tanto heterocíclico como bicíclico (por ejemplo, benzofuranllo).

Arllamlno se refiere al grupo ar¡l-NH-

Arllalcetllo o aralcetilo se refiere a aril-alk-C(O)- en el que alk es alquileno.

Aralqullamlno se refiere al grupo -N-alk-arilo en el que alk es alquileno.

Arlleno se refiere a sistemas de anillos aromáticos multlvalentes que tienen 5-14 átomos y al menos un anillo que tiene un sistema de electrones p¡ conjugados e Incluye arlleno carbocícllco, arileno heterocíclico y grupos biarileno, pudlendo estar todos ellos opclonalmente sustituidos.

Arllamlnoalqull- se refiere al grupo aril-N(Rw)-alk- en el que alk es un grupo alquileno y Rw es -H, alquilo, arilo, aralquilo o heterocicloalquilo.

Ariloxialquil- se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo ariloxilo.

Ariloxicarbonilo se refiere al grupo aril-O-C(O)-.

Ariloxicarboniloxi- se refiere a aril--C()--.

Aterosclerosis se refiere a un estado caracterizado por depósitos de lípidos distribuidos irregularmente en la íntima de arterias de tamaño grande y medio en el que tales depósitos provocan fibrosis y calcificación. La aterosclerosis eleva el riesgo de angina de pecho, accidente cerebrovascular, ataque cardiaco u otros estados cardiacos o cardiovasculares.

Benzoxilo o bencil-oxilo se refiere al grupo bencil-O-.

Biarilo representa un grupo arilo sustituido con un segundo grupo arilo, por ejemplo, bifenilo, estando cada arilo además opcionalmente sustituido.

Arilo bicíclico se refiere a un sistema de anillos bicíclico compuesto de dos anillos condensados. Los arilos bicíclicos contienen desde 8 hasta 17 átomos de anillo. Los anillos de arilo bicíclico preferidos incluyen sistemas de anillos en los que un anillo es arilo y el otro anillo es arilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. Los anillos de arilo bicíclico comprenden anillos de 5, 6 ó 7 miembros condensados a anillos de... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula

en la que:

R44 es H, CH3 o CH3CH2,

R45 es alquilo Ci-C6, alquenilo, alcoxllo, clcloalquilo C3.6, arilo, fenilo o cicloalquenilo C4.8, pudlendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes,

L es fenilo, indenilo, benzofuran-2-ilo o benzoxazol-2-llo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, y

R46 es H, F, Cl, CH3, CF3, OCF3 o CN;

o enantiómero individual, diastereómero, sal farmacéuticamente aceptable, co-crlstal, anhldrato, hidrato o solvato de los mismos;

y en los que arilo se refiere a grupos aromáticos que tienen 5-17 átomos de anillo y al menos un anillo que tiene un sistema de electrones p¡ conjugados e incluye arilo carbocíclico, arilo heterocícllco, arilo monocícllco, arilo bicíclico y grupos blarllo, pudlendo estar todos ellos opclonalmente sustituidos.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que L está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de H, F, Cl, CH3, CF3, OCF3 o CN.

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que L está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados ndependientemente de alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 jpcionalmente sustituido, cicloalquilo C3.4 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, alcoxilo C3-8 opcionalmente sustituido, alquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxilo C3.s opcionalmente ¡ustituido, cicloalquilalquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquiloxilo C3-s opcionalmente sustituido, íicloalquiltio C3-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -N2, -CN, -CF3, -NR1R1, -OR9, -SR9, -S()R9, -S2R9

nr9sór1, -nr9so2r1

o -COOR9;

-SO2NR1R1

-CONR1R1

-nr9cor1

R1R1 -OC(O)NR1R1,

CH2NR1R1, -OC(Q)R9, -C()Rs

en los que R9 se selecciona ¡ndependientemente de hidrógeno, aralquilo opcionalmente sustituido, alquilo C1.6 o arilo opcionalmente sustituido; y

en los que cada R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R1R1 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en los que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en los que dicho anillo heterocíclico contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en los que dicho anillo heterocíclico contiene opcionalmente , 1 ó 2 dobles enlaces.

4. Compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3 en el que R45 está opcionalmente sustituido y se selecciona de (CH3)3C-, (CH3)3CCH=CH-, t-butil-clcloalquenil- o (CH3)3CCH2-.

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R45 está sustituido con alquilo C1-C4 o R45 es t-butllvlnllo, (S)-4-t- butllciclohexenilo, (R)-4-t-butilciclohexen¡lo, 4,4-dimetilciclohexadienilo, 4,4-dimetilciclohexemlo, clclohexenilo, 4,4- dietilciclohexenilo, 4,4-dipropilciclohexenilo, cis-4-t-butllciclohexilo, trans-4-t-butilciclohexilo o 4-t-butilfenilo.

6. Compuesto según la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, en el que R45 está unido a la posición 3 (meta) o 4 (para).

7. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la fabricación de un medicamento para tratar, evitar, retrasar el momento de aparición o reducir el riesgo de desarrollo o progreso de una enfermedad o estado seleccionado del grupo que consiste en: diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerancia a la glucosa alterada, resistencia a insulina, hiperglucemia posprandial, hiperglucemia en ayunas, gluconeogénesis acelerada, producción

de glucosa hepática aumentada o excesiva (mayor de los niveles normales), hiperinsulinemia, hiperlipidemia, dislipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis, obesidad, síndrome metabólico X.

9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o composición farmacéutica según la reivindicación 7, para su uso en un método para tratar, evitar, retrasar el momento de aparición o reducir el riesgo de

desarrollo o progreso de una enfermedad o estado seleccionado del grupo que consiste en: diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerancia a la glucosa alterada, resistencia a insulina, hiperglucemia posprandial, hiperglucemia en ayunas, gluconeogénesis acelerada, producción de glucosa hepática aumentada o excesiva (mayor de los niveles normales), hiperinsulinemia, hiperlipidemia, dislipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis, obesidad, síndrome metabólico X, comprendiendo el método la etapa de administrar a un animal una cantidad terapéuticamente eficaz de la 15 composición farmacéutica o del compuesto.