Compuestos de (E)-N-hidroxi-3-(3-sulfamoil-fenil)-acrilamida y su uso terapéutico.

Un compuesto de la siguiente fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

**Fórmula**

en la que:

A es fenilo;

Q1 10 es un enlace covalente o un grupo alquileno C1-7 alifático saturado;

R1 es -H, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu o -tBu; y

Q2 es:**Fórmula**

Compuestos de (E) -N-hidroxi-3- (3-sulfamoil-fenil) -acrilamida y su uso terapéutico

Campo técnico La presente invención se refiere generalmente al campo de compuestos biológicamente activos, y más específicamente a ciertos compuestos activos de ácido hidroxámico que inhiben la actividad de HDAC (histona desacetilasa) . La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, y al uso de tales compuestos y composiciones, tanto in vitro como in vivo, para inhibir afecciones proliferativas, tales como cáncer y psoriasis.

Antecedentes El ADN de las células eucariotas está fuertemente complejado con proteínas (histonas) para formar la cromatina. Las histonas son proteínas pequeñas cargadas positivamente que son ricas en aminoácidos básicos (cargados positivamente a pH fisiológico) , que contactan con los grupos fosfato (cargados negativamente a pH fisiológico) del ADN. Existen cinco clases principales de histonas, H1, H2A, H2B, H3, y H4. Las secuencias de aminoácidos de las histonas H2A, H2B, H3, y H4 muestran una extraordinaria conservación entre especies, mientras que la H1 varía algo, y en algunos casos está reemplazada por otra histona, por ejemplo, H5. Cuatro pares de cada H2A, H2B, H3, y H4 en conjunto forman un núcleo proteico octamérico con forma de disco, y se enrollan alrededor del ADN (aproximadamente 140 pares de bases) para formar un nucleosoma. Los nucleosomas individuales están conectados mediante tramos cortos de ADN conector asociado con otra molécula de histona (por ejemplo, H1, o en ciertos casos, H5) para formar una estructura que se asemeja a las cuentas de un collar, que se dispone en un apilamiento helicoidal, conocido como solenoide.

La mayoría de las histonas se sintetizan durante la fase S del ciclo celular, y las histonas recién sintetizadas entran rápidamente en el núcleo para asociarse con el ADN. Pocos minutos después de su síntesis, el ADN nuevo se encuentra asociado con histonas en estructuras nucleosomales.

Una pequeña fracción de las histonas, más específicamente, las cadenas amino laterales de las mismas, se modifican enzimáticamente mediante la adición post-traducción de grupos metilo, acetilo, o fosfato, neutralizando la carga positiva de la cadena lateral, o convirtiéndola en una carga negativa. Por ejemplo, los grupos lisina y arginina se pueden metilar, los grupos lisina se pueden acetilar, y los grupos serina se pueden fosfororilar. Para la lisina, se puede acetilar la cadena lateral - (CH2) 4-NH2, por ejemplo, mediante una enzima acetiltransferasa, para obtener la amida - (CH2) 4-NHC (=O) CH3. La metilación, acetilación y fosforilación de los grupos amino terminales de las histonas que se prolongan desde el núcleo nucleosomal afecta a la estructura de la cromatina y a la expresión génica. (Véase, por ejemplo, Spencer y Davie, 1999) .

La acetilación y desacetilación de histonas está asociada con eventos transcripcionales que conducen a la proliferación y/o diferenciación celular. La regulación de la función de los factores de transcripción también está mediada a través de la acetilación. Revisiones recientes de la desacetilación de histonas incluyen Kouzarides, 1999 y Pazin et al., 1997.

La correlación entre el estado de acetilación de las histonas y la transcripción de genes se conoce desde hace más de 30 años (véase, por ejemplo, Howe et al., 1999) . Se han identificado ciertas enzimas, específicamente acetilasas (por ejemplo, histona acetiltransferasa, HAT) y desacetilasas (por ejemplo, histona desacetilasa, HDAC) , que regulan el estado de acetilación de las histonas en numerosos organismos y se han visto implicadas en la regulación de numerosos genes, confirmando la conexión entre acetilación y transcripción. Véase, por ejemplo, Davie, 1998. En general, la acetilación de histonas correlaciona con la activación transcripcional, mientras que la desacetilación de histonas está asociada con la expresión génica.

Se han identificado un número creciente de histona desacetilasas (HDAC) (véase, por ejemplo, Ng y Bird, 2000) . La primera desacetilasa, HDAC1, se identificó en 1996 (véase, por ejemplo, Tauton et al., 1996) . Posteriormente, se 55 descubrieron otras dos desacetilasas nucleares de mamíferos, HDAC2 y HDAC3 (véase, por ejemplo, Yang et al., 1996, 1997, y Emiliani et al., 1998) . Véase también, Grozinger et al., 1999; Kao et al., 2000; y Van den Wyngaert et al., 2000.

Hasta la fecha se han clonado ocho HDAC humanas:

HDAC1 (Nº de Adhesión Genbank NP_004955) HDAC2 (Nº de Adhesión Genbank NP_001518) HDAC3 (Nº de Adhesión Genbank 015739) HDAC4 (Nº de Adhesión Genbank AAD29046)

HDAC5 (Nº de Adhesión Genbank NP_005465) HDAC6 (Nº de Adhesión Genbank NP_006035) HDAC7 (Nº de Adhesión Genbank AAF63491)

HDAC8 (Nº de Adhesión Genbank AAF73428)

Estas ocho HDAC humanas se agrupan dentro de dos clases distintas: las HDAC 1, 2, 3 y 8 están en la clase I, y las 5 HDAC 4, 5, 6 y 7 están en la clase II.

Existen cierto número de histona desacetilasas en la levadura, incluyendo las siguientes:

RPD3 (Nº de Adhesión Genbank NP_014069)

HDA1 (Nº de Adhesión Genbank P53973) HOS1 (Nº de Adhesión Genbank Q12214) HOS2 (Nº de Adhesión Genbank P53096) HOS3 (Nº de Adhesión Genbank Q02959)

También existen numerosas desacetilasas vegetales, por ejemplo, HD2, en Zea mays (Nº de Adhesión Genbank AF254073_1) .

Las HDAC funcionan como parte de grandes complejos multiproteicos, que están fijados al promotor y represor de transcripción. Los represores transcripcionales bien caracterizados tales como Mad (Laherty et al., 1997) , pRb

(Brehm et al., 1998) , receptores nucleares (Wong et al., 1998) e YY1 (Yang et al., 1997) se asocian con complejos HDAC para ejercer su función represora.

El estudio de inhibidores de histona desacetilasas indica que estas enzimas desempeñan un importante papel en la proliferación y diferenciación celular. El inhibidor tricostatina A (TSA) (Yoshida et al., 1990a) causa la detención del

ciclo celular tanto en la fase G1 como en la fase G2 (Yoshida y Beppu, 1988) , revierte el fenotipo transformado de diferentes líneas celulares, e induce la diferenciación de células de leucemia de Friend y otras (Yoshida et al., 1990b) . Se ha informado que TSA (y SAHA) inhiben el crecimiento celular, inducen la diferenciación terminal, y previenen la formación de tumores en ratones (Finnin et al., 1999) .

La detención del ciclo celular mediante TSA correlaciona con un aumento de la expresión de gelsolina (Hoshikawa et al., 1994) , una proteína actina reguladora que se regula negativamente en cáncer de mama maligno (Mielnicki et al., 1999) . Se han observado efectos similares sobre el ciclo y la diferenciación celulares con cierto número de inhibidores de desacetilasa (Kim et al., 1999) .

También se ha informado que la tricostatina A es útil en el tratamiento de fibrosis, por ejemplo, fibrosis hepática y cirrosis hepática. Véase, por ejemplo, Geerts et al., 1998.

Recientemente, se ha informado que ciertos compuestos que inducen la diferenciación inhiben las histona desacetilasas. Se ha informado que varios compuestos antitumorales experimentales, tales como tricostatina A (TSA) , trapoxina, suberoilanilida del ácido hidroxámico (SAHA) , y fenilbutirato actúan, al menos en parte, inhibiendo las histona desacetilasas (véase, por ejemplo, Yoshida et al., 1990; Richon et al., 1998; Kijima et al., 1993) . Además, se ha informado que los sulfuros de dialilo y las moléculas relacionadas (véase, por ejemplo, Lea et al., 1999) ,

oxamflatina (véase, por ejemplo, Kim et al., 1999) , MS-27-275, un derivado de benzamida sintético (véase, por ejemplo, Saito et al., 1999; Suzuki et al., 1999; obsérvese que MS-27-275 se renombró posteriormente a MS-275) , derivados de butirato (véase, por ejemplo, Lea y Tulsyan, 1995) , FR901228 (véase, por ejemplo, Nokajima et al., 1998) , depudecina (véase, por ejemplo, Kwon et al., 1998) , y bishidroxamida del ácido m-carboxicinámico (véase, por ejemplo, Richon et al., 1998) , inhiben histona desacetilasas. In vitro, se ha informado que algunos de estos compuestos inhiben el crecimiento de células de fibroblastos causando la detención del ciclo celular en las fases G1 y G2, y pueden conducir a la diferenciación terminal y a la pérdida de potencial de transformación de diversas líneas celulares transformadas (véase, por ejemplo, Richon et al., 1996; Kim et al., 1999; Yoshida et al., 1995; Yoshida & Beppu, 1988) . In vivo, se ha informado que el fenibutirato es eficaz en el tratamiento de leucemia promielocítica aguda junto con ácido retinoico (véase,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la siguiente fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que:

A es fenilo;

Q1 es un enlace covalente o un grupo alquileno C1-7 alifático saturado; R1 es -H, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu o -tBu; y Q2 es:

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Q1 es un enlace covalente.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Q1 es un grupo alquileno C1-7 alifático saturado.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es -H, -Me, o -Et.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto de la siguiente fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto de la siguiente fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

7. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en un método de tratamiento de una afección proliferativa. 40

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en un método de tratamiento de cáncer.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en un método de tratamiento de psoriasis.

12. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un 5 medicamento para el tratamiento de una afección proliferativa.

13. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.

14. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de psoriasis.