DERIVADOS DE ETERES AROMATICOS UTILES COMO INHIBIDORES DE LA TROMBINA.

Un compuesto de fórmula I,

Derivados de éteres aromáticos útiles como inhibidores de la trombina.

Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EEUU nº 60/630.984, presentada el 24 de noviembre de 2004.

Esta invención se refiere a éteres aromáticos que muestran actividad como inhibidores de la trombina y/o del factor Xa y, por consiguiente, que son útiles antitrombóticos en seres humanos. En particular, se refiere a éteres aromáticos que tienen una alta actividad anticoagulante, una buena exposición oral y actividad antitrombótica. Por tanto, esta invención se refiere a nuevos éteres aromáticos que son inhibidores de la trombina y/o el factor Xa, a composiciones farmacéuticas que contienen los éteres aromáticos como ingredientes activos, y al uso de los éteres aromáticos como anticoagulantes para la profilaxis y el tratamiento de trastornos tromboembólicos, como trombosis venosa, embolia pulmonar, trombosis arterial, en particular isquemia de miocardio, infarto de miocardio y trombosis cerebral, estados hipercoagulables generales y estados hipercoagulables locales, como después de operaciones de angioplastia y de bypass coronario, y lesiones generalizadas en tejidos que se relacionen con procesos inflamatorios. Además, los éteres aromáticos con útiles como anticoagulantes en aplicaciones in vitro.

El proceso de coagulación de la sangre, la trombosis, es activado por una compleja cascada proteolítica que conduce a la formación de trombina. La trombina elimina proteolíticamente péptidos de activación de las cadenas Aa y Bß del fibrinógeno, que es soluble en el plasma sanguíneo, iniciando la formación de fibrina insoluble. La formación de trombina a partir de protrombina es catalizada por el factor Xa.

En la actualidad, la anticoagulación se logra mediante la administración de heparinas y cumarinas. El control farmacológico parenteral de la coagulación y la trombosis se basa en la inhibición de la trombina mediante el uso de heparinas. Las heparinas actúan indirectamente sobre la trombina acelerando el efecto inhibidor de la antitrombina III endógena (el principal inhibidor fisiológico de la trombina). Debido a que los niveles de antitrombina III varían en el plasma, y debido a que la trombina unida a los coágulos parece resistente a este mecanismo indirecto, las heparinas pueden ser un tratamiento ineficaz. Debido a que se cree que los ensayos de coagulación están asociados con la eficacia y la seguridad, los niveles de heparina deben controlarse con los ensayos de coagulación (en particular el ensayo del tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT)). Las cumarinas impiden la generación de trombina bloqueando la gamma-carboxilación postraduccional en la síntesis de protrombina y otras proteínas de este tipo. Debido a su mecanismo de acción, el efecto de las cumarinas sólo puede desarrollarse con lentitud, 6-24 horas después de la administración. Además, no son anticoagulantes selectivos. Las cumarinas también requieren un control con los ensayos de coagulación (en particular el ensayo del tiempo de protrombina (PT)). En fechas recientes, ha aumentado el interés en moléculas sintéticas pequeñas que muestren una potente inhibición directa de la trombina y del factor Xa. Véase, por ejemplo, B.Y. Zhu y R.M. Scarborough, Annual Reports in Medicinal Chemistry (2000), 35, 83-102, Factor Xa Inhibitors: Recent Advances in Anticoagulant Agents. Aunque las heparinas y las cumarinas son anticoagulantes eficaces, aún son necesarios anticoagulantes que actúen de forma selectiva sobre el factor Xa y/o la trombina y que, independientemente de la antitrombina III, ejerzan una acción inhibidora poco tiempo después de su administración, preferiblemente mediante la vía oral, y que no interfieran con la lisis de los coágulos sanguíneos, que es necesaria para mantener la homeostasis. Los documentos WO 02/064567, WO 00/39111 y WO 99/00127 se refieren a carboxamidas sustituidas, amidas aromáticas y derivados de carboximidamida, respectivamente, demostrando todas ellas actividad como inhibidores del factor Xa y, por consiguiente, son antitrombóticos útiles.

La presente invención se basa en el descubrimiento de que los éteres aromáticos de la presente invención, según se definen a continuación, son potentes inhibidores de la trombina y/o el factor Xa, que pueden tener una alta biodisponibilidad tras la administración oral.

Según la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I

o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que:

A³, A⁴, A⁵ y A⁶, junto con los dos carbonos a los cuales están unidos, completan un benceno sustituido en el que A³ es CR³, A⁴ es CR⁴, A⁵ es CR⁵, y A⁶ es CR⁶; en la que

R³ es hidrógeno, metilo, flúor, cloro o carboxi;

uno de R⁴ y R⁵ es hidrógeno, alquilo C_1-4, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, R^fO-, R^fO₂CCH₂O-, HO(CH₂)_aO- (en el que a es 2, 3 ó 4), R^fO₂C-, R^fO₂CCH₂-, nitro o R^gNH-;

el otro de R⁴ y R⁵ es hidrógeno; y

R⁶ es hidrógeno, metilo, flúor, cloro o metoxi;

en la que R^f es hidrógeno, alquilo C_1-4 o bencilo; R^g es hidrógeno o R^hSO₂-; y R^h es alquilo C_1-4 o dimetilamino; L¹ es -CO-NH- o -SO₂-NH-, de forma que -L¹-Q¹ es -CO-NH-Q¹ o -SO₂-NH-Q¹;

Q¹ es Q^1A, Q^1B, o Q^1C, en los que:

Q^1A es fenilo (en el que el fenilo puede portar uno, dos o tres sustituyentes en la posición o las posiciones 3, 4 ó 5 seleccionados independientemente de halógeno, trifluorometilo, ciano, carbamoílo, aminometilo, metilo, metoxi, difluorometoxi, hidroximetilo, metiltio, formilo, acetilo, vinilo, nitro, amino, hidroxi y 3,4-metilendioxi; y además el fenilo puede portar un sustituyente cloro, flúor, metilo, metoxi o nitro en la posición 2 y/o 6),

Q^1B es un anillo de heteroarilo de 5 miembros (siendo dicho anillo de heteroarilo de 5 miembros un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, y que está unido a L¹ a través de un átomo de carbono, y que además puede portar uno o más sustituyentes metilo sobre un carbono o nitrógeno, y que puede portar uno o más sustituyentes halógeno sobre un carbono que no esté unido a un nitrógeno del anillo), y

Q^1C es un anillo de heteroarilo de 6 miembros (siendo dicho anillo de heteroarilo de 6 miembros un anillo aromático de 6 miembros que incluye uno o dos nitrógenos, y que además puede portar uno o más sustituyentes amino, nitro, metoxi, metiltio, trifluorometilo o metilo, y que puede portar uno o más sustituyentes halógeno sobre un carbono que no esté unido a un nitrógeno del anillo); o

-L¹-Q¹ es piperazinocarbonilo (en el que el piperazino puede portar un sustituyente 4-metilo);

L² es carbonilo o metileno;

R¹ es -(CH₂)_i-Q-(CH₂)_j-NR^aR^b, en el que:

1. Un compuesto de fórmula I,

o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que

A³, A⁴, A⁵ y A⁶, junto con los dos carbonos a los cuales están unidos, completan un benceno sustituido en el que A³ es CR³, A⁴ es CR⁴, A⁵ es CR⁵, y A⁶ es CR⁶; en la que

R³ es hidrógeno, metilo, flúor, cloro o carboxi;

uno de R⁴ y R⁵ es hidrógeno, alquilo C_1-4, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, R^fO-, R^fO₂CCH₂O-, HO(CH₂)_aO- (en el que a es 2, 3 ó 4), R^fO₂C-, R^fO₂CCH₂-, nitro o R^gNH-;

el otro de R⁴ y R⁵ es hidrógeno; y

R⁶ es hidrógeno, metilo, flúor, cloro o metoxi;

en la que R^f es hidrógeno, alquilo C_1-4 o bencilo; R^g es hidrógeno o R^hSO₂-; y R^h es alquilo C_1-4 o dimetilamino; L¹ es -CO-NH- o -SO₂-NH-, de forma que -L¹-Q¹ es -CO-NH-Q¹ o -SO₂-NH-Q¹;

Q¹ es Q^1A, Q^1B, o Q^1C, en los que:

Q^1A es fenilo (en el que el fenilo puede portar uno, dos o tres sustituyentes en la posición o las posiciones 3, 4 ó 5 seleccionados independientemente de halógeno, trifluorometilo, ciano, carbamoílo, aminometilo, metilo, metoxi, difluorometoxi, hidroximetilo, metiltio, formilo, acetilo, vinilo, nitro, amino, hidroxi y 3,4-metilendioxi; y además el fenilo puede portar un sustituyente cloro, flúor, metilo, metoxi o nitro en la posición 2 y/o 6),

Q^1B es un anillo de heteroarilo de 5 miembros (siendo dicho anillo de heteroarilo de 5 miembros un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, y que está unido a L¹ a través de un átomo de carbono, y que además puede portar uno o más sustituyentes metilo sobre un carbono o nitrógeno, y que puede portar uno o más sustituyentes halógeno sobre un carbono que no esté unido a un nitrógeno del anillo), y

Q^1C es un anillo de heteroarilo de 6 miembros (siendo dicho anillo de heteroarilo de 6 miembros un anillo aromático de 6 miembros que incluye uno o dos nitrógenos, y que además puede portar uno o más sustituyentes amino, nitro, metoxi, metiltio, trifluorometilo o metilo, y que puede portar uno o más sustituyentes halógeno sobre un carbono que no esté unido a un nitrógeno del anillo); o

-L¹-Q¹ es piperazinocarbonilo (en el que el piperazino puede portar un sustituyente 4-metilo);

L² es carbonilo o metileno;

R¹ es -(CH₂)_i-Q-(CH₂)_j-NR^aR^b, en el que:

en la que, a menos que se haya definido anteriormente,

R^a es hidrógeno o R^d; y R^b es hidrógeno o alquilo C_1-3 normal;

o NR^aR^b es un grupo amino cíclico seleccionado de azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3,4-dideshidropirrolidin-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, 3,4-dideshidropiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, hexahidroazepin-1-ilo, hexahidro-1,4-diazepin-1-ilo y octahidroazocin-1-ilo (pudiendo portar dicho grupo cíclico uno o más sustituyentes metilo sobre un carbono, o puede portar un sustituyente carbamoílo, hidroximetilo, metoximetilo, 2-hidroxietilo, pirrolidin-1-ilmetilo o 2-(pirrolidin-1-il)etilo sobre un carbono, o puede portar un sustituyente hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, (acil C_1-2)amino, o (alcoxi C_1-4)carbonilamino sobre un carbono que no esté unido a un nitrógeno, un oxígeno o un azufre del anillo, o que no esté unido mediante doble enlace a otro carbono, o puede portar un sustituyente alquilo C_1-3, ciclopentilo, pirrolidin-1-ilcarbonilmetilo, 2-hidroxietilo, acetilo, furanilcarbonilo, fenilo (pudiendo portar dicho fenilo un sustituyente cloro, metilo o metoxi), piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo en un nitrógeno del anillo en la posición 4); o NR^aR^b es 1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo o N(CH₂R^w)₂;

R^d es alquilo C_1-7 (pudiendo portar dicho alquilo uno o más sustituyentes R^e sobre un carbono que no esté unido directamente de otra forma a un nitrógeno u oxígeno, en el que R^e es independientemente hidroxi, alcoxi C_1-3, alquiltio C_1-3, amino (pudiendo portar dicho amino un grupo acetilo o uno o dos grupos alquilo C_1-3 que pueden ser iguales o diferentes) o amino cíclico (seleccionándose dicho amino cíclico de azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo y piperazin-1-ilo)), o R^d es cicloalquilo C_3-8 (pudiendo portar dicho cicloalquilo uno o más sustituyentes metilo y/o puede portar uno o más sustituyentes hidroxi sobre un carbono, incluyendo un carbono de metilo, que no esté unido directamente de otra forma a un nitrógeno u oxígeno), o R^d es 3-fenilpropilo, hexahidro-2-oxoazepin-3-ilo, -CH₂R^w, -CH(CH₃)R^w, -CH₂CH(OH)R^w, -CH₂CH=CHR^w, -(CH₂)₂R^w, -CH₂CH(CH₃)R^w, a-(hidroximetil)bencilo, (alcoxi C_1-4)carbonilo, trifluoroacetilo, -COCH₂R^x, -COYR^y (en el que Y es un enlace sencillo, carbonilo o 1,2-etendiilo) o -CZNH-(CH₂)_zR^z (en el que z es 0, 1, 2 ó 3; y Z es O o S); y en el que

R^w es alquilo C_1-4, etinilo, trifluorometilo, cicloalquilo C_3-7 (pudiendo portar dicho cicloalquilo uno o más sustituyentes metilo y/o puede portar uno o más sustituyentes hidroxi sobre un carbono, incluyendo un carbono de metilo, que no esté unido directamente de otra forma a un nitrógeno u oxígeno), tetrahidrofuran-2-ilo, fenilo (que no está sustituido o que porta de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, metilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, hidroxi, metilendioxi, nitro, carboxi, metoxicarbonilo y ciano), o heteroarilo (siendo dicho heteroarilo un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, o es un anillo aromático de 6 miembros que incluye de uno a tres átomos de nitrógeno, en el que el heteroarilo está unido a un carbono y puede portar uno o más sustituyentes metilo sobre un carbono o nitrógeno);

R^x es carboximetilo, dimetilamino, tienilo, piridinilo o 1-tetrazolilo;

R^Y es metilo, fenilo (que puede portar un sustituyente flúor o metilo), o heteroarilo (siendo dicho heteroarilo un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, o es un anillo aromático de 6 miembros que incluye de uno a tres átomos de nitrógeno, en el que el heteroarilo está unido a un carbono y puede portar uno o más sustituyentes metilo sobre un carbono o nitrógeno); y

R^z es fenilo (que puede portar un sustituyente flúor o metilo), tienilo o piridinilo, o (con la condición de que z es 2 ó 3) R^z es alcoxi C_1-2, di(alquil C_1-2)amino, o amino cíclico (seleccionándose dicho amino cíclico de pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo y tiomorfolin-4-ilo); o R¹ es 4-oxociclohexilo; y

R² es flúor, cloro, aminometilo, 1-aminoetilo, 1-amino-1-metiletilo, -S(O)_nRⁿ (en el que n es 0, 1 ó 2), alquilo C_1-6, fenilo (que puede portar un sustituyente cloro o metoxi en la posición 4), tienilo, -O-R^q o -NR^sR^t, en la que

Rⁿ es alquilo C_1-2;

R^q es alquilo C_1-6 (pudiendo portar dicho alquilo un sustituyente flúor o metoxi en un carbono que no esté unido a oxígeno), cicloalquilo C_3-7, o -CH₂-R^r (en el que R^r es etinilo, ciano, carbamoílo, (alcoxi C_1-2)carbonilo, fenilo o 1,2,4-triazol-3-ilo); y en la que

R^s es hidrógeno, o alquilo C_1-6, y R^t es hidrógeno o metilo, o -NR^sR^t es un grupo amino cíclico seleccionado de azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3,4-dideshidropirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 3,4-dideshidropiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, y hexahidro-1,4-diazepin-1-ilo (pudiendo portar dicho grupo cíclico uno o más sustituyentes metilo sobre un carbono, o puede portar un sustituyente carbamoílo, hidroximetilo, metoximetilo, o 2-hidroxietilo sobre un carbono, o puede portar un sustituyente hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, (acil _1-2)amino, o (alcoxi _1-4)carbonilamino sobre un carbono que no esté unido a un nitrógeno, oxígeno o azufre del anillo, ni esté unido mediante doble enlace a otro carbono, o puede portar un sustituyente alquilo C_1-3, acetilo, hidroxiacetilo o acetoxiacetilo sobre un nitrógeno del anillo en la posición 4);

o -OR¹ representa 1-(4-piridil)piperidin-4-ilcarbonilamino, y R² es hidrógeno.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo; acilo C_1-2 es formilo o acetilo; para un grupo alquilo o para la porción alquílica de un grupo alquiltio: alquil C_1-2 es metilo o etilo; alquilo C_1-3 normal es metilo, etilo o propilo; alquilo C_1-3 es metilo, etilo, propilo o isopropilo; alquilo C_1-4 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, o t-butilo; alquilo C_1-6 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, pentilo o hexilo; alquilo C_1-7 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 3,3-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-(1-metiletil)-2-metilpropilo o heptilo; cicloalquilo C_3-6 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; cicloalquilo C_3-7 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; cicloalquilo C_3-8 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.

3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que:

R³ es hidrógeno;

R⁴ es flúor, cloro, metoxicarbonilo, carboxi, nitro o amino, y R⁵ es hidrógeno; o

R⁴ es hidrógeno, y R⁵ es hidrógeno, flúor, cloro, yodo o ciano; y

R⁶ es hidrógeno.

4. El compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que:

L¹ es -CO-NH-, de forma que -L¹-Q¹ es -CO-NH-Q¹;

Q^1A es 2-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 4-acetilfenilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-metiltiofenilo, 4-nitrofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-bromo-2-clorofenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 2-cloro-4-nitrofenilo, 4-metoxi-2-nitrofenilo o 2,4,6-triclorofenilo;

Q^1B es 2-tiazolilo, 4-metiltiazol-2-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo o 1-metilpirazol-4-ilo; y

Q^1C es 2-piridinilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-metilpiridin-2-ilo, 5-trifluorometilpiridin-2-ilo, 3-metilpiridin-2-ilo, 3-nitropiridin-2-ilo, 3,5-dicloropiridin-2-ilo, 4,6-dimetilpiridin-2-ilo o 5-cloropirimidin-2-ilo.

5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que:

R¹ es -(CH₂)₂-NR^aR^b, -(CH₂)₃-NR^aR^b, -(CH₂)₄-NR^aR^b, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-NR^aR^b, -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-NR^aR^b, -CH₂-C(CH₃)₂-CH₂-NR^aR^b, -CH₂-CH(OH)-CH₂-NR^aR^b, 1,4-ciclohexil-NR^aR^b, -CH₂-CH{(CH₂)₂-SCH₃}CH₂-NR^aR^b, 3-pirrolidinilo que porta R^a en el nitrógeno, 3-pirrolidinilmetilo que porta R^a en el nitrógeno, 3-piperidinilo que porta un grupo R^a en el nitrógeno, 3-piperidinilmetilo que porta R^a en el nitrógeno, 2-piperidinilmetilo que porta R^a en el nitrógeno, 2-(2-piperidinil)etilo que porta un grupo R^a en el nitrógeno, 4-piperidinilo que porta R^a en el nitrógeno, 3,3-dimetilpiperidin-4-ilo que porta R^a en el nitrógeno, o 4-piperidinilmetilo que porta R^a en el nitrógeno;

R^a es hidrógeno o R^d; y R^b es hidrógeno, metilo, etilo o propilo;

o NR^aR^b es azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 2-metilpirrolidin-1-ilo, 2-(hidroximetil)pirrolidin-1-ilo, 2-(metoximetil)pirrolidin-1-ilo, 2-(2-hidroxietil)pirrolidin-1-ilo, 2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 2-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilo, 3-(acetilamino)pirrolidin-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, 2-metilpiperidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, 2,6-dimetilpiperidin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1-ilo, 3-carbamoilpiperidin-1-ilo, 4-carbamoilpiperidin-1-ilo, 2-(hidroximetil)piperidin-1-ilo, 3-(hidroximetil)piperidin-1-ilo, 4-(hidroximetil)piperidin-1-ilo, 2-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo, 2-(2-pirrolidin-1-iletil)piperidin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, 4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-ilo, 4-(piperidin-1-il)piperidin-1-ilo, 3,4-dideshidropiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 3,5-dimetilmorfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-ciclopentilpiperazin-1-ilo, 4-(pirrolidin-1-ilcarbonilmetil)piperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, 4-(furan-1-ilcarbonil)piperazin-1-ilo, 4-fenilpiperazin-1-ilo, 4-(2-clorofenil)piperazin-1-ilo, 4-(3-clorofenil)piperazin-1-ilo, 4-(3-metilfenil)piperazin-1-ilo, 4-(2-metoxifenil)piperazin-1-ilo, 4-(piridin-2-il)piperazin-1-ilo, 4-(piridin-2-il)piperazin-1-ilo, 4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-ilo, 4-(pirazin-2-il)-piperazin-1-ilo, hexahidroazepin-1-ilo, 2,2,5-trimetilhexahidroazepin-1-ilo, 3,3,5-trimetilhexahidroazepin-1-ilo, 4-metilhexahidro-1,4-diazepin-1-ilo, octahidroazocin-1-ilo, 1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo, di(tiofen-2-ilmetil)amino, di(2-metilbencil)amino o di(ciclopropilmetil)amino; y

R^d es metilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, hexilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-(1-metiletil)-2-metilpropilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1-metiletilo, 2-hidroxi-1,1-dimetiletilo, 1-hidroximetil-2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxi-2-metilpropilo, 4-hidroxibutilo, 1-hidroximetilpropilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, 1-hidroximetil-2-metilpropilo, 1-hidroximetil-2,2-dimetilpropilo, 1-hidroximetil-3-metiltiopropilo, 1-hidroximetil-3-metilbutilo, 2-metoxietilo, 2-metiltioetilo, 2-(dimetilamino)etilo, 1-metil-2-(dimetilamino)etilo, 2,2-dimetil-3-(dimetilamino)propilo, 2-(acetilamino)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-(piperidin-1-il)etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 3-metilciclohexilo, 4-metilciclohexilo, trans-4-hidroxiciclohexilo, 1-(hidroximetil)ciclopentilo, 3-fenilpropilo o hexahidro-2-oxoazepin-3-ilo, o R^d es -CH₂R^w, en el que R^w es etinilo, ciclopropilo, tetrahidrofuran-2-ilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2-etoxifenilo, 2-hidroxifenilo, 2-hidroxi-3-metoxifenilo, 2,3-metilendioxifenilo, 2-nitrofenilo, 2-carboxifenilo, 2-metoxicarbonilfenilo, 2-cianofenilo, 2-furanilo, 2-tienilo, 3-metiltien-2-ilo, 3-tienilo, 2-imidazolilo, 5-metilimidazol-4-ilo, 2-tiazolilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo o 4-piridinilo, o R^d es -CH(CH₃)R^w, en el que R^w es fenilo o 2-piridinilo, o R^d es -CH₂CH(OH)R^w, en el que R^w es metilo, t-butilo o trifluorometilo, o R^d es -CH₂CH=CHR^w, en el que R^w es fenilo o 2-furanilo, o R^d es -(CH₂)₂R^w, en el que R^w es fenilo o 2-tienilo, o R^d es -CH₂CH(CH₃)R^w, en el que R^w es fenilo, o R^d es a-(hidroximetil)bencilo, t-butoxicarbonilo, trifluoroacetilo, o R^d es -COCH₂R^x, en el que R^x es carboximetilo, dimetilamino, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridinilo o 1-tetrazolilo, o R^d es -CORY, en el que RY es metilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-tienilo, 3-metiltien-2-ilo, 3-tienilo, 1-metilpirrol-2-ilo o 1-metilpirazol-5-ilo, o R^d es -CO-CO-RY, en el que RY is metilo, 2-furanilo o 2-tienilo, o R^d es -CONHR^z, en el que R^z es 2-fluorofenilo o 4-fluorofenilo, o R^d es -CONH-(CH₂)₂R^z, en el que R^z es 2-tienilo, o R^d es -CSNHR^z, en el que R^z es 2-fluorofenilo, o R^d es -CSNH-CH₂-R^z, en el que R^z es 3-piridinilo, o R^d es -CSNH-(CH₂)₂R^z, en el que R^z es metoxi, o R^d es -CSNH-(CH₂)₃R^z, en el que R^z es metoxi, dimetilamino, dietilamino o morfolin-4-ilo;

o R¹ es 4-oxociclohexilo.

6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R² es flúor, cloro, 1-aminoetilo, 1-amino-1-metiletilo, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilo, t-butilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 3-tienilo, metoxi, 2-fluoroetoxi, 2-metoxietoxi, isopropoxi, 1-etilpropoxi, 3-metilbutoxi, ciclopentiloxi, cicloheptiloxi, propargiloxi, 2-amino-2-oxoetoxi, 2-etoxi-2-oxoetoxi, benciloxi, 1,2,4-oxadiazol-3-ilmetoxi, dimetilamino, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, (R)-2-carbamoilpirrolidin-1-ilo, (S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 3-aminopirrolidin-1-ilo, (S)-3-aminopirrolidin-1-ilo, (S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilo, 3-(t-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-ilo, (S)-3-(acetilamino)pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 3-metilpiperidin-1-ilo, 3-carbamoilpiperidin-1-ilo, 4-carbamoilpiperidin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilo, 3-hidroxipiperidin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, 3,4-dideshidropiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, hexahidro-1,4-diazepin-1-ilo o 4-metilhexahidro-1,4-diazepin-1-ilo.

7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que:

cada uno de R³, R⁵ y R⁶ es hidrógeno, y R⁴ es metoxicarbonilo; o

cada uno de R³, R⁴y R⁶ es hidrógeno, y R⁵ es hidrógeno, flúor o cloro;

L¹ es -CO-NH-, de forma que -L¹-Q¹- es -CO-NH-Q¹; y

Q¹ es 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, o 6-cloropiridazin-3-ilo.

8. El compuesto según la reivindicación 7, en el que:

cada uno de R³, R⁴ y R⁶ es hidrógeno, y R⁵ es hidrógeno o flúor; y

Q¹ es 5-cloropiridin-2-ilo.

9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R^a es hidrógeno o metilo, y R^b es hidrógeno o metilo; o R^a es hidrógeno o metilo, y R^b y R^c juntos son -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄- o -C(CH₃)₂-CH₂-.

10. El compuesto según la reivindicación 9, en el que R¹ es 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-piperidinilo o 1-metilpiperidin-4-ilo.

11. Una composición farmacéutica que comprende, en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables, un compuesto de fórmula I (o su sal farmacéuticamente aceptable) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10.

12. Un compuesto de fórmula I, o su sal, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en terapia.

13. Un compuesto de fórmula I, o su sal, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso como agente antitrombótico.