DERIVADOS DE 4-HIDROXIMETIL-1-ARIL-CICLOHEXILAMINA.

Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina de fórmula general I,

Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina.

La presente invención se refiere a derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos y a la utilización de derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina para la producción de medicamentos.

El heptadecapéptido nociceptina es un ligando endógeno del receptor ORL1 (Opioid-Receptor-Like- similar a receptor opioide) (Meunier y col., Nature 377, 1995, pp. 532-535) que forma parte de la familia de los receptores opioides y se encuentra en muchas regiones del cerebro y la médula espinal, y que presenta una alta afinidad por el receptor ORL1. El receptor ORL1 es homólogo a los receptores opioides µ, ? y d y la secuencia de aminoácidos del péptido nociceptina presenta una gran similitud con la de los péptidos opioides conocidos. La activación del receptor inducida por nociceptina conduce a una inhibición de la adenilato-ciclasa mediante el acoplamiento con las proteínas G_i/o (Meunier y col., Nature 377, 1995, pp. 532-535).

Después de una administración intercerebroventricular, el péptido nociceptina muestra una actividad pronociceptiva e hiperalgésica en diferentes modelos animales (Reinscheid y col., Science 270, 1995, pp. 792-794). Estos resultados se pueden explicar como inhibición de la analgesia inducida por estrés (Mogil y col., Neuroscience 75, 1996, pp. 333-337). En este contexto también se ha podido identificar una actividad ansiolítica de la nociceptina (Jenck y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858).

Por otra parte, en diferentes modelos animales también se ha podido demostrar un efecto antinociceptivo de la nociceptina, en especial después de una administración intratecal. La nociceptina tiene un efecto antinociceptivo en diferentes modelos de dolor, por ejemplo en el ensayo Tail Flick en ratones (King y col., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116). También se ha podido identificar un efecto antinociceptivo de la nociceptina en modelos de dolor neuropático, que es especialmente interesante teniendo en cuenta que la eficacia de la nociceptina aumenta después de una axotomía de los nervios espinales, al contrario que en el caso de los opioides clásicos, cuya eficacia disminuye bajo estas condiciones (Abdulla y Smith, J. Neurosci., 18, 1998, pp. 9685-9694).

El receptor ORL1 interviene además en la regulación de otros procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Éstos son, entre otros, el aprendizaje y la memoria (Manabe y col., Nature, 394, 1997, pp. 577-581), la capacidad auditiva (Nishi y col., EMBO J., 16, 1997, pp. 1858-1864) y muchos otros procesos. En un artículo general de Calo y col. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261-1283) se muestra una sinopsis de las indicaciones o los procesos biológicos en los que el receptor ORL1 desempeña o muy probablemente podría desempeñar un papel. Entre otros se mencionan: analgesia, estimulación y regulación de la conducta alimentaria, influencia en µ-agonistas como la morfina, tratamiento de síndromes de abstinencia, reducción del potencial de adicción a opioides, ansiolisis, modulación de la actividad motora, trastornos de la memoria, epilepsia; modulación de la distribución de neurotransmisores, en particular de glutamato, serotonina y dopamina, y, en consecuencia, enfermedades neurodegenerativas; influencia en el sistema cardiovascular, provocación de erecciones, diuresis, antinatriuresis, economía electrolítica, presión arterial, enfermedades de reservorios de agua, motilidad intestinal (diarrea), efectos relajantes de las vías respiratorias, reflejo de micturición (incontinencia urinaria). También se discute la utilización de agonistas y antagonistas como anoréxicos, analgésicos (también en administración conjunta con opioides) o nootrópicos.

Así, las posibilidades de utilización de los compuestos que se unen al receptor ORL1 y lo activan o inhiben son correspondientemente variadas. Junto a éstos, los receptores opioides, como el receptor µ y también otros subtipos, desempeñan igualmente un papel importante precisamente en el campo de la terapia del dolor, pero también en otras de las indicaciones arriba mencionadas. Por consiguiente, resulta favorable que el compuesto también tenga efecto sobre estos receptores opioides.

La solicitud WO 99/36421 da a conocer derivados de 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina y describe un efecto agonista de ORL1 sobre los mismos.

Un objetivo de la presente invención consistía en proponer principios activos que actuaran sobre el sistema nociceptina/receptor ORL1 y, en consecuencia, fueran adecuados para medicamentos, en particular para el tratamiento de las diferentes enfermedades relacionadas con este sistema de acuerdo con el estado actual de la técnica, o para utilizarlos en las indicaciones mencionadas en éste.

Por consiguiente, un objeto de la invención consiste en derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina de fórmula general I,

donde

R¹ y R² representan, independientemente entre sí, H; alquilo(C_1-8) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o los grupos R¹ y R² forman juntos un anillo y representan CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR⁶CH₂CH₂ o (CH₂)_3-6;

en caso dado en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla;

en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en particular sales fisiológicamente compatibles o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.

Todos estos compuestos según la invención muestran una buena unión con el receptor ORL1, pero también con otros receptores opiáceos.

En el sentido de esta invención, por el concepto "grupos alquilo o cicloalquilo" se entienden hidrocarburos saturados e insaturados (pero no aromáticos), ramificados, no ramificados y cíclicos, que pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar sustituidos. En este contexto, alquilo(C_1-2)o representa C1- o C2-alquilo, alquilo(C_1-3) representa C1-, C2- o C3-alquilo, alquilo(C_1-4) representa C1-, C2-, C3- o C4-alquilo, alquilo(C_1-5) representa C1-, C2-, C3-, C4- o C5-alquilo, alquilo(C_1-6) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5- o C6-alquilo, alquilo(C_1-7) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- o C7-alquilo, alquilo(C_1-8) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- o C8-alquilo, alquilo(C_1-10) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- o C10-alquilo y alquilo(C_1-18) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-,...

1. Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina de fórmula general I,

donde

R¹ y R² representan, independientemente entre sí, H; alquilo(C_1-8) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o los grupos R¹ y R² forman juntos un anillo y representan CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR⁶CH₂CH₂ o (CH₂)_3-6;

R³ representa alquilo(C_1-8) o cicloalquilo(C_3-8), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, cicloalquilo(C_3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_1-4) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido;

R⁵ representa cicloalquilo(C_3-8), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -CH₂R¹², -CH₂-CH₂R¹², -CH₂-CH₂-CH₂R¹²;

y, en relación con el concepto "cicloalquilo", éste también incluye cicloalquilos saturados en los que uno o dos átomos de carbono se han sustituido por un heteroátomo, S, N u O;

en caso dado en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla;

en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.

2. Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según la reivindicación 1, caracterizados porque

R¹ y R² representan, independientemente entre sí, H; alquilo(C_1-4) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; no pudiendo R¹ y R² ser iguales a H al mismo tiempo; o los grupos R¹ y R² forman conjuntamente un anillo y representan (CH₂)_4-5.

en particular

R¹ y R² representan, independientemente entre sí, metilo o etilo, o los grupos R¹ y R² forman juntos un anillo y representan (CH₂)₅.

3. Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según la reivindicación 1, caracterizados porque R¹ y R² representan, independientemente entre sí, CH₃ o H, no siendo R¹ y R² iguales a H al mismo tiempo.

4. Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según una de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque

R³ representa cicloalquilo(C_3-8), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, cicloalquilo(C_3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_1-2) saturado o insaturado, no ramificado, sustituido o no sustituido;

preferentemente

R³ significa ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_5-6), fenilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_1-2) saturado no ramificado;

en particular

R³ significa fenilo, furilo, tiofenilo, naftilo, bencilo, benzofuranilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo o benzotiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, furilo o tiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_1-2) saturado no ramificado.

5. Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R³ representa fenilo, tiofenilo, piridilo o bencilo, en cada caso sustituido o no sustituido, de forma especialmente preferente fenilo.

6. Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque

R⁵ representa cicloalquilo(C_3-8), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

preferentemente

R⁵ es ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, dioxolanilo, adamantilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

en particular

R⁵ es ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.

7. Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque

R⁵ representa -CH₂R¹², -CH₂-CH₂R¹², -CH₂-CH₂-CH₂R¹²;

preferentemente R⁵ representa -CH₂R¹², -CH₂-CH₂R¹²;

en particular R⁵ representa -CH₂R¹²;

8. Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según la reivindicación 7, caracterizados porque

R¹² es ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, dioxolanilo, adamantilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

en particular R¹² es ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.

9. Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según una de las reivindicaciones 1-8, que forman parte del siguiente grupo:

clorhidrato de (4-benciloximetil-1-fenilciclohexil)dimetilamina, diastereoisómero apolar;

clorhidrato de (4-benciloximetil-1-fenilciclohexil)dimetilamina, diastereoisómero polar;

clorhidrato de [4-(4-fluorobenciloximetil)-1-fenilciclohexil]dimetilamina, diastereoisómero apolar;

clorhidrato de [4-(4-fluorobenciloximetil)-1-fenilciclohexil]dimetilamina, diastereoisómero polar;

en caso dado también en forma de mezclas de los mismos.

10. Medicamento que contiene al menos un derivado de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según una de las reivindicaciones 1 a 9 y en caso dado también aditivos y/o sustancias auxiliares adecuados y/o en caso dado otros principios activos.

11. Utilización de un derivado de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según una de las reivindicaciones 1 a 9 para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, visceral, neuropático o crónico.

12. Utilización de un derivado de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según una de las reivindicaciones 1 a 9 para producir un medicamento para el tratamiento de estados de ansiedad, estrés y síndromes relacionados con el estrés, depresiones, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas generales, trastornos de aprendizaje y memoria (como nootrópico), síndromes de abstinencia, abuso y/o dependencia de alcohol y/o drogas y/o medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinnitus, prurito, migraña, sordera, motilidad intestinal deficiente, trastornos de la conducta alimentaria, anorexia, obesidad, trastornos locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria, o como relajante muscular, anticonvulsivo o anestésico, o para la administración conjunta en caso de tratamiento con un analgésico opioide o con un anestésico, para la diuresis o antinatriuresis, como ansiolítico, para la modulación de la actividad motora, para la modulación de la distribución de neurotransmisores y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con ésta, para el tratamiento de síndromes de abstinencia, y/o para reducir el potencial de adicción de opioides.

13. Procedimiento para la preparación de derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se reducen derivados de 4-aminociclohexanocarbaldehído con un agente reductor, por ejemplo borohidruro de sodio, y a continuación se someten a reacción con un agente de alquilación R⁵CH₂X en presencia de una base, por ejemplo terc-butanolato de potasio.

14. Procedimiento para la preparación de derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se reducen derivados de 4-aminociclohexanocarbaldehído bajo adición de un agente reductor, por ejemplo borohidruro de sodio, para obtener los alcoholes correspondientes, y acto seguido los alcoholes se someten a eterificación reductora con trimetilclorosilano y hexametildisilazano y a continuación con un aldehído R⁵CHO bajo adición de triflato de trimetilsililo y trietilsilano.

15. Procedimiento para la preparación de derivados de 4-aminociclohexanocarbaldehído según una de las reivindicaciones 13 ó 14, caracterizado porque se someten a reacción derivados de aminociclohexanona con cloruro de metoximetiltrifenilfosfonio y una base, por ejemplo hidruro de sodio, y a continuación con un ácido acuoso, por ejemplo HCl.