Un compuesto de la fórmula (I)

Derivados de 2-piridona para el tratamiento de una enfermedad o afección en la que es beneficiosa la inhibición de la actividad de la elastasa neutrófila.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados de 2-piridona, los procedimientos para su preparación, las composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia.

Antecedentes de la invención

Las elastasas son posiblemente las enzimas más destructivas del cuerpo, que tienen la capacidad de degradar virtualmente todos los componentes del tejido conjuntivo. Se ha implicado la degradación proteolítica descontrolada por elastasas en diversas condiciones patológicas. La elastasa de los neutrófilos humanos (hEN), un miembro de la superfamilia de la quimotripsina de serina proteasas es una enzima de 33-KDa almacenada en los gránulos azurofílicos de los neutrófilos. En los neutrófilos, la concentración de la EN superó los 5 mM y su cantidad celular total se ha estimado que es hasta de 3 pg. Con la activación, NE se libera rápidamente de los gránulos hacia el espacio extracelular mientras que una parte permanece unida a la membrana plasmática de los neutrófilos (véase Kawabat et al. 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10). La principal función fisiológica intracelular de EN es la degradación de moléculas orgánicas extrañas fagocitadas por los neutrófilos, mientras que el principal objetivo para la elastasa extracelular es la elastina (Janoff y Scherer, 1968, J. Exp. Med. 128, 1137-1155). La EN es única, si se compara con otras proteasas (por ejemplo, la proteinasa 3) porque tiene la capacidad de degradar casi toda la matriz extracelular y proteínas del plasma claves (véase Kawabat et al., 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10). Ésta degrada una amplia variedad de proteínas de matriz extracelulares tales como la elastina, colágenos tipo 3 y tipo 4, laminina, fibronectina, citoquinas, etc. (Ohbayashi, H., 2002, Expert Opin. Investig. Drugs, 11, 965-980). La EN es un mediador común principal de muchos cambios patológicos vistos en enfermedades pulmonares crónicas incluyendo daños epiteliales (Stockley, R.A. 1994, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 150, 109-113).

El papel destructivo de la EN fue materializado hace casi 40 años cuando Laurell y Eriksson publicaron una asociación de la obstrucción crónica de la vías respiratorias y enfisema con la deficiencia de a₁-antitripsina en suero (Laurell y Eriksson, 1963, Scand. J. Clin. Invest. 15, 132-140). Consecuentemente fue determinado que la a₁-antitripsina es el inhibidor endógeno más importante de la EN humana. El desequilibrio entre la EN humana y la antiproteasa endógena se cree que causa un exceso de la EN humana en tejidos pulmonares lo que se considera como un factor patogénico principal en las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC). El exceso de EN humana muestra un perfil destructivo prominente y toma parte activamente en la destrucción de las estructuras pulmonares normales, seguido por el agrandamiento irreversible de las vías respiratorias, como las vistas principalmente en los enfisemas. Hay un aumento en la incorporación de neutrófilos en los pulmones que está asociado con el aumento de la carga de elastasa pulmonar y el enfisema en ratones deficientes del inhibidor de a₁-proteinasa (Cavarra et al., 1996, Lab. Invest. 75, 273-280). Los individuos con altas concentraciones del complejo del inhibidor de EN-a₁ proteasa en el fluido del lavado bronqueoalveolar muestran una disminución significativamente acelerada en las funciones pulmonares comparado con aquellos con concentraciones menores (Betsuyaku et al. 2000, Respiration, 67, 261-267). La instilación de EN humana vía la tráquea en ratas causa hemorragias pulmonares, acumulación de neutrófilos durante la fase aguda y cambios enfisematosos durante la fase crónica (Karaki et al., 2002, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 166, 496-500). Los estudios han mostrado que la fase aguda del enfisema pulmonar y de la hemorragia pulmonar causada por EN en hámsteres puede ser inhibida por pre-tratamiento con inhibidores de EN (Fujie et al.,1999, Inflamm. Res. 48, 160-167).

La inflamación de las vías respiratorias predominante de neutrófilos y la obstrucción por moco de las vías respiratorias son las características patológicas principales de la EPOC, incluyendo la fibrosis quística y la bronquitis crónica. La EN disminuye la producción de mucina, conduciendo a una obstrucción mucosa de las vías respiratorias. Se ha publicado que la EN aumenta la expresión del gen de mucina respiratorio principal, MUC5AC (Fischer, B.M & Voynow, 2002, Am. J. Respir.Cell Biol., 26, 447-452). La administración con aerosol de EN a conejos de indias produce un daño epitelial extensivo a los 20 minutos del contacto (Suzuki et al., 1996, Am. J Resp. Crit. Care Med., 153, 1405-1411). Además la EN reduce la frecuencia del batido ciliar del epitelio respiratorio humano in vitro (Smallman et al., 1984, Thorax, 39, 663-667) lo que es consistente con el menor aclaramiento mucociliar que es observado en pacientes con EPOC (Currie et al., 1984, Thorax, 42, 126-130). La instilación de EN en las vías respiratorias conduce a hiperplasia de glándula mucosa en hámsteres (Lucey et al., 1985, Am. Resp. Crit. Care Med., 132, 362-366). Un papel para la EN está también implicado en la hipersecreción de moco en el asma. En un modelo de asma agudo de conejo de india sensibilizado con alérgenos, un inhibidor de EN previno la desgranulación de mastocitos y la hipersecreción de moco (Nadel et al., 1999, Eur. Resp. J., 13, 190-196).

También se ha demostrado que la EN está implicada en la patogénesis de la fibrosis pulmonar. EN: el complejo inhibidor de a₁-proteinasa aumenta en el suero de pacientes con fibrosis pulmonar, lo que se correlaciona con los parámetros clínicos en estos pacientes (Yamanouchi et al., 1998, Eur. Resp. J. 11, 120-125). En un modelo murino de fibrosis pulmonar humana, un inhibidor de EN redujo la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina (Taooka et al., 1997, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 156, 260-265). Además los investigadores han mostrado que los ratones deficientes de EN son resistentes a la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina (Dunsmore et al., 2001, Chest,120, 35S-36S). Se encontró que la concentración de EN en plasma se eleva en pacientes que progresaban a SDRA implicando la importancia de EN en la patogénesis inicial de la enfermedad SDRA. (Donnelly et al., 1995, Am. J. Res. Crit. Care Med., 151, 428-1433). Las antiproteasas y EN complejadas con antiproteasa aumentan en el área del cáncer de pulmón (Marchandise et al., 1989, Eur. Resp. J. 2, 623-629). Los recientes estudios han mostrado que el polimorfismo en la región promotora del gen de EN está asociado con el desarrollo del cáncer de pulmón (Taniguchi et al., 2002, Clin. Cancer Res., 8, 1115-1120).

El daño pulmonar agudo causado por endotoxinas en animales experimentales está asociado con concentraciones elevadas de EN (Kawabata, et al., 1999, Am. J Resp. Crit. Care, 161, 2013-2018). Se ha visto que la inflamación pulmonar aguda causada por inyección intratraqueal de lipopolisacáridos en ratones muestra una elevada actividad de EN en el fluido del lavado bronqueoalveolar que se inhibe significativamente con un inhibidor de EN (Fujie et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 374, 117-125; Yasui, et al., 1995, Eur. Resp. J., 8, 1293-1299). La EN también juega un papel importante en el aumento inducido por neutrófilos de la permeabilidad microvascular pulmonar observada en un modelo de daño pulmonar agudo causado por el factor a de necrosis tumoral (TNFa) y el forbol miristato acetato (PMA) en pulmones de conejo perfusionados aislados (Miyazaki et al., 1998, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157, 89-94).

También se ha sugerido un papel para la EN en el engrosamiento de la pared vascular pulmonar e hipertrofia cardiaca inducida por monocrotolina (Molteni et al., 1989, Biochemical Pharmacol. 38, 2411-2419). El inhibidor de serina elastasa invierte la hipertensión pulmonar inducida por monocrotalina y la remodelación en las arterias pulmonares de rata inducida por monocrotalina (Cowan et al., 2000, Nature Medicine, 6, 698-702). Estudios recientes han mostrado que la serina elastasa, es decir, la EN o elastasa vascular son importantes en la muscularización inducida por el humo...

1. Un compuesto de la fórmula (I)

donde

R¹ representa hidrógeno o alquilo C₁-C₆;

W representa un anillo heterocíclico de 5 eslabones que comprende al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde al menos uno de los átomos de carbono del anillo puede ser opcionalmente reemplazado con un grupo carbonilo; y en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo C₁-C₄, alcoxi C₁-C₄, CN, OH, NO₂, alquilo C₁-C₃ sustituido con uno o mas átomos de F, alcoxiC₁-C₃, sustituido con uno o más átomos de F, NR¹⁰R¹¹, C=CR¹⁵, CONR¹⁶R¹⁷, CHO, alcanoiloC₂-C₄, S(O)_xR¹⁸ y OSO₂R¹⁹;

R¹⁴ representa fenilo o un anillo heteroaromático de 6 eslabones que comprende de 1 a 3 átomos de nitrógeno en el anillo; dicho anillo está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo C₁-C₄, alcoxi C₁-C₄, CN, OH, NO₂, alquilo C₁-C₃ sustituido con uno o mas átomos de F, alcoxi C₁-C₃ sustituido con uno o mas átomos de F, NR¹²R¹³, C=CR³⁰, CONR³¹R³², CHO, alcanoiloC₂-C₄, S(O)_pR³³ y OSO=R³⁴;

R¹⁰, R¹¹, R¹² y R¹³ representan independientemente H, alquilo C₁-C₆, formilo o alcanoilo C₂-C₆; o el grupo-NR¹⁰R¹¹ o -NR¹²R¹³ juntos representan un anillo azacíclico de 5 a 7 eslabones que opcionalmente incorpora además un heteroátomo seleccionado de O, S y NR²⁶;

R¹⁵ y R³⁰ representan independientemente H, alquilo C₁-C₃ o Si(CH₃)₃;

R¹⁸, R¹⁹, R³³ y R³⁴ independientemente representan H o alquilo C₁-C₃; dicho alquilo está opcionalmente sustituido además con uno o más átomos de F;

R⁶ representa H o F;

R³ representa fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; dicho anillo está sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo C₁-C₆, ciano, alcoxi C₁-C₆, nitro, metilcarbonilo, NR³⁵R³⁶, alquilo C₁-C₃ sustituido con uno o más átomos de F o alcoxi C₁-C₃ sustituido con uno o más átomos de F;

R³⁵ y R³⁶ representan independientemente H o alquilo C₁-C₃; dicho alquilo está opcionalmente sustituido además por uno o más átomos de F;

R⁴ representa hidrógeno o alquilo C₁-C₆ sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de flúor, hidroxi y alcoxi C₁-C₆;

X representa un enlace sencillo, O, NR²⁴ o un groupo alquileno C₁-C₆ -Y-, en donde Y representa un enlace sencillo, átomo de oxígeno, NR²⁴ o S(O), y dicho alquileno está opcionalmente adicionalmente sustituido con OH, halógeno, CN, NR³⁷R³⁸, alcoxi C₁-C₃, CONR³⁹R⁴⁰, CO₂R⁶⁶, SO₂R⁴¹ y SO₂NR⁴²R⁴³;

o R⁴ y X están unidos juntos de tal forma que el grupo -NR⁴X junto representa un anillo azacíclico de 5 a 7 eslabones que opcionalmente incorpora además un heteroátomo seleccionado de O, S y NR⁴⁴; dicho anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C₁-C₆ o NR⁴⁵R⁴⁶; dicho alquilo está opcionalmente sustituido además con OH;

o R⁵ representa un sistema de anillo monocíclico seleccionado de:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el grupo R¹⁴ y el anillo de 2-piridona están unidos a un anillo de 5 eslabones W en una relación 1, 2.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R³ representa un grupo fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, CN, NO₂ y CF₃.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R¹⁴ representa un grupo fenilo o piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, CN y CF₃.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R⁵ representa fenilo o piridinilo, sustituido con -S(O)_vR²¹ en donde v representa el número entero 2.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde X representa alquileno C₁-C₂ no sustituido.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la reivindicación 6, en donde R⁵ representa H.

8. Un compuesto de la fórmula (I) como se definió en la reivindicación 1 seleccionado de:

5-[1-(4-cianofenil)-1H-pirazol-5-il]-N,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridino-3-carboxa-mida;

5-[1-(4-cianofenil)-1H-pirazol-5-il]-6-metil-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridino-3-carboxamida;

5-[2-amino-5-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-N,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridino-3-carboxamida;

5-[4-(4-clorofenil)-1,3-oxazol-5-il]-N,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridino-3-carboxa-mida;

5-[2-amino-5-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-4-il]-N,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridino-3-carboxamida;

1-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-[1-(4-cinofenil)-1H-pirazol-5-il]-N,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxamida;

metilamida del ácido 5-[2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridino-3-carboxílico;

metilamida del ácido 5-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-piridino-3-carboxílico;

metilamida del ácido 5-[3-(4-ciano-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-6-metil-2-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)-1,2-dihidro-piridino-3-carboxílico; y

5-[1-(4-cianofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]-N,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridino-3-carboxamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

9. Un procedimniento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió en la reivindicación 1 que comprende,

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):

en donde L¹ representa un grupo saliente (tal como halógeno o hidroxi) y R¹, R³, R⁶, R¹⁴ y W son como se definieron en la fórmula (1),

con un compuesto de la fórmula

en donde X, R⁴ y R⁵ son como se definieron en la fórmula (I); o

(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)

en donde Hal representa un átomo de halógeno y X, R¹, R³, R⁴, R⁵ y R⁶ son como se definieron en la fórmula (I),

con un nucleófilo R¹⁴-W-M en donde R¹⁴ y W son como se definieron an la fórmula (I) y M representa un grupo organoestánnico o de ácido organoborónico; o

(c) cuando W representa tiazolilo u oxazolilo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V)

en donde X, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶ y R¹⁴ son como se definieron en la fórmula (I),

con tiourea o formamida respectivamente;

y opcionalmente después de (a), (b), o (c), realizar uno o más de lo siguiente:

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica como se reivindicó en la reivindicación 10, que comprende mezclar un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 con un adjuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Un compuesto de la fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en terapia.

13. Un compuesto de la fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o estado inflamatorio.

14. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de un medicamente para uso en el tratamiento del síndrome de distrés respiratorio del adulto (ARDS), fibrosis cística, enfisema pulmonar, bronquitis que incluye la bronquitis crónica, bronquiestasis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica ((EPOC), hipertensión pulmonar, asma que incluye el asma refractario, rinitis, psoriasis, daño de reperfusión isquémico, artritis reumatoide, osteoartritis, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), heridas crónicas, cáncer, aterosclerosis, úlceras pépticas, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o daño de la mucosa gástrica.

15. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y otro agente o agentes terapéuticos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, en donde el compuesto de la fórmula (I) se administra en conjunción o secuencialmente o como una preparación combinada con el otro u otros agentes terapéuticos.