DERIVADOS DE 2-AMINO-4-PIRIDILMETIL-TIAZOLINA Y SU UTILIZACION COMO INHIBIDORES DE NO-SINTASA REDUCIBLE.

Los compuestos de la fórmula (I)

Derivados de 2-amino-4-piridilmetil-tiazolina y su utilización como inhibidores de NO-sintasa inducible.

La presente invención se refiere a la utilización de los derivados de 2-amino-4-piridilmetiltiazolina de la fórmula (I):

o sus sales farmacéuticamente aceptables, como inhibidores de la NO-sintasa inducible.

La invención tiene como objetivo la utilización de los derivados de 2-amino-4-piridilmetiltiazolina de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas a prevenir y tratar las enfermedades en las que está implicada una producción anormal de monóxido de nitrógeno (NO) por inducción de NO-sintasa inducible (NOS-2 o iNOS), conteniendo las composiciones farmacéuticas los nuevos derivados de 2-amino-4-piridilmetil-tiazolina y sus sales farmacéuticamente aceptables y los nuevos derivados de 2-amino-4-piridilmetil-tiazolina y sus sales farmacéuticamente aceptables.

El monóxido de nitrógeno (NO) es un radical difusible implicado en numerosos procesos fisiológicos y patológicos. Se sintetiza por oxidación de la L-arginina, una reacción catalizada por una familia de enzimas llamada sintasa del monóxido de nitrógeno o NO-Sintasa (NOS), referenciada en el sistema internacional de nomenclatura de las enzimas con el número E.C. 1.14.13.39.

Se conocen tres isoformas de la NOS, de las que dos son constitutivas y una inducible:

- una NOS neuronal (NOS-1 o nNOS) ha sido aislada y clonada al principio a partir de tejido nervioso del que es una enzima constitutiva. La NOS-1 produce NO en respuesta a diversos estímulos fisiológicos tales como la activación de receptores de membrana según un mecanismo que depende del calcio y de la calmodulina.

- una NOS inducible (NOS-2 o iNOS) puede ser inducida en respuesta a estímulos inmunológicos tales como por ejemplo citoquinas o antígenos bacterianos en diferentes células tales como por ejemplo los macrófagos, las células endoteliales, los hepatocitos, las células gliales, así como un gran número de otros tipos de células. La actividad de esta isoforma no está regulada por el calcio. Por este motivo es por lo que una vez inducida, produce grandes cantidades de NO de duración prolongada.

- una NOS endotelial (NOS-3 o eNOS) es constitutiva y dependiente de calcio/calmodulina. Ha sido identificada al principio en las células del endotelio vascular donde genera NO en respuesta a estímulos fisiológicos tales como la activación de receptores de membrana.

El NO producido por las isoformas constitutivas neuronales y endoteliales (NOS-1 y NOS-3) generalmente está implicado en funciones de señalización intercelular. Por ejemplo, las células endoteliales que tapizan la pared interna de los vasos sanguíneos inducen la relajación de las células musculares lisas subyacentes a través de la producción de NO. Contribuye así a la regulación de la presión arterial.

El NO producido en gran cantidad por la isoforma inducible NOS-2 está implicado, entre otros, en los fenómenos patológicos asociados a los procesos inflamatorios agudos y crónicos en una gran variedad de tejidos y de órganos.

Una producción excesiva de NO por inducción de NOS-2 participa así en patologías degenerativas del sistema nervioso como por ejemplo la esclerosis en placas, la isquemia cerebral focal o global, los traumatismos cerebrales o espinales, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica, la migraña, la depresión, la esquizofrenia, la ansiedad y la epilepsia. Asimismo, aparte del sistema nervioso central, la inducción de la NOS-2 está implicada en numerosas patologías de componentes inflamatorios como por ejemplo la diabetes, ateroesclerosis, miocarditis, artritis, artrosis, asma, síndrome del colon irritable, enfermedad de Crohn, peritonitis, reflujo gastro-esofágico, uveítis, síndrome de Guillain-Barré, glomerulonefritis, lupus eritematoso y psoriasis. La NOS-2 ha sido igualmente implicada en el crecimiento de ciertas formas de tumores como por ejemplo los epiteliomas, los adenocarcinomas o los sarcomas, y en las infecciones por bacterias intracelulares o extracelulares, Gram-positivas o Gram-negativas.

En todos los casos en los que una sobreproducción de NO es nefasta, parecería pues deseable reducir la producción de NO mediante la administración de sustancias capaces de inhibir la NOS-2. Sin embargo, teniendo en cuenta los importantes papeles fisiológicos desempeñados por la isoforma constitutiva NOS-3 en particular en la regulación de la presión arterial, es primordial que la inhibición de la isoforma NOS-2 afecte lo menos posible a la isoforma NOS-3. En efecto, se sabe que la administración de inhibidores no selectivos de las isoformas de NOS conduce a una vasoconstricción y a un aumento de la presión arterial (Moncada, S., Palmer, R.M.J. et Higgs, E.A., Biosynthesis of nitric oxide from L-arginine: a pathway for the regulation of cell function and communication, Biochem. Pharmacol., 1989, 38: 1709-1715). Estos efectos sobre el sistema cardiovascular son nocivos en la medida en que reducen el aporte de nutrientes a los tejidos. En consecuencia, la presente invención se refiere a compuestos que presentan una actividad inhibidora de la NOS-2 significativamente más potente que su actividad inhibidora de la NOS-3.

Los inhibidores de la NOS derivados de la tiazolina están especialmente descritos en las solicitudes de patentes WO94/1216, WO95/1123 y WO96/14842.

La presente invención se refiere a la utilización de los derivados de 2-amino-4-piridilmetiltiazolina de la fórmula (I) en la que:

o bien R1, R2 son idénticos y representan un radical hidroxi, alquilo(C1-C4), un cloro o un alcoxi(C1-C4);

o bien al menos uno de los dos R1, R2 es un hidrógeno y el otro es un radical alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), un hidroxi o un cloro

para la preparación de medicamentos útiles para prevenir o tratar las enfermedades en las que está implicada una producción anormal de monóxido de nitrógeno (NO) por inducción de la NO-sintasa inducible (NOS-2 o iNOS).

En las definiciones precedentes y en las que siguen, los radicales alquilo(C1-C4) y alcoxi(C1-C4) contienen 1 a 4 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada.

Los compuestos de la fórmula (I) presentan uno o varios carbonos asimétricos y por lo tanto se pueden presentar en forma de racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros; éstos forman igualmente parte de la invención así como sus mezclas.

Por otra parte, los compuestos de la fórmula (I) se pueden presentar en la forma tautómera (Ia):

Estos tautómeros forman igualmente parte de la invención.

Entre los compuestos de la fórmula (I) útiles según la invención se pueden citar los siguientes compuestos:

4-(2-hidroxi-piridin-4-ilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina

4-(2-cloro-piridin-4-ilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina

4-(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina

sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

y más particularmente los siguientes compuestos:

(+)-4-(2-hidroxi-piridin-4-ilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina

4-(2-cloro-piridin-4-ilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina

4-(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina

sus tautómeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

Entre los compuestos útiles según la invención y particularmente preferidos, se puede citar el siguiente compuesto:

4-(2-hidroxi-piridin-4-ilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina

su racémico, sus enantiómeros, tautómeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

y más particularmente el siguiente compuesto:

(+)-4-(2-hidroxi-piridin-4-ilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina

sus tautómeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

La invención se refiere igualmente a composiciones...

1. Los compuestos de la fórmula (I)

en la que

o bien R1, R2 son idénticos y representan un radical hidroxi, alquilo(C1-C4), un cloro o un alcoxi(C1-C4);

o bien al menos uno de los dos R1, R2 es un hidrógeno y el otro es un radical alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), un hidroxi o un cloro

siendo entendido que los radicales alquilo(C1-C4) y alcoxi(C1-C4) tienen 1 a 4 carbonos en cadena lineal o ramificada

sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona entre:

4-(2-hidroxi-piridin-4-ilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina

4-(2-cloro-piridin-4-ilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina

4-(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina

sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque se selecciona entre:

(+)-4-(2-hidroxi-piridin-4-ilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina

4-(2-cloro-piridin-4-ilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina

4-(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina

sus tautómeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, utilizado para preparar un medicamento.

5. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende, en un medio farmacéuticamente aceptable, un compuesto definido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

6. Los medicamentos según la reivindicación 4, caracterizados porque contienen al menos un compuesto definido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su aplicación terapéutica en el tratamiento de las enfermedades en las que está implicada una producción anormal de monóxido de nitrógeno (NO) por inducción de la NO-sintasa inducible (NOS-2).

7. Los medicamentos según la reivindicación 4, caracterizados porque contienen al menos un compuesto definido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su aplicación terapéutica en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

8. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) tales como los definidos en la reivindicación 1, caracterizado porque un derivado de la fórmula:

en la que R1 y R2 tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, se cicla, y se transforma opcionalmente en una sal farmacéuticamente aceptable.

9. El procedimiento de preparación según la reivindicación 8, caracterizado porque la ciclación se realiza en medio ácido a una temperatura próxima a 100ºC.

10. El procedimiento de preparación según la reivindicación 9, caracterizado porque el medio ácido es preferiblemente el ácido clorhídrico 6 N.

11. El procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (II) tal como se define en la reivindicación 8 y en la que R1 y R2 tienen el mismo significado que en la reivindicación 1, caracterizado porque un compuesto de la fórmula (IIa)

Ra es un grupo protector de la función amina tal como CO₂ tBu o Ac y siendo Rb o bien un radical alquilo (1-4C), o bien un radical alcoxicarbonilo, se somete a la acción de un agente de reducción con el fin de obtener el compuesto de la fórmula (IIb)

que se somete a la acción de un agente de desprotección con el fin de obtener un compuesto de la fórmula (IIc)

que se somete a la acción del isotiocianato de terc-butilo para obtener un compuesto de la fórmula (II):

12. El procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) tal como los definidos en la reivindicación 1, para los que R1 es OH y R2 es H, caracterizado porque un derivado de la fórmula:

se cicla y se transforma opcionalmente en una sal farmacéuticamente aceptable.

13. El procedimiento de preparación según la reivindicación 12, caracterizado porque la ciclación se realiza en medio ácido a una temperatura próxima a 100ºC.

14. El procedimiento de preparación según la reivindicación 13, caracterizado porque el medio ácido es preferiblemente el ácido clorhídrico 6 N.

15. El procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 12, caracterizado porque un compuesto de la fórmula (V):

en la que Ra es un grupo protector de la función amina y Rc es un grupo protector de la función alcohol tal como un radical acetilo o terc-butoxicarbonilo para Ra y tal como terc-butildimetilsililo para Rc, se somete a la acción del cloruro de para-toluenosulfonilo en presencia de una base en un disolvente alcohólico con el fin de obtener un compuesto de la fórmula (VI)

que se somete a la acción de un agente de desprotección con el fin de obtener un compuesto de la fórmula (VII)

que se somete a la acción del isotiocianato de terc-butilo con el fin de obtener un compuesto de la fórmula (IV) tal como se define en la reivindicación 12.

16. Como productos intermedios, los compuestos de las fórmulas IV, V, VI, VII tal como se definen en la reivindicación 15.

17. Como productos intermedios, los compuestos de las fórmulas II, IIa, IIb, IIc tal como se definen en la reivindicación 11 con la exclusión de 2-acetilamino-3-(2-etoxi-piridin-4-il)-propionato de etilo.

18. Como productos intermedios, los compuestos N-(terc-butil)-N'-[2-hidroxi-1-(3-metoxi-piridin-4-il-metil)etil]-tiourea; 2-amino-3-(3-metoxi-piridin-4-il)-1-propanol; N-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-(3-metoxi-piridin-4-il)etil]-acetamida; N-[[1-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-etil]-acetamida.