DERIVADO DE 2-OXO-1-PIRROLIDINA Y SUS USOS FARMACEUTICOS.

Un compuesto seleccionado de los diastereoisómeros (4R) y (4S) de (2S)-2-[2-oxo-4-propilpirrolidinil]butanamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables

Derivado de 2-oxo-1-pirrolidina y sus usos farmacéuticos.

La presente invención se refiere a un compuesto seleccionado de los diastereoisómeros (4R) y (4S) de (2S)-2-[2-oxo-4-propilpirrolidinil]butanamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

La patente Europea nº 0 162 036 B1 describe el compuesto (S)-a-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida, que se conoce con la denominación común internacional de levetiracetam.

El levetiracetam, un compuesto levógiro, se describe como un agente protector para el tratamiento y la prevención de agresiones de tipo hipóxico y de tipo isquémico del sistema nervioso central. Este compuesto también es eficaz en el tratamiento de la epilepsia, una indicación terapéutica para la que se ha demostrado que su enantiómero destrógiro (R)-a-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida, también conocido por la patente europea n.º 0 165 919 B1, carece totalmente de actividad (A. J. GOWER y cols., Eur. J. Pharmacol., 222 (1992), 193-203).

a-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida racémica y sus análogos son conocidos por la patente británica n.º 1 309 692. La patente de Estados Unidos n.º 3 459 738 revela derivados de 2-oxo-1-pirrolidinacetamida. La patente europea n.º 0 645 139 B1 revela la actividad ansiolítica de levetiracetam. La solicitud de patente PCT n.º PCT/EP00/11808 revela el uso de levetiracetam para el tratamiento curativo y/o profiláctico de trastornos bipolares, migraña, dolor crónico o neuropático así como combinaciones de levetiracetam con al menos un compuesto que induce la inhibición neural mediada por los receptores GABA_A.

Ahora se ha encontrado sorprendentemente que ciertos análogos de levetiracetam, en particular los que portan sustitución adicional en el anillo de pirrolidona, demuestran propiedades terapéuticas notablemente mejoradas.

En un aspecto, la invención por lo tanto proporciona un compuesto seleccionado de los diastereoisómeros (4R) y (4S) de (2S)-2-[2-oxo-4-propilpirrolidinil]butanamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En particular, la presente invención se refiere al compuesto (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propilpirrolidinil]butanamida.

Las "sales farmacéuticamente aceptables" de acuerdo con la invención incluyen las formas salinas de bases y ácidos terapéuticamente activas, no tóxicas que son capaces de formar los compuestos de la fórmula I.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención y sus sales pueden estar en forma de un solvato, que se incluye en el alcance de la presente invención. Tales solvatos incluyen, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención y algunos de sus intermedios tienen al menos un centro estereogénico en su estructura. Este centro estereogénico puede estar presente en una configuración R o S, dicha notación R y S se usa en correspondencia con las reglas que se describen en Pure Appl. Chem., 45 (1976) 11-30.

Con respecto a la referencia, en la presente invención, a un compuesto o compuestos se pretende que englobe ese compuesto en cada una de sus formas isómeras posibles y sus mezclas a no ser que se haga referencia de forma específica a la forma isomérica particular.

La invención incluye también en su alcance, las formas de profármaco de los compuestos de acuerdo con la presente invención.

El término "profármaco" tal como se usa en el presente documento incluye formas de compuestos que se transforman rápidamente in vivo en el compuesto parental de acuerdo con la invención, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Los profármacos son compuestos que portan grupos que se eliminan mediante biotransformación antes de mostrar su acción farmacológica. Tales grupos incluyen restos que se escinden fácilmente in vivo a partir del compuesto que lo porta, compuesto que, tras la escisión sigue siendo o se vuelve farmacológicamente activo. Los grupos escindibles metabólicamente forman una clase de grupos notorios para los expertos en la técnica. Incluyen, pero sin limitación, grupos tales como alcanoilo (es decir, acetilo, propionilo, butirilo, y similares), aroilo carbocílico no sustituido y sustituido (tal como benzoilo, benzoilo sustituido, y 1- y 2-naftoilo), alcoxicarbonilo (tal como etoxicarbonilo), trialquilsililo (tal como trimetil- y trietilsililo), monoésteres formados con ácidos dicarboxílicos (tales como succinilo), fosfato, sulfato, sulfonato, sulfonilo, sulfinilo y similares. Los compuestos que portan los grupos metabólicamente escindibles tienen la ventaja de que pueden exhibir una biodisponibilidad mejorada como resultado de una solubilidad y/o velocidad de absorción potenciadas conferidas al compuesto parental en virtud de la presencia del grupo metabólicamente escindible. T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery System", Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series; "Bioreversible Carriers in Drug Design", ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden prepararse de forma análoga a los procedimientos convencionales tal como los entiende una persona de experiencia en la técnica de la química orgánica sintética.

La siguiente descripción del procedimiento describe ciertas vías de síntesis de forma ilustrativa. Otros procedimientos alternativos y/o análogos serán obvios para los expertos en esta técnica. Tal como se usan en el presente documento relativo a los significados de los sustituyentes "=" quiere decir "es" y "?q" quiere decir "es distinto de".

Ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en una diversidad de indicaciones farmacéuticas.

Por ejemplo, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles para el tratamiento de epilepsia, epileptogénesis, trastornos de ataques y convulsiones.

Estos compuestos pueden usarse también para el tratamiento de otros trastornos neurológicos que incluyen trastornos bipolares, manía, depresión, ansiedad, migraña, neuralgias del trigémino y otras, dolor crónico, dolor neuropático, isquemia cerebral, arritmia cardiaca, miotonía, abuso de cocaína, ictus, mioclonía, temblor esencial y otros trastornos del movimiento, hemorragia cerebral del neonato, esclerosis lateral amiotrófica, espasmos, enfermedad de Parkinson y otras enfermedades degenerativas.

Además los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse en el tratamiento del asma bronquial, estado asmático y bronquitis alérgica, síndrome asmático, hiperreactividad bronquial y síndromes broncoespásticos así como rinitis alérgica y vasomotora y rinoconjuntivitis.

Así, la presente invención, en un aspecto adicional, se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos neurológicos y otros tales como los que se mencionan anteriormente.

En particular, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de epilepsia, trastornos bipolares, dolor crónico o dolor neuropático, migraña, afecciones bronquiales, asmáticas o alérgicas.

La actividad y las propiedades de los compuestos activos, la disponibilidad oral y la estabilidad in vitro o in vivo pueden variar significativamente entre los isómeros ópticos de los compuestos revelados.

La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de epilepsia, migraña, trastornos bipolares, dolor crónico o dolor neuropático, o afecciones bronquiales, asmáticas o alérgicas, en un mamífero que necesite tal tratamiento, que comprende administrar una dosis terapéutica de al menos un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente.

Los procedimientos de la invención comprenden la administración a un mamífero (preferiblemente un ser humano) que padece las afecciones o trastornos mencionados anteriormente, de un compuesto de acuerdo con la invención en una cantidad suficiente para aliviar o prevenir el trastorno o afección.

El compuesto se administra convenientemente en cualquier forma farmacéutica monodosis adecuada, que incluye, pero sin limitación, una que contiene de 5 a 1000 mg, preferiblemente 25 a 500 mg de ingrediente activo por forma farmacéutica monodosis.

 

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Reivindicaciones:

1. Un compuesto seleccionado de los diastereoisómeros (4R) y (4S) de (2S)-2-[2-oxo-4-propilpirrolidinil]butanamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propilpirrolidinil]butanamida.

3. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 combinado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

4. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de epilepsia, epileptogénesis, trastornos de ataques, convulsiones y otros trastornos neurológicos que incluyen trastornos bipolares, manía, depresión, ansiedad, migraña, neuralgias del trigémino y otras, dolor crónico, dolor neuropático, isquemia cerebral, arritmia cardiaca, miotonía, abuso de cocaína, ictus, mioclonía, temblor esencial y otros trastornos del movimiento, hemorragia cerebral del neonato, esclerosis lateral amiotrófica, espasmos, enfermedad de Parkinson y otras enfermedades degenerativas, asma bronquial, estado asmático y bronquitis alérgica, síndrome asmático, hiperreactividad bronquial y síndromes broncoespásticos así como rinitis alérgica y vasomotora y rinoconjuntivitis.

5. Una composición farmacéutica para tratar epilepsia, epileptogénesis, trastornos de ataques, convulsiones y otros trastornos neurológicos que incluyen trastornos bipolares, manía, depresión, ansiedad, migraña, neuralgias del trigémino y otras, dolor crónico, dolor neuropático, isquemia cerebral, arritmia cardiaca, miotonía, abuso de cocaína, ictus, mioclonía, temblor esencial y otros trastornos del movimiento, hemorragia cerebral del neonato, esclerosis lateral amiotrófica, espasmos, enfermedad de Parkinson y otras enfermedades degenerativas, asma bronquial, estado asmático y bronquitis alérgica, síndrome asmático, hiperreactividad bronquial y síndromes broncoespásticos así como rinitis alérgica y vasomotora y rinoconjuntivitis, que comprende una dosis terapéutica de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, combinado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 4 o la composición de acuerdo con la reivindicación 3 ó 5, en los que la afección a tratar es epilepsia, dolor neuropático, trastornos bipolares o migraña.

 

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