Un compuesto de fórmula I o una sal del mismo **(Ver fórmula)**Fórmula I en la que X es O o S,

A y B son OR2 o Y-NR3R4 en donde si A es OR2, B es Y-NR3R4 y viceversa, o cuando uno de entre A o B es OR2, entonces el otro puede ser CO2R7, Y es CH2 o C=O, Q es (CH2)m-CH(R1)-(CH2)n, R es OR6 o NHR7, R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal opcionalmente sustituido con hidroxilo, alquil C1-C3 -fenilo o fenilo, R2 es hidrógeno, alquilo C1-C10 de cadena ramificada o lineal o cicloalquilo C3-C10, alquenilo C2-C10 de cadena ramificada o lineal, alquinilo C2-C10 de cadena ramificada o lineal, (CH2)m-(CF2)nCF3, (CH2)n-CH(R10)-(CH2)q-arilo o (CH2)p-arilo, donde arilo es fenilo, piridilo, tienilo o furilo; en donde fenilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, Br, CF3, OCF3. OR6, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, COR, CN, SO2R9 y SONR7R8, y piridilo, tienilo o furilo son opcionalmente sustituidos por F, Cl, Br, CF3, OR6 o alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, C(=O)R6, -CH(CH2OCOR8)-arilo o CH(R8)-(CH2)p-arilo donde el arilo es fenilo, piridilo, tienilo o furilo en donde fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, Br, CF3, OCF3, OR6, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, COR, CN, SO2R7 o fenilo, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes; tomados conjuntamente R3, R4 pueden formar un anillo de 4-7 miembros que incorpora, opcionalmente, un heteroátomo adicional, seleccionado de O, N o S en donde el anillo puede estar, opcionalmente, sustituido en cualquier posición con (CH2)p-arilo en donde arilo es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, Br, CF3, OCF3, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, COR, CN, SO2R8 y fenilo, R5 es hidrógeno, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal o fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, Br, CF3, OCF3, OR6, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, COR, CN o SO2R9, R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C10 de cadena ramificada o lineal o (CH2)p-fenilo, R8 es hidrógeno o alquilo C1-C3, R9 es alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal o fenilo, R10 es hidrógeno, alquilo C1-C10 de cadena ramificada o lineal, o (CH2)p-arilo en donde arilo es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, Br, CF3, OCF3, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, COR, CN y SO2R8, y m, n y p son números enteros en donde m = 0 - 3; n = 0 - 2; p = 0 - 3

La presente invención se refiere a nuevos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden nuevos compuestos y nuevos compuestos para uso en medicina especialmente como agentes antifúngicos. Además, la invención proporciona compuestos para la preparación de un medicamento para uso como un agente antifúngico y métodos de tratar un individuo susceptible a una infección antifúngica o que la experimenta.

Las infecciones fúngicas pueden afectar a los animales incluyendo a los seres humanos. Estas pueden incluir infecciones de las articulaciones y de la piel. Algunas 10 infecciones fúngicas tienen lugar como resultado de infección oportunista de un individuo debilitado o de inmunidad suprimida. La incidencia de infecciones fúngicas potencialmente mortales se ha incrementado drásticamente a medida que se ha incrementado la población de individuos inmunodeficiente (que incluyen pacientes con cáncer, con transplante de órganos y con SIDA). Las opciones terapéuticas actuales para el tratamiento de estas infecciones se limitan a dos clases de compuesto: polienos y azoles. La utilidad de los polienos está limitada por la nefrotoxicidad y la resistencia es emergente para los azoles. Hay, por tanto, una necesidad de nuevos compuestos antifúngicos con nuevos mecanismos de acción para uso en el tratamiento o prevención de tales infecciones fúngicas.

20 El documento WO94/29287 describe ácidos ariliden-4-oxo-2-tioxo-3tiazolidincarboxílico de la fórmula

**(Ver fórmula)**

y su uso en el tratamiento de aterosclerosis, arterioesclerosis y los efectos tardíos de

la diabetes.

El documento WO00/18747 describe derivados del ácido rodanin-carboxílico de

la fórmula

**(Ver fórmula)**

para el tratamiento y prevención de trastornos metabólicos de los huesos.

Los autores de la invención han encontrado que ciertos derivados de tiazolidina exhiben actividad antifúngica.

El primer aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo

**(Ver fórmula)**

5 Fórmula I en la que X es O o S, A y B son OR2 o Y-NR3R4 en donde si A es OR2, B es Y-NR3R4 y viceversa,

o cuando uno de entre A o B es OR2, entonces el otro puede ser CO2R7, Y es CH2 o C=O, Q es (CH2)m-CH(R1)-(CH2)n, R es OR6 o NHR7, R1 es hidrógeno, cadena ramificada o lineal de C1-C6 opcionalmente sustituida con hidroxilo, alquil C1-C3 -fenilo o fenilo, R2 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo C1-C10 de cadena ramificada o lineal, alquenilo C2-C10 de cadena ramificada o lineal, alquinilo C2-C10 de cadena ramificada o lineal, (CH2)m-(CF2)nCF3, (CH2)n-CH(R10)-(CH2)q-arilo o (CH2)p-arilo, donde arilo es fenilo, piridilo, tienilo o furilo; en donde fenilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, CF3, OCF3, OR6, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, COR, CN, SO2R8, SONR8R9, y piridilo, tienilo o furilo son opcionalmente sustituidos por F, Cl, Br, CF3, OR6 o alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, C(=O)R6, -CH(CH2OCOR8)-arilo o CH(R8)-(CH2)p-arilo donde el arilo es fenilo, piridilo, tienilo o furilo en donde fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, Br, CF3, OCF3, OR6, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, COR, CN, SO2R8 o fenilo, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes; tomados conjuntamente R3, R4 pueden formar un anillo de 4-7 miembros que incorpora, opcionalmente, un heteroátomo adicional, por ejemplo O, N o S en donde el anillo puede estar, opcionalmente,

sustituido en cualquier posición con (CH2)p-arilo en donde arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, Br, CF3, OCF3, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, COR, CN, SO2R8 o fenilo, R5 es hidrógeno, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal o fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, Br, CF3, OCF3, OR6, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, COR, CN o SO2R8, R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C10 de cadena ramificada o lineal o (CH2)p-fenilo R8 es hidrógeno o alquilo C1-C3. R9 es alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, o fenilo, R10 es hidrógeno, alquilo C1-C10 de cadena ramificada o lineal, (CH2)p-arilo en donde arilo es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, Br, CF3, OCF3, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, COR, CN y SO2R8, y m, n y p son números enteros en donde m = 0 - 3; n = 0 - 2; p = 0 - 3.

En una realización preferida, se proporcionan compuestos de fórmula I en los

que: X es O o S, A y B son OR2 o Y-NR3R4 En donde si A es OR2, B es Y-NR3R4 y viceversa,

o si uno de los dos, A o B, es OR2, entonces el otro puede ser CO2R7, Y es CH2 o C=O, Q es CH(R1); R es OH; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o alquil C1-C3-fenilo; R2 es hidrógeno, alquilo C1-C10 de cadena ramificada o lineal, (CH2)p-fenilo, en donde fenilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de F y CF3; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, -(CH2)-fenilo, -C(=O)-alquilo C1-C10 de cadena ramificada o lineal, -CH(OR8)-fenilo, -CH(CH2OCOR8)-fenilo, o R3 y R4 conjuntamente forman un grupo morfolino, piperidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con (CH2)pfenilo; y R5 es hidrógeno; y en donde p es un número entero = 0-3.

Compuestos preferidos de la invención incluyen: ácido 5-[[[3-(N-metil-N-fenilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-(N,N-dibencilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]-fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-(N,N-dipentilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]-fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-((S)-N-bencil-N-alfa-metilbencilamino)carbonil-4-(fenil-metoxi)fenil]metilen]4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-(N,N-dibutilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]-fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-(N-bencil-N-butilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-((R)-N-alfa-metilbencilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]-fenil]metilen]-4-oxo-2tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-((S)-N-metil-N-alfa-metilbencilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]-fenil]metilen]4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-(dipentilamino)carbonil-4-metoxi]fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-((S)-N-bencil-N-alfa-metilbencilamino)carbonil-4-metoxi]fenil]metilen]-4ºxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-(N,N-dipentilamino)carbonil-4-[(2,4-difluorofenil)-metoxi]]fenil]metilen]-4ºxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-(N,N-dipentilamino)carbonil-4-(trifluorofenil)metoxi]fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[3-[(dibencilamino)metil]-4-(fenilmetoxi)fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[3-[(dipentilamino)metil]-4-(fenilmetoxi)fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético; ácido (R)-5-[[[3-(N-º-(acetoximetil)bencil-N-bencilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]-fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-(N,N-dipentilamino)carbonil-4-(2feniletoxi)]-fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[4-(2-feniletoxi)-3-[(N-fenil-N-2-n-propil-n-pentilcarbonil)aminometil]-fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético.

Cuando un compuesto de la invención contiene uno o más centros quirales, el compuesto puede ser proporcionado como un solo isómero (R o S) o una mezcla de isómeros, por ejemplo, una mezcla racémica. Cuando un sustituyente contiene un resto alqueno, el alqueno puede estar presente como un isómero cis o trans o una mezcla de los mismos.

Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores incluyen los derivados de bases inorgánicas y orgánicas. Ejemplos de bases inorgánicas adecuadas para la formación de sales de compuestos de esta invención incluyen los hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de amonio, litio, sodio, calcio, potasio, aluminio, hierro, magnesio, cinc y otros por el estilo. También pueden formarse sales con bases orgánicas adecuadas. Tales bases adecuadas para la formación de sales de adición de base farmacéuticamente aceptables con compuestos de la presente invención incluyen bases orgánicas que son no tóxicas y bastante fuertes para formar sales. Tales bases orgánicas...

1. Un compuesto de fórmula I o una sal del mismo

**(Ver fórmula)**

Fórmula I en la que X es O o S, A y B son OR2 o Y-NR3R4 en donde si A es OR2, B es Y-NR3R4 y viceversa,

o cuando uno de entre A o B es OR2, entonces el otro puede ser CO2R7, Y es CH2 o C=O, Q es (CH2)m-CH(R1)-(CH2)n, R es OR6 o NHR7, R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal opcionalmente sustituido con hidroxilo, alquil C1-C3 -fenilo o fenilo, R2 es hidrógeno, alquilo C1-C10 de cadena ramificada o lineal o cicloalquilo C3-C10, alquenilo C2-C10 de cadena ramificada o lineal, alquinilo C2-C10 de cadena ramificada o lineal, (CH2)m-(CF2)nCF3, (CH2)n-CH(R10)-(CH2)q-arilo o (CH2)p-arilo, donde arilo es fenilo, piridilo, tienilo o furilo; en donde fenilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, Br, CF3, OCF3. OR6, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, COR, CN, SO2R9 y SONR7R8, y piridilo, tienilo o furilo son opcionalmente sustituidos por F, Cl, Br, CF3, OR6 o alquilo C1-C6 de cadena ramificada

o lineal, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, C(=O)R6, -CH(CH2OCOR8)-arilo o CH(R8)-(CH2)p-arilo donde el arilo es fenilo, piridilo, tienilo o furilo en donde fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, Br, CF3, OCF3, OR6, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, COR, CN, SO2R7 o fenilo, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes; tomados conjuntamente R3, R4 pueden formar un anillo de 4-7 miembros que incorpora, opcionalmente, un heteroátomo

adicional, seleccionado de O, N o S en donde el anillo puede estar, opcionalmente, sustituido en cualquier posición con (CH2)p-arilo en donde arilo es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, Br, CF3, OCF3, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, COR, CN, SO2R8 y fenilo, R5 es hidrógeno, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal o fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, Br, CF3, OCF3, OR6, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, COR, CN o SO2R9, R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C10 de cadena ramificada o lineal o (CH2)p-fenilo, R8 es hidrógeno o alquilo C1-C3, R9 es alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal o fenilo, R10 es hidrógeno, alquilo C1-C10 de cadena ramificada o lineal, o (CH2)p-arilo en donde arilo es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, Br, CF3, OCF3, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, COR, CN y SO2R8, y m, n y p son números enteros en donde m = 0 - 3; n = 0 - 2; p = 0 - 3.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que: X es O o S, A y B son OR2 o Y-NR3R4 en donde si A es OR2, B es Y-NR3R4 y viceversa,

o cuando uno de entre A o B es OR2, entonces el otro puede ser CO2R7, Y es CH2 o C=O; Q es CH(R1); R es OH; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o alquil C1-C3-fenilo; R2 es hidrógeno, alquilo C1-C10 de cadena ramificada o lineal o (CH2)p-fenilo, en donde fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de F y CF3; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 de cadena ramificada o lineal, (CH2)-fenilo, C(=O)-alquilo C1-C10 de cadena ramificada o lineal, -CH(R8)fenilo, CH(CH2OCOR8)-fenilo, o R3 y R4 conjuntamente forman un grupo morfolino, piperidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con (CH2)-fenilo; y R5 es hidrógeno; y en donde p es un número entero = 0-3.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 que es:

ácido 5-[[[3-(N-metil-N-fenilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]fenil]metilen]-4-oxo-2tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-(N,N-dibencilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]-fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-(N,N-dipentilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]-fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-((S)-N-bencil-N-alfa-metilbencilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]-fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-(N,N-dibutilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]-fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-(N-bencil-N-butilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]fenil]metilen]-4-oxo-2tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-((R)-N-alfa-metilbencilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]-fenil]metilen]-4ºxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-((S)-N-metil-N-alfa-metilbencilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]-fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-(dipentilamino)carbonil-4-metoxi]fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-((S)-N-bencil-N-alfa-metilbencilamino)carbonil-4-metoxi]fenil]metilen]-4ºxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-(N,N-dipentilamino)carbonil-4-[(2,4-difluorofenil)-metoxi]]fenil]metilen]4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-(N,N-dipentilamino)carbonil-4-(trifluorofenil)-metoxi]fenil]metilen]-4-oxo2-tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[3-[(dibencilamino)metil]-4-(fenilmetoxi)fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3tiazolidinacético; ácido 5-[[3-[(dipentilamino)metil]-4-(fenilmetoxi)fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3tiazolidinacético; ácido (R)-5-[[[3-(N-º-(acetoximetil)bencil-N-bencilamino)carbonil-4-(fenilmetoxi)]fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético; ácido 5-[[[3-(N,N-dipentilamino)carbonil-4-(2-feniletoxi)]fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo3-tiazolidinacético; o ácido 5-[[4-(2-feniletoxi)-3-[(N-fenil-N-2-n-propil-n-pentilcarbonil)aminometil]-fenil]metilen]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético.

4. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y, opcionalmente, uno o más vehículos, excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

5. Un método para la preparación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que comprende condensación de ácido rodanin-3-acético

o un análogo o derivado del mismo con un apropiado derivado de benzaldehido sustituido bajo las condiciones generales de catálisis acido-base (Esquema 1):

10 Esquema 1

**(Ver fórmula)**

en el que X es O o S.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para 15 uso en medicina.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para uso como un agente antifúngico.

8. El uso de un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un individuo que experimenta una infección fúngica.

9. El uso según la reivindicación 8 en el que la infección fúngica es una infección por Candida, Trichophyton, Microsporum, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma, Blastomyces o Epidermophyton.

10. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones fúngicas en un individuo que es inmunodeficiente.