Compuesto de la fórmula XVIIII:

Compuestos de bifenilo útiles en la síntesis de antagonistas del receptor muscarínico.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a productos intermedios útiles para preparar nuevos compuestos de bifenilo teniendo antagonistas del receptor muscarínico o actividad anticolinérgica. Los compuestos de bifenilo son el objeto de la patente europea con número de solicitud 05730087.3, ahora con número de patente 1723314, de la que ésta es divisional.

Las enfermedades pulmonares o respiratorias, tales como las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) y asma, afligen a muchos millones de personas en el mundo y tales enfermedades son una causa principal de morbilidad y mortalidad.

Se sabe que los antagonistas del receptor muscarínico proporcionan efectos broncoprotectores y por ello tales compuestos son útiles para tratar enfermedades respiratorias, tales como (COPD) y asma. Cuando se utilizan para tratar estas enfermedades, los antagonistas del receptor muscarínico suelen ser administrados por inhalación. Sin embargo, incluso cuando son administrados por inhalación, una cantidad importante del antagonista del receptor muscarínico suele ser absorbida en el sistema circulatorio produciendo efectos secundarios sistémicos tales como sequedad en la boca, midriasis y efectos secundarios cardiovasculares.

Además, muchos antagonistas del receptor muscarínico tienen una duración de acción relativamente corta que requiere que sean administrados varias veces al día. Este régimen de dosificación múltiple diaria no solo es inconveniente sino que también crea un riesgo significante de no seguir el tratamiento adecuadamente si el paciente no cumple con el programa de dosificación frecuente requerido.

En consecuencia, existe una demanda de nuevos antagonistas del receptor muscarínico. En particular, hay una demanda de nuevos antagonistas del receptor muscarínico que tengan alta potencialidad y menos efectos secundarios sistémicos cuando se administren por inhalación. Además, hay una demanda de antagonistas del receptor muscarínico que tengan una acción de larga duración permitiendo así una dosificación de una vez al día o incluso una vez a la semana. Se espera que tales compuestos sean particularmente eficaces para tratar enfermedades pulmonares, tales como COPD y asma, reduciendo o eliminando al mismo tiempo los efectos secundarios, tales como sequedad en la boca y estreñimiento.

Resumen de la invención

La presente invención provee productos intermedios útiles para preparar nuevos compuestos de bifenilo teniendo antagonistas del receptor muscarínico o actividad anticolinérgica. Entre otras propiedades, se ha descubierto que los compuestos de bifenilo poseen alta potencialidad y menos efectos secundarios sistémicos cuando se administran por inhalación y tienen una larga duración de acción.

Según la presente invención, un compuesto de bifenilo es un compuesto de la fórmula I:

donde:

a es 0 o un número entero de 1 a 5;

cada R¹ es independientemente seleccionado de alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), ciano, halo, -OR^1a, -C(O)OR^1b, -SR^1c, -S(O)R^1d, -S(O)₂R^1e, -NR^1fR^1g, -NR^1hS(O)₂R¹ⁱ y -NR^1jC(O)R^1k; donde cada R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^1e, R^1f, R^1g, R^1h, R¹ⁱ, R^1j, y R^1k es independientemente hidrógeno, alquilo (1-4C) o fenilalquilo (1-4C);

b es 0 o un número entero de 1 a 4;

cada R² es independientemente seleccionado de alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), ciano, halo, -OR^2a, -C(O)OR^2b, -SR^2c, -S(O)R^2d, -S(O)₂R^2e, -NR^2fR^2g, -NR^2hS(O)₂R²ⁱ y -NR^2jC(O)R^2k; donde cada R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^2e, R^2f, R^2g, R^2h, R²ⁱ, R^2j, y R^2k es independientemente hidrógeno, alquilo (1-4C) o fenilalquilo (1-4C);

W representa O o NW^a, donde W^a es hidrógeno o alquilo (1-4C);

c es 0 o un número entero de 1 a 5;

cada R³ representa independientemente alquilo (1-4C) o dos grupos R³ se unen para formar alquileno (1-3C), alquenileno (2-3C) u oxiran-2,3-diilo;

m es 0 ó 1;

R⁴ es seleccionado de hidrógeno, alquilo (1-4C), y cicloalquilo (3-4C);

s es 0,1 ó 2;

Ar¹ representa un grupo fenileno o un grupo heteroarileno (3-5C) conteniendo 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre;

donde el grupo fenileno o heteroarileno es sustituido con (R⁵)_q donde q es 0 o un número entero de 1 a 4 y cada R⁵ es seleccionado independientemente de halo, hidroxi, alquilo (1-4C) o alcoxi (1-4C);

t es 0, 1 ó 2;

n es 0 o un número entero de 1 a 3;

d es 0 o un número entero de 1 a 4;

cada R⁶ representa independientemente flúor o alquilo (1-4C);

p es 0 ó 1; y

R⁷ y R⁸ son independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C);

donde cada grupo alquilo y alcoxi en R¹, R^1a-1k, R², R^2a-2k, R³, R⁵, R⁶, R⁷, y R⁸ es opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes flúor;

o una sal o solvato o estereoisómero de los mismos farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la fórmula I poseen actividad antagonista del receptor muscarínico. En consecuencia, se espera que los compuestos de la fórmula I sirvan para tratar enfermedades pulmonares, tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y asma.

Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse por un proceso que comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III; o

(b) acoplar un compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula V; o

(c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VI con un compuesto de la fórmula VII; o

(d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula VIII en presencia de un agente reductor; o

(e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IX con un compuesto de la fórmula VII en presencia de un agente reductor; o

(f) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XVIII con un compuesto de la fórmula XIX; y entonces eliminar cualquier grupo protector, si fuera necesario, para proveer un compuesto de la fórmula I; donde los compuestos de las fórmulas I-IX, XVIII y XIX, son tal y como se definen aquí.

En una forma de realización, el proceso anterior comprende además la etapa de formar una sal farmacéuticamente aceptable o un compuesto de la fórmula I.

La presente invención provee un compuesto de la fórmula XVIII como se define aquí, que sirve como producto intermedio en el proceso para preparar un compuesto de la fórmula I.

En consecuencia, la presente invención provee un compuesto de la fórmula XVIII:

donde:

a es 0 o un número entero de 1 a 5;

cada R¹ es independientemente seleccionado de alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), ciano, halo, -OR^1a, -C(O)OR^1b, -SR^1c, -S(O)R^1d, -S(O)₂R^1e, -NR^1fR^1g, -NR^1hS(O)₂R¹ⁱ, y -NR^1jC(O)R^1k;

donde cada R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^1e, R^1f, R^1g, R^1h, R¹ⁱ, R^1j y R^1k es independientemente...

1. Compuesto de la fórmula XVIIII:

donde:

a es 0 o un número entero de 1a 5;

cada R¹ es independientemente seleccionado de alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), ciano, halo, -OR^1a, -C(O)OR^1b, -SR^1c, -S(O)R^1d, -S(O)₂R^1e, -NR^1fR^1g, -NR^1hS(O)₂R¹ⁱ, y -NR^1jC(O)R^1k; donde cada R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^1e, R^1f, R^1g R^1h, R¹ⁱ, R^1j y R^1k es independientemente hidrógeno, alquilo (1-4C) o fenilalquilo (1-4C);

b es 0 o un número entero de 1 a 4;

cada R² es independientemente seleccionado de alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), ciano, halo, -OR^2a, -C(O)OR^2b, -SR^2c, -S(O)R^2d, -S(O)₂R^2e, -NR^2fR^2g, -NR^2hS(O)₂R²ⁱ, y -NR^2jC(O)R^2k; donde cada R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^2e, R^2f, R^2g, R^2h, R²ⁱ, R^2j y R^2k es independientemente, hidrógeno, alquilo(1-4C) o fenilalquilo (1-4C);

W representa O o NW^a, donde W^a es hidrógeno o alquilo (1-4C);

c es 0 o un número entero de 1 a 5;

cada R³ representa independientemente alquilo(1-4C) o dos grupos R³ se unen para formar alquileno (1-3C), alquenileno (2-3C) u oxiran-2,3-diilo;

m es 0 ó 1;

R⁴ es seleccionado de hidrógeno, alquilo (1-4C), y cicloalquilo (3-4C);

s es 0, 1 ó 2;

Ar¹ representa un grupo fenileno o un grupo (3-5C) heteroarileno conteniendo 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre; donde el grupo fenileno o heteroarileno es sustituido con (R⁵)_q donde q es 0 ó un número entero de 1 a 4 y cada R⁵ es seleccionado independientemente de halo, hidroxi, alquilo (1-4C) o alcoxi (1-4C);

t es 0, 1 ó 2;

n es 0 ó un número entero de 1 a 3;

d es 0 ó un número entero de 1 a 4;

cada R⁶ representa independientemente flúor o alquilo (1-4C);

p es 0 ó 1 y

R' es seleccionado de hidrógeno, -CH₃ y -CH₂CH₃;

donde cada grupo alquilo y alcoxi en R¹, R^1a-1k, R², R^2a-2k, R³, R⁵, y R⁶, es opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes flúor;

o un estereoisómero del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, donde a, b y c representan cada uno 0.

3. Compuesto según la reivindicación 1, donde W representa O.

4. Compuesto según la reivindicación 1, donde m es 0, s es 0 y t es 1.

5. Compuesto según la reivindicación 1, donde el grupo -COOR' está en la posición para, d es 0 y n es 2.

6. Compuesto según la reivindicación 1, donde Ar¹ representa fen-1,3-ileno, fen-1,4-ileno, 2,4-tienileno ó 2,5-tienileno, donde el grupo fenileno o tienileno es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes de R⁵.

7. Compuesto según la reivindicación 6, donde Ar¹ representa fen-1,4-ileno ó 2,4-tienileno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes de R⁵.

8. Compuesto según la reivindicación 1, donde R⁴ es seleccionado de hidrógeno, metilo y etilo.

9. Compuesto según la reivindicación 1, donde a, b y c representan cada uno 0; W representa O; m es 0; s es 0; t es 1; Ar¹ representa fen-1,4-ileno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R⁵; d es 0; n es 2; y el grupo -COOR' está en la posición para.

10. Compuesto según la reivindicación 9, donde R⁵ es seleccionado independientemente de halo, alquilo (1-4C) o alcoxi (1-4C), donde cada grupo alquilo y alcoxi es opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes flúor.