Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula** en forma de un solo estereoisómero,

una mezcla de estereoisómeros individuales o una mezcla racémica; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que: m es 1; n es 1 ó 2; R1 es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo; R2 es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo; cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, ciano, alquiltio, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxialquilamino, alquilcarbonilamino, di(alquilcarbonil)amino, hidroxialquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, dialquilaminoalcoxi y heterociclilalcoxi; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada; y R9 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo; y R3, R5 y R6 se seleccionan entre uno de los siguientes grupos: R3 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7,- R8C( O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7 y -R8-N(R7)C(O)OR9; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno o alquilo; o R3 es ariloxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8C( O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9, -R8-N(R7)-S(O)2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aralquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo y alcoxicarbonilalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; o R3 es aralquilo en el que el radical alquilo en el sustituyente aralquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8N( R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7 y -R9-N(R7)C(O)OR9), y en el que el radical arilo en el sustituyente aralquilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, R 8-N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9, -R8-N(R7)-S(O)2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aralquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo y alcoxicarbonilalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; o R3 es aralcoxi en el que el radical alquilo en el sustituyente aralquilo no está opcionalmente sustituido y en el que el radical arilo en el sustituyente aralcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8C( O)N(R7)2, -R8-C (O)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9, -R8-N(R7)S( O)2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aralquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo y alcoxicarbonilalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; o R3 es aralcoxi en el que el radical alquilo en el sustituyente aralcoxi está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7 y -R9N( R7)C(O)OR9), y en el que el radical arilo en el sustituyente aralcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8ES C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9, -R8-N(R7)S( O)2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aralquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo y alcoxicarbonilalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; en los que "Alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que consta únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, y que tiene de uno a ocho átomos de carbono; "Cadena alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente, lineal o ramificada, que consta únicamente de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene de uno a ocho átomos de carbono; "Arilo" se refiere a un radical fenilo o naftilo; "Aralquilo" se refiere a un radical de fórmula -RaRb en la que Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente, sustituido con Rb, un radical arilo, como se ha definido anteriormente; "Halo" se refiere a bromo, cloro, yodo o flúor; "Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo; "Heterociclilo" se refiere a un radical de anillo estable, de 3 a 15 miembros, que consta de átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Para los propósitos de la presente invención, el radical heterociclilo puede ser un sistema de anillos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, que puede incluir sistemas de anillos condensados o puenteados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede ser aromático o estar parcial o totalmente saturado

Campo de la Invención

La invención se refiere a derivados de quinolina, a su uso como antagonistas del receptor de difosfato de adenosina plaquetario, a composiciones que los contienen y a los procedimientos para su preparación. Antecedentes de la Invención

Las plaquetas interaccionan con los sistemas de coagulación y fibrinolisis en el mantenimiento de la hemostasia y en la patogénesis de la trombosis y del tromboembolismo. Las plaquetas se adhieren rápidamente al tejido vascular dañado y liberan una diversidad de factores protrombóticos, quimiotácticos y mitogénicos que tienen como objetivo provocar la hemostasia y la cicatrización de heridas. Las plaquetas también desempeñan un papel importante en la trombosis arterial, una causa común de muerte y discapacidad en pacientes con enfermedad cardiovascular. Se han usado con éxito inhibidores plaquetarios para la prevención secundaria de trombosis arteriales en pacientes con vasculopatías coronarias, cerebrales y periféricas.

Las plaquetas se adhieren al subendotelio expuesto después de una lesión de la pared del vaso por unión al factor de von Willebrand (vWf) y al colágeno. Esto induce que las plaquetas cambien de morfología de una forma de disco a una forma redonda con pseudópodos, que fuerza la adhesión y la agregación plaquetaria. La ruta común final para la agregación plaquetaria es la activación del receptor de fibrinógeno (GPIIb-IIIa). Como resultado, las moléculas diméricas de fibrinógeno presentes en el plasma pueden unirse y asociar plaquetas entre sí para formar agregados.

Las plaquetas activadas secretan su contenido granular, mucho del cual actúa directamente sobre las células sanguíneas, incluyendo las propias plaquetas, y el endotelio. Las plaquetas contienen varias clases de gránulos secretores. Los gránulos densos contienen difosfato de adenosina (“ADP”), trifosfato de adenosina (“ATP”) y serotonina. Los gránulos α contienen varias proteínas específicas de plaquetas (factor plaquetario 4 y β-tromboglobulina, factores de crecimiento (PDGF, TGF-β, EGF y ECGF) y factores de coagulación (fibrinógeno, Factor V y vWf). Las plaquetas también secretan productos del ácido araquidónico biológicamente activos. Es bien conocido el TxA2 que se inhibe por la aspirina a través de una inactivación irreversible de la ciclooxigenasa que produce el TxA2.

Muchos estímulos, tales como la trombina, el colágeno, el ADP y el tromboxano A2 (TxA2), activan las plaquetas uniéndose a sus receptores de superficie celular. La mayoría de estos receptores son receptores acoplados a proteína G. Se ha demostrado que la activación de proteínas G es un acontecimiento esencial en la activación plaquetaria. Por ejemplo, las plaquetas de ratones Gq-/-no se agregan en respuesta a la trombina, el colágeno, el ADP o el TxA2 (Offermans, S. y col., Nature (1998), Vol. 389, Nº 11, págs. 183-185). Se han elucidado muchos acontecimientos de señalización aguas abajo, incluyendo la activación de la fosfolipasa C (PLC) y de la proteína quinasa C, el aumento en la concentración de calcio intracelular, la disminución en el nivel de AMPc y la fosforilación de tirosina.

El ADP desempeña un papel central en la activación de plaquetas. El ADP no sólo causa la agregación primaria de plaquetas, sino que también es responsable de la agregación secundaria después de la activación por otros agonistas tales como trombina y colágeno. Contenido en concentraciones muy elevadas en los gránulos densos de las plaquetas, el ADP se libera cuando las plaquetas se activan para forzar la agregación plaquetaria.

La activación plaquetaria inducida por ADP desempeña un papel importante en el mantenimiento de una hemostasia normal. Varios trastornos hemorrágicos congénitos se han asociado al número disminuido de receptores de ADP plaquetarios y a una deficiencia de agregación plaquetaria inducida por ADP. Los pacientes que tienen “enfermedades por defecto del almacenamiento intraplaquetario”, que se debe a defectos en el almacenamiento de nucleótidos y/o en su secreción a partir de los gránulos densos de las plaquetas, tienen una agregación plaquetaria alterada en respuesta al colágeno y a otros estímulos debido a la ausencia de los efectos de amplificación por el ADP.

La activación plaquetaria inducida por ADP también desempeña un papel clave en el inicio y la propagación de trombosis. Se ha demostrado que la administración de ADP induce la formación de trombos en vénulas mesentéricas de rata y ratón. Por el contrario, se ha demostrado que las enzimas que eliminan el ADP reducen espectacularmente la deposición de plaquetas sobre colágeno e inhiben la trombosis inducida por láser en arteriolas y vénulas mesentéricas de rata, confirmando la teoría de que el ADP desempeña un papel en la mediación del reclutamiento plaquetario en la formación de trombos. Se han descrito varios acontecimientos de señalización temprana inducidos por ADP en plaquetas. Estos incluyen un aumento transitorio en el calcio citoplasmático libre, una inhibición de la adenilato ciclasa a través de la activación de Gi2, un aumento en el pH citosólico por activación del intercambio de Na+/H+ y exposición de los sitios de unión de plaquetas para fibrinógeno independiente de proteína quinasa C. Aunque estos acontecimientos de señalización contribuyen en su conjunto a la agregación plaquetaria, el papel específico de cada uno continúa siendo el objeto de investigaciones en curso.

El modelo actual de activación plaquetaria inducida por ADP implica a dos receptores purinérgicos acoplados a proteína G, estando uno de ellos acoplado a la activación de la ruta de la fosfolipasa C (P2Y1) y estando el otro acoplado a la inhibición de la adenilato ciclasa (P2YAC). P2YAC es la mejor diana para un antagonista de receptor de ADP plaquetario por varias razones. En primer lugar, la P2YAC es predominantemente específica de plaquetas. En segundo lugar, es necesaria para la agregación inducida por ADP. En tercer lugar, desempeña un papel importante en el mantenimiento de la agregación inducida por colágeno o trombina. Por último, es la diana molecular para fármacos antiagregantes plaquetarios tales como Clopidrogel y Ticlopidina. Se ha demostrado que ambos fármacos son eficaces en diversos modelos de trombosis. Sin embargo, se ha demostrado que el Clopidrogel es un inhibidor irreversible de la agregación plaquetaria con un inicio de acción lento. De forma similar, los análogos del ATP AR-C67085 y AR-C69931 MX, que son antagonistas potentes para la agregación plaquetaria inducida por ADP, también se ha demostrado que son eficaces en modelos de trombosis y actualmente están bajo investigación clínica. Todos estos descubrimientos indican que el ADP es un mediador crítico de la formación de trombos arteriales y, por lo tanto, una diana excelente para la intervención antitrombótica.

Se han desarrollado inhibidores selectivos de trombina con diferentes estructuras (documento EP 0 739 886). El documento WO 94/18185 se refiere a piperazidas ligeramente tóxicas de derivados de fenilalanina como inhibidores de la trombina. Se realizaron estudios de SRA basados en inhibidores peptidomiméticos de la trombina con estructura 3-amidinofenilalanina centrándose en sus propiedades farmacocinéticas (Kissel y col., Pharmaceutical Research, Vol. 18, págs. 1110-1118, 2001). Además, se realizaron estudios de QSAR sobre inhibidores de la trombina por Jorgensen y col. J. Med. Chem. Vol. 44, págs. 1043-1050, 2001).

Cuando se comparan las propiedades de los inhibidores plaquetarios orales actuales, tales como aspirina, Clopidogrel y Ticlopidina, se hace evidente que, aunque relativamente seguros, los inhibidores plaquetarios orales actuales sólo son modestamente eficaces en la prevención de complicaciones trombóticas en pacientes con vasculopatía subyacente. Está claro que existe la necesidad en este campo de un inhibidor del receptor de ADP plaquetario (P2YAC) activo por vía oral, reversible, selectivo y potente. SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Los compuestos de la invención son antagonistas del receptor plaquetario de ADP, P2YAC, y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de patologías caracterizadas por actividad trombótica y, por ello, son útiles como agentes antitrombóticos en el tratamiento y prevención de trombosis. Por consiguiente, en un aspecto, la invención se refiere a compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en la siguiente fórmula (I): en forma de un solo estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros individuales o una mezcla racémica;...

1. Un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

5 en forma de un solo estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros individuales o una

mezcla racémica; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que: m es 1; n es 1 ó 2; R1 es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo; R2 es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo; cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, ciano, alquiltio, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxialquilamino, alquilcarbonilamino, di(alquilcarbonil)amino, hidroxialquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, dialquilaminoalcoxi y heterociclilalcoxi; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada; y R9 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo;

20 y R3, R5 y R6 se seleccionan entre uno de los siguientes grupos: R3 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7,-R8C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7 y -R8-N(R7)C(O)OR9; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno o alquilo;

o R3 es ariloxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9,

30 -R8-N(R7)-S(O)2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo,

aralquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo y

alcoxicarbonilalquilo;

R6 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo;

o R3

es aralquilo en el que el radical alquilo en el sustituyente aralquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7 y -R9-N(R7)C(O)OR9), y en el que el radical arilo en el sustituyente aralquilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, R8-N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9, -R8-N(R7)-S(O)2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7;

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo,

aralquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo y

alcoxicarbonilalquilo;

R6 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo;

o R3

es aralcoxi en el que el radical alquilo en el sustituyente aralquilo no está opcionalmente sustituido y en el que el radical arilo en el sustituyente aralcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8C(O)N(R7)2, -R8-C (O)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9, -R8-N(R7)S(O)2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7;

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo,

aralquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo y

alcoxicarbonilalquilo;

R6 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo;

o R3 es aralcoxi en el que el radical alquilo en el sustituyente aralcoxi está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7 y -R9N(R7)C(O)OR9), y en el que el radical arilo en el sustituyente aralcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8

C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9, -R8-N(R7)S(O)2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7; R5

se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aralquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo y alcoxicarbonilalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo;

en los que "Alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que consta únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, y que tiene de uno a ocho átomos de carbono; "Cadena alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente, lineal o ramificada, que consta únicamente de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene de uno a ocho átomos de carbono; "Arilo" se refiere a un radical fenilo o naftilo; "Aralquilo" se refiere a un radical de fórmula -RaRb en la que Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente, sustituido con Rb, un radical arilo, como se ha definido anteriormente; "Halo" se refiere a bromo, cloro, yodo o flúor; "Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo; "Heterociclilo" se refiere a un radical de anillo estable, de 3 a 15 miembros, que consta de átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Para los propósitos de la presente invención, el radical heterociclilo puede ser un sistema de anillos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, que puede incluir sistemas de anillos condensados o puenteados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede ser aromático o estar parcial o totalmente saturado.

2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que: m es 1; n es 1 ó 2; R1 es hidrógeno o alcoxicarbonilo; R2 es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el

grupo que consiste en carboxi o alcoxicarbonilo; cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno.

3. El compuesto de la reivindicación 2, concretamente, 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(3-carboxi)fenilquinolina.

4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que: m es 1; n es 1 ó 2; R1 es hidrógeno o alcoxicarbonilo; R2 es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3 es ariloxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, tetrazolilo, -R8-C(O)OR7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)-S(O)2R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7; cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; y cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada.

5. El compuesto de la reivindicación 4 seleccionado entre el grupo que consiste en los

siguientes: 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(3carboxi)fenoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(2carboxi)fenoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(2-amino5-carboxi)fenoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(4carboxi)fenoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(3carboximetil)fenoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(3-(1amino-1-carboxi)metil)fenoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(3-(2amino-2-carboxi)etil)fenoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(2-metil-5carboxi)fenoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(5-carboxi2-dietilaminometil)fenoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(3tetrazol-5-il)fenoxi-quinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(3trifluorometilsulfonilamino)fenoxiquinolina; y 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-metil-4-(3carboxi)fenoxiquinolina.

6. El compuesto de la reivindicación 1 en el que: m es 1; n es 1 ó 2; R1 es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo; R2 es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3 es aralcoxi en el que el radical arilo en el sustituyente aralcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2 y -R8-N(R7)2; cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo o haloalquilo; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; y cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada.

7. El compuesto de la reivindicación 6 seleccionado entre el grupo que consiste en los

siguientes: 2-[(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonilmetil]aminocarbonil-4-benciloxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-benciloxicarbonilpropil]aminocarbonil-4benciloxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4benciloxiquinolina; 2-[1-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-benciloxicarbonilpropil]aminocarbonil-4benciloxi-8-metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-benciloxi8-metoxiquinolina; 2-[(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonilmetil]aminocarbonil-4-(4metoxicarbonil)benciloxiquinolina; 2-[(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonilmetil]aminocarbonil-4-(4carboxi)benciloxiquinolina; 2-[(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonilmetil]aminocarbonil-4-(3metoxicarbonil)benciloxiquinolina; 2-[(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonilmetil]aminocarbonil-4-(3carboxi)benciloxiquinolina; 2-[1S-(4-(3-metilfenil)piperazin-1-il)carbonil-3-(1,1dimetiletoxicarbonil)propil]aminocarbonil-4-benciloxiquinolina; y 2-[1S-(4-(3-metilfenil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4benciloxiquinolina.

8. El compuesto de la reivindicación 1 en el que: m es 1; n es 1 ó 2; R1 es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo; R2 es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3 es aralcoxi en el que el radical alquilo en el sustituyente aralcoxi está sustituido con R8-C(O)OR7, y en el que el radical arilo en el sustituyente aralcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo y -R8-OR7; cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; y cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada.

9. El compuesto de la reivindicación 8 seleccionado entre el grupo que consiste en los

siguientes: 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-metoxicarbonilpropil]aminocarbonil-4-(1fenil-1-etoxicarbonil-1-cloro)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-(1,1dimetiletoxicarbonil)propil]aminocarbonil-4-(1-fenol-1-metoxicarbonil)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(1-fenil-1metoxicarbonil)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(1-fenil-1carboxi)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-l-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-metil-4-(1fenil-1-carboxi)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6-fluoro-7metil-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-cloro-4-(1carboxi-1-fenil)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6-fluoro-7metil-4-(1-naft-1-il-1-carboxi)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6-cloro-8fluoro-4-(1-metoxicarbonil-1-fenil)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6-cloro-8fluoro-4-(1-carboxi-1-fenil)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-metil-6fluoro-4-(1-carboxi-1-(2-fluoro)fenil)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-metil-4-(1etoxicarbonil-1-fenil)metoxiquinolina; 2-[(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonilmetil]aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4-(1-fenil1-carboxi)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-metil-6fluoro-4-(-carboxi-1-(4-cloro)fenil)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-metil-6fluoro-4-(1-carboxi-1-(3-metoxi)fenil)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6,8-difluoro4-(1-carboxi-1-fenil)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6en forma de un solo estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros individuales o una mezcla racémica; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que:

**(Ver fórmula)**

30 m es 1; n es 1 ó 2; R1 es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo; R2 es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8C(O)N(R7)2 y -R8-N(R7)2; o R3 es heteroarilalcoxi, en el que el radical alcoxi en el sustituyente heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo y -R8-C(O)OR7, y en el que el radical heteroarilo en el sustituyente heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2 y -R8-N(R7)2; cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; y cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada

en los que "Alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que consta únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, y que tiene de uno a ocho átomos de carbono; "Cadena alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente, lineal o ramificada, que consta únicamente de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene de uno a ocho átomos de carbono; "Arilo" se refiere a un radical fenilo o naftilo; "Aralquilo" se refiere a un radical de fórmula -RaRb en la que Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente, sustituido con Rb, un radical arilo, como se ha definido anteriormente; "Halo" se refiere a bromo, cloro, yodo o flúor; "Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más halo radicales; "Heteroarilo" se refiere a un radical heterociclilo como se define a continuación en el que el radical heterociclilo es parcial o totalmente aromático; "Heterociclilo" se refiere a un radical de anillo estable de 3 a 15 miembros que consta de átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Para los propósitos de la presente invención, el radical heterociclilo puede ser un sistema de anillos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, que puede incluir sistemas de anillos condensados o puenteados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede ser aromático o estar parcial o totalmente saturado, con la condición de que se excluyan 2-[1-(4-etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3carboxipropil]-aminocarbonil-4-(1 tetrazol-5-iletoxi)quinolina, 2-[1-(4-etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(tetrazol-5il)metoxiquinolina, 2-[1-(4-etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-etoxicarbonil)propil]aminocarbonil-4-(1-tetrazol-5iletoxi)quinolina, 2-[1-(4-etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-metil-4-(tetrazol-5il)metoxi-quinolina y 2-[1-(4-etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-metil-4-(1-tetrazol5-iletoxi)quinolina.

11. El compuesto de la reivindicación 10 seleccionado entre el grupo que consiste en los

siguientes: 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-2-il)quinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(5metilisoxaxol-3-il)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(2metiltiazol-4-il)metoxiquinolina; 2-[1-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-metil-6fluoro-4-(1-carboxi-1-tien-3-il)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6-cloro-7metil-4-(5-metilisoxazol-3-il)metoxiquinolina; y 2-[1-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6-cloro-7metil-4-(2-metiltiazol-4-il)metoxiquinolina.

12. Una composición farmacéutica útil en el tratamiento de un mamífero que tiene una patología caracterizada por actividad trombótica, comprendiendo la composición un excipiente

farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

13. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un mamífero que tiene una patología caracterizada por actividad trombótica.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en terapia.