Uso de una composición que comprende un compuesto inhibidor de la bomba de protones lábil en medio ácido,

en forma de múltiples bolitas en capas gastrorresistentes, en la preparación de un medicamento en forma de una suspensión acuosa para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, en la que el compuesto inhibidor de la bomba de protones se selecciona del grupo de compuestos conocidos con los nombres genéricos de omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, tenatoprazol y esomeprazol, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y las bolitas están mezcladas con uno o más espesantes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo de almidón, goma xantana, carragenina, goma guar, goma de garrofín, tragacanto, gelatina, pectina y derivados de celulosa modificada, dispersados en un vehículo acuoso para administración a través de una sonda gástrica a pacientes pediátricos que necesiten tal tratamiento

Composición sólida que comprende un inhibidor de la bomba de protones.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de una composición que comprende un compuesto heterocíclico lábil en medio ácido, con efecto inhibidor del ácido gástrico, al que se hará referencia en lo sucesivo como compuesto inhibidor de la bomba de protones, y a una composición farmacéutica para administración por medio de una sonda gástrica que comprende tal compuesto. La composición y el uso son útiles en el tratamiento de trastornos gastrointestinales, y dirigidos especialmente al tratamiento de pacientes con problemas para tragar y para pacientes pediátricos.

Antecedentes de la invención y técnica anterior

Los compuestos inhibidores de la bomba de protones que tienen efecto como inhibidores de H⁺K⁺-ATPasa son, por ejemplo, compuestos conocidos con los nombres genéricos de omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, tenatoprazol y esomeprazol.

Estas sustancias activas son útiles para inhibir la secreción del ácido gástrico en mamíferos y el ser humano. En un sentido más general, pueden usarse para la prevención y el tratamiento de enfermedades relacionadas con el ácido gástrico en mamíferos y el ser humano, que incluyen, por ejemplo, esofagitis péptica, gastritis, duodenitis, úlcera gástrica y úlcera duodenal. Además, pueden usarse para el tratamiento de otros trastornos gastrointestinales en los que el efecto inhibidor del ácido gástrico es deseable, por ejemplo en pacientes en tratamiento con antiinflamatorios no esteroides (AINE), en pacientes con dispepsia no ulcerosa, en pacientes con enfermedad de reflujo gastroesofágico sintomático, y en pacientes con gastrinomas. También pueden usarse en pacientes en situaciones de cuidado intensivo, en pacientes con sangrado gastrointestinal superior agudo, de manera pre- y post-operatoria, para evitar la aspiración ácida de ácido gástrico, y para evitar y tratar la ulceración por estrés. Además, pueden ser útiles para la prevención y el tratamiento del síndrome del colon irritable (IBS), enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, asma, laringitis, síndrome de Barret, apnea del sueño, trastornos del sueño, soriasis, además de ser útiles para la prevención y tratamiento de infecciones por Helicobacter y enfermedades relacionadas con lo anterior.

Estos compuestos activos son, sin embargo, propensos a la degradación/transformación en medios ácidos y neutros. La degradación está catalizada por compuestos ácidos y está estabilizada en mezclas con compuestos alcalinos. La estabilidad de las sustancias activas también está afectada por la humedad, calor, disolventes orgánicos y hasta cierto grado por la luz.

Con respecto a las propiedades de estabilidad de las sustancias activas, es obvio que una formulación farmacéutica para uso oral debe protegerse del contacto con el jugo gástrico ácido o comprender componentes para neutralizar el jugo gástrico ácido, de modo que la sustancia activa pueda transferirse en una forma intacta a la parte del tubo gastrointestinal en la que el pH sea casi neutro, y en la que pueda producirse una absorción rápida.

Una forma farmacéutica para uso oral de tal inhibidor de H⁺K⁺-ATPasa lábil en medio ácido está mejor protegida del contacto con el jugo gástrico ácido mediante una capa gastrorresistente. Para una administración oral, las fórmulas farmacéuticas sólidas usadas comúnmente son cápsulas y comprimidos que comprenden una multitud de bolitas gastrorresistentes del ingrediente activo. Por ejemplo, las siguientes patentes de EE.UU., 4.853.230, 4.786.505, 5.817.338 y 5.753.265 describen preparaciones gastrorresistentes adecuadas. Dichas preparaciones contienen un núcleo que comprende el ingrediente activo o una de sus sales alcalinas, opcionalmente junto con un material reactivo alcalino, y este núcleo está estratificado con una capa separadora y una capa gastrorresistente. La capa separadora puede ser una característica opcional. Para aumentar más la estabilidad durante la conservación, la formulación preparada puede envasarse opcionalmente con un desecante.

Sin embargo, los comprimidos y cápsulas son menos adecuados para la administración a pacientes con dificultades para tragar y para uso pediátrico. Varios de los inhibidores de la bomba de protones pueden administrarse por vía oral después de su dispersión en un líquido acuoso, tal como agua, zumo de frutas y salsa de frutas. Algunos de los inhibidores destacados de la bomba de protones, tales como omeprazol y lansoprazol, están aprobados para administración por medio de una sonda nasogástrica, pero todavía se necesitan mejoras. Para administración por medio de una sonda nasogástrica, se vaciará el contenido de una cápsula de Prevacid ®, es decir, las bolitas gastrorresistentes de lansoprazol, en 40 ml de zumo de manzana, y se inyecta a través de la sonda. Sin embargo, solamente son adecuadas para este tipo de administración sondas con un diámetro interno relativamente grande, por ejemplo, CH16 (CH = Cherrier).

La forma farmacéutica en comprimidos descrita en el documento de patente US 5.817.338, que está etiquetada con el nombre comercial Losec® MUPS® y Prilosec^TM OTC, también es adecuada para administración por medio de una sonda nasogástrica después de dispersarse en agua para producir una suspensión, mientras que el producto prescrito etiquetado en los EE.UU. con el nombre comercial Prilosec®, una cápsula que comprende bolitas gastrorresistentes de omeprazol, sólo puede administrarse a través de una sonda después de haber dispersado el contenido de la cápsula en una disolución tamponante. Además, el producto comercializado con el nombre comercial Prevacid® Oral suspension, no debe proporcionarse a través de la sonda conforme a las instrucciones del fabricante.

Además, se recomienda, por ejemplo en el documento de patente WO 04/004718, administrar microgránulos de comprimido de Lansoprazole® de disolución rápida a través de una sonda nasogástrica, después suspenderlos en 10 ml de agua destilada o zumo de manzana, y limpiar a chorro la sonda con 10 ml más del líquido.

Los problemas que pueden surgir con la administración de bolitas gastrorresistentes a través de la sonda gástrica están provocados, por ejemplo, por el tamaño de las bolitas en capas gastrorresistentes y el diámetro interno de la sonda o la salida de la jeringa, que pueden causar obstrucciones en la jeringa o la sonda. Esto es especialmente crítico para los pacientes pediátricos para los que se necesitan a menudo sondas delgadas. También hay un riesgo de un cumplimiento terapéutico reducido del paciente y un suministro incompleto de la dosis debido a los sedimentos de las bolitas en el vidrio y/o la obstrucción de la jeringa usada cuando se prepara la suspensión. Esto es especialmente crítico en uso pediátrico cuando se trabaja con pequeños volúmenes y dosis.

En la mayoría de los casos, las formulaciones parenterales y/o inyectables no son una alternativa viable debido a la necesidad de su administración a pacientes por personas entrenadas en asistencia médica y en hospitales.

Por lo tanto, todavía existe una demanda de un método mejorado para administración oral y del desarrollo de nuevas formas farmacéuticas de unidades múltiples en capas gastrorresistentes que puedan usarse para administración oral. Las formas farmacéuticas destinadas a la nueva vía de administración deben satisfacer unas altas exigencias con respecto a la estabilidad química y mecánica durante un tiempo de almacenamiento prolongado. Además, todavía existe una demanda de formas farmacéuticas con una mejora de la aceptación del paciente, que sean fáciles de manejar. Una demanda de formas farmacéuticas y composiciones sólidas es que deben ser dispersables en líquidos, haciendo posible que puedan administrarse por vía oral a niños pequeños y pacientes con dificultades para tragar. De este modo, es esencial tener un método consistente, que permitirá a los pacientes que preparen de un modo sencillo una suspensión y tener un vehículo líquido que se proporcione fácilmente y que no interfiera con el medicamento de un modo negativo.

Breve descripción de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición que comprende bolitas en capas gastrorresistentes para inhibición de la bomba de protones, para administración por medio de una sonda gástrica, con el propósito de un uso pediátrico. La expresión sonda gástrica incluye...

1. Uso de una composición que comprende un compuesto inhibidor de la bomba de protones lábil en medio ácido, en forma de múltiples bolitas en capas gastrorresistentes, en la preparación de un medicamento en forma de una suspensión acuosa para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, en la que el compuesto inhibidor de la bomba de protones se selecciona del grupo de compuestos conocidos con los nombres genéricos de omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, tenatoprazol y esomeprazol, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y las bolitas están mezcladas con uno o más espesantes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo de almidón, goma xantana, carragenina, goma guar, goma de garrofín, tragacanto, gelatina, pectina y derivados de celulosa modificada, dispersados en un vehículo acuoso para administración a través de una sonda gástrica a pacientes pediátricos que necesiten tal tratamiento.

2. El uso conforme a la reivindicación 1, en el que el espesante se selecciona de almidón y goma xantana.

3. El uso conforme a la reivindicación 1, en el que la composición comprende además aditivos farmacéuticamente aceptables seleccionados de agente aromatizante, agente colorante y agente edulcorante.

4. Uso de una composición que comprende un compuesto inhibidor de la bomba de protones lábil en medio ácido, en forma de múltiples bolitas en capas gastrorresistentes, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, en la que el compuesto inhibidor de la bomba de protones se selecciona del grupo de compuestos conocidos con los nombres genéricos de omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, tenatoprazol y esomeprazol, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, las bolitas están dispersas en un medio acuoso viscoso farmacéuticamente aceptable seleccionado de yogur, leche agria, jarabe y líquidos acuosos con una viscosidad similar, para administración a través de una sonda gástrica a pacientes pediátricos que necesiten tal tratamiento.

5. El uso conforme a la reivindicación 4, en el que el medio acuoso viscoso es un jarabe de azúcar con un contenido de azúcar de al menos 63% en peso.

6. El uso conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4, en el que la viscosidad de la formulación después de la gelificación debe ser de 0,005-10 Pa.s, determinada a una velocidad de cizallamiento de 10 s^-1 a partir de una curva de flujo registrada en un reómetro equipado con una geometría placa-placa.

7. El uso conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4, en el que la viscosidad de la formulación después de la gelificación debe ser de 0,05-5 Pa.s, determinada a una velocidad de cizallamiento de 10 s^-1 a partir de una curva de flujo registrada en un reómetro equipado con una geometría placa-placa.

8. El uso conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4, en el que la suspensión acuosa se administra a través de sondas con el tamaño de CH 5 a CH 10 (CH= Cherrier).

9. El uso conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que la cantidad de dosis administrada de la sustancia activa es de 0,5-40 mg.

10. El uso conforme a la reivindicación 1, en el que el vehículo acuoso se selecciona del grupo de agua, zumo de frutas, jarabe y productos lácteos.

11. El uso conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que la cantidad de medio viscoso administrado es aproximadamente de 1-35 ml.

12. Una formulación farmacéutica para administración a través de una sonda gástrica a pacientes pediátricos, que comprende un inhibidor de la bomba de protones en forma de bolitas en capas gastrorresistentes, en la que el compuesto inhibidor de la bomba de protones se selecciona del grupo de compuestos conocidos con los nombres genéricos de omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, tenatoprazol y esomeprazol, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y las bolitas están mezcladas con uno o más espesantes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo de almidón, goma xantana, carragenina, goma guar, goma de garrofín, tragacanto, gelatina, pectina y derivados de celulosa modificada, dispersados en un vehículo acuoso.

13. El uso conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que las bolitas gastrorresistentes son esféricas y tienen un tamaño inferior a 1 mm.

14. El uso conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que las bolitas gastrorresistentes son esféricas y tienen un tamaño inferior a 0,5 mm.

15. El uso de un espesante en la preparación de una composición acuosa viscosa para administración por medio de una sonda gástrica, para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, en el que la composición comprende un inhibidor de la bomba de protones seleccionado del grupo de compuestos conocidos con los nombres genéricos de omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, tenatoprazol y esomeprazol, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y está en forma de múltiples bolitas en capas gastrorresistente, mezcladas con uno o más espesantes seleccionados del grupo de almidón, goma xantana, carragenina, goma guar, goma de garrofín, tragacanto, gelatina, pectina y derivados de celulosa modificada, y un vehículo acuoso.

16. El uso de un medio viscoso en la preparación de una composición acuosa viscosa, para administración por medio de una sonda gástrica para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, en el que la composición comprende un inhibidor de la bomba de protones seleccionado del grupo de compuestos conocidos con los nombres genéricos de omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, tenatoprazol y esomeprazol, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y está en forma de múltiples bolitas en capas gastrorresistentes, mezcladas con un medio acuoso viscoso seleccionado de yogur, leche agria, jarabe y líquidos acuosos con una viscosidad similar.