ANTIBIOTICOS DE GLUCOPEPTIDO-CEFALOSPORINA RETICULADOS.

Compuesto de fórmula I:

Antibióticos de glucopéptido-cefalosporina reticulados.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos reticulados de vancomicina-cefalosporina que resultan útiles como antibióticos. La presente invención se refiere asimismo a las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos; a los procedimientos de utilización de dichos compuestos como agentes antibacterianos; y a los procedimientos y compuestos intermedios para preparar dichos compuestos.

Resultan conocidas varias clases de compuestos antibióticos en la técnica que incluyen, por ejemplo, antibióticos de ß-lactama, tales como las cefalosporinas, y antibióticos glucopeptídicos, tal como la vancomicina. Resultan asimismo conocidos compuestos antibióticos reticulados en la técnica. Véase, por ejemplo, la patente US nº 5.693.791, publicada por W.L. Truett y titulada "Antibiotics and Process for Preparation"; documento WO 99/64049 A1 publicado el 16 de diciembre de 1999, y titulado "Novel Antibacterial Agents". Además, el documento WO 03/031449 A2, publicado el 17 de abril de 2003 y titulado "Cross-Linked Glycopeptide-Cephalosporin Antibiotics" da a conocer compuestos con un grupo glucopeptídico unido por enlace covalente al resto oxima de un grupo de cefalosporina.

Debido a las posibilidades de que las bacterias desarrollen resistencia a los antibióticos, sin embargo, existe una necesidad de nuevos antibióticos con estructuras químicas exclusivas. Además, existe una necesidad de nuevos antibióticos con propiedades antibacterianas mejoradas que incluyan, a título de ejemplo, aumento de potencia frente a las bacterias Gram-positivas. En particular, existe una necesidad de nuevos antibióticos que sean muy eficaces contra cepas de bacterias resistentes a antibióticos, tales como Staphylococci aureus resistentes a la meticilina (MRSA).

Sumario de la invención

La presente invención proporciona nuevos compuestos reticulados de glucopéptido-cefalosporina que son útiles como antibióticos. Los compuestos de la presente invención poseen una nueva estructura química única en la que un grupo glucopéptido está unido por enlace covalente a un resto de piridinio de un grupo de cefalosporina. Entre otras propiedades, los compuestos de la presente invención se ha descubierto que poseen potencia sorprendente e inesperada frente a las bacterias Gram-positivas incluyendo los Staphylococci aureus resistentes a la meticilina (MRSA).

Por consiguiente, en un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que

cada X¹ y X² es independientemente hidrógeno o cloro;

W se selecciona de entre el grupo constituido por N y CCl;

R² es hidrógeno o alquilo C_1-6;

uno de entre R⁴ y R⁵ es hidroxi y el otro es hidrógeno;

cada R⁶ y R⁷ es independientemente hidrógeno o metilo;

R⁸ es hidrógeno o un grupo de fórmula:

R⁹ se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, C_1-6, y cicloalquilo C_3-6, en la que alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con -COOH o 1 a 3 átomos de flúor;

cada R³ se selecciona independientemente de entre alquilo C_1-6, -OR, halo, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, y -S(O)₂OR, en las que cada R es independientemente alquilo C_1-6, que puede estar sustituido con COOH o 1 a 3 átomo de flúor;

n es 0, 1, 2 ó 3;

x es 0, 1 ó 2;

y es 0, 1 ó 2;

Rª es -Y-R''-, en la que

R'' se selecciona de entre alquileno C_1-12, alquenileno C_2-12, alquinileno C_2-12, cicloalquileno C_3-6, arileno C_6-10, heteroarileno C_2-9, heterociclo C_3-6, y combinaciones de los mismos, y está opcionalmente sustituidas con 1 ó 2 grupos seleccionados de entre Z, en el que Z consiste en -OR', -SR', -F, -Cl, -N(R')₂, -OC(O)R', -C(O)OR', -NHC(O)R', -C(O)N(R')₂, -CF₃, y -OCF₃, y cadenas laterales de aminoácidos naturales, en las que cada R' independientemente es hidrógeno o alquilo C_1-4; y R'' contiene por los menos 20 átomos que no son de hidrógeno;

Y, que une R'' al anillo de piridinio en la posición meta o para, se selecciona de entre un enlace directo, NR', O (éter), S (sulfuro), C(O) (carbonilo), NR'(CO), y (CO)NR', excluyendo los enlaces directos entre heteroátomos en Y y R'',

cada R^b y R^d se seleccionan independientemente de entre un grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6 y alquinilo C_2-6;

cada R^c es independientemente -Y-R''-Y'-, en la que cada Y' se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por un enlace directo, O (éter) y NR', excluyendo los enlaces directos entre heteroátomos en Y' y R''; y

cada R^e se selecciona independientemente de entre el grupo definido por R'' anteriormente.

En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula II:

o una sal farmacéuticamente aceptable; en la que

W se selecciona de entre el grupo de N y CCl;

R⁹ se selecciona de hidrógeno, alquilo C_1-6, y cicloalquilo C_3-6, en las que alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos por -COOH o 1 a 3 átomos de flúor.;

el anillo de piridinio tiene sustitución en meta o para;

R¹⁰ es hidrógeno o alquilo C_1-6; y

R¹¹ es alquileno C_1-12.

En otros aspectos de su composición, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, incluyendo cualquiera de las formas de realización específicas expuestas en la presente memoria.

La presente invención se refiere también a procedimientos para preparar compuestos de fórmula I o II o una sal de los mismos. Por consiguiente, en otro de sus aspectos del procedimiento, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I o una sal del mismo; comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1 o una sal, derivado activado, o derivado protegido del mismo, con un compuesto de fórmula 3 ó 4 o una sal, derivado activado o derivado protegido del mismo; para proporcionar un compuesto de fórmula I o una sal del mismo; en la que los compuestos de fórmula 1, 3 y 4 son como se definen en la presente memoria.

Además, en otro de sus aspectos del procedimiento, la presente invención se refiere también a procedimientos para preparar un compuesto de fórmula I o una sal del mismo; comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2 o una sal, derivado activado, o derivado protegido del mismo; con un compuesto de fórmula 5 o una sal, derivado activado o derivado protegido del mismo; para proporcionar un compuesto de fórmula I o una sal del mismo; en la que los compuestos de fórmula 2 y 5 son como se definen en la presente memoria.

En una forma de realización, estos procedimientos comprenden además la etapa que consiste en la formación de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I. La presente invención se refiere también al producto preparado por cualquiera de estos procedimientos.

La presente invención se refiere también a un compuesto de fórmula I o II, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización en terapia. Además, la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de fórmula I o II, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,...

1. Compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

cada X¹ y X² es independientemente hidrógeno o cloro;

W se selecciona de entre N y CCl;

R² es hidrógeno o alquilo C_1-6;

uno de entre R⁴ y R⁵ es hidroxi y el otro es hidrógeno;

cada R⁶ y R⁷ es independientemente hidrógeno o metilo;

R⁸ es hidrógeno o un grupo de fórmula:

R⁹ se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, C_1-6, y cicloalquilo C_3-6, en la que alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con -COOH o 1 a 3 átomos de flúor;

cada R³ se selecciona independientemente de entre alquilo C_1-6, -OR, halo, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, y -S(O)₂OR, en las que cada R es independientemente alquilo C_1-6, que puede estar sustituido con COOH o 1 a 3 átomos de flúor;

n es 0, 1, 2 ó 3;

x es 0, 1 ó 2;

y es 0, 1 ó 2;

Rª es -Y-R''-, en la que

R'' se selecciona de entre alquileno C_1-12, alquenileno C_2-12, alquinileno C_2-12, cicloalquileno C_3-6, arileno C_6-10, heteroarileno C_2-9, heterociclo C_3-6, y combinaciones de los mismos, y está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de entre Z, en la que Z consiste en -OR', -SR', -F, -Cl, -N(R')₂, -OC(O)R', -C(O)OR', -NHC(O)R', -C(O)N(R')₂, -CF₃, y -OCF₃, y cadenas laterales de aminoácidos naturales, en la que cada R' es independientemente hidrógeno o alquilo C_1-4; y R'' contiene a lo sumo 20 átomos de no hidrógeno;

Y, que une R'' al anillo de piridinio en la posición meta o para, se selecciona de entre un enlace directo, NR', O, S, C(O) NR'(CO), y C(O)NR', excluyendo los enlaces directos entre heteroátomos en Y y R'',

cada R^b y R^d se seleccionan independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6 y alquinilo C_2-6;

cada R^c es independientemente -Y-R''-Y'-, en la que cada Y' se selecciona independientemente de entre un enlace directo, O y NR', excluyendo los enlaces directos entre heteroátomos en Y' y R''; y

cada R^e se selecciona independientemente de entre R''.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R⁹ es hidrógeno o alquilo C_1-4.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R⁹ es hidrógeno o metilo.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que W es CCl.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que W es N.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que cada R³ se selecciona independientemente de entre alquilo C_1-4 insustituido, alcoxi C_1-4 insustituido, fluoro y cloro.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que n es 0.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que x es 1 e y es 0.

9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que R^a es -Y-R''-; Y es un enlace directo; y R'' es alquileno C_1-6.

10. Compuesto según la reivindicación 8 ó 9, en el que R^c es -Y'-R''-Y'; en el que cada Y' es un enlace directo; y R'' es alquileno C_1-12 opcionalmente sustituido con un grupo -COOH.

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que R^b es hidrógeno o alquilo C_1-4.

12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que x es 1 e y es 1.

13. Compuesto según la reivindicación 12, en el que R^a es -Y-R''-; Y es un enlace directo; y R'' es alquileno C_1-6.

14. Compuesto según la reivindicación 12 ó 13, en el que R^c es -Y'-R''-Y'; en el que cada Y' es un enlace directo; y R'' es alquileno C_1-12 opcionalmente sustituido con un grupo -COOH.

15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en el que R^e es alquileno C_1-12.

16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en el que R^b y R^d son independientemente hidrógeno o alquilo C_1-4.

17. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que x es 0 e y es 0.

18. Compuesto según la reivindicación 17, en el que R^a es -Y-R''-; Y es un enlace directo; y R'' es alquileno C_1-6.

19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que R² es hidrógeno.

20. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es de fórmula II:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que

el anillo de piridinio presenta sustitución en meta o para;

R¹⁰ es hidrógeno o alquilo C_1-6; y

R¹¹ es alquileno C_1-12.

21. Compuesto según la reivindicación 20, en el que R⁹ es hidrógeno.

22. Compuesto según la reivindicación 20, en el que R⁹ es metilo.

23. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, en el que el anillo de piridinio está sustituido en para.

24. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, en el que R¹⁰ es hidrógeno o alquilo C_1-4.

25. Compuesto según la reivindicación 24, en el que R¹⁰ es hidrógeno, metilo o etilo.

26. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 25, en el que R¹¹ es alquileno C_1-10.

27. Compuesto según la reivindicación 26, en el que R¹¹ es -(CH₂)₂- o -(CH₂)₅-.

28. Compuesto según la reivindicación 20, en el que W es CCl; R⁹ es metilo, R¹⁰ es etilo, R¹¹ es -(CH₂)₂-; y el anillo de piridinio está sustituido en para.

29. Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28.

30. Procedimiento para preparar un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28; comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1:

o una sal o derivado activado o protegido del mismo, con un compuesto de fórmula 3 ó 4:

o una sal o derivado activado o protegido del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula I o una sal del mismo.

31. Procedimiento para preparar un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28; comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula 5:

o una sal o derivado activado o protegido del mismo; con un compuesto de fórmula 2:

o una sal o derivado activado o protegido del mismo; para proporcionar un compuesto de fórmula I o una sal del mismo.

32. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 para su utilización en terapia.

33. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana en un mamífero.