Un compuesto de fórmula (I)

Antagonistas macrocíclicos del receptor de motilina.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos macrocíclicos definidos conformacionalmente, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a intermedios usados en su fabricación. Más particularmente, la invención se refiere a compuestos macrocíclicos que han demostrado que antagonizan selectivamente la actividad del receptor de motilina. La invención también se refiere a compuestos macrocíclicos útiles como productos terapéuticos para una serie de trastornos gastrointestinales, en particular aquellos en los que se observa un mal funcionamiento de la motilidad gástrica o un aumento de la secreción de motilina, tales como hipermotilinemia, síndrome del intestino irritable y dispepsia.

Antecedentes de la invención

Varias hormonas peptídicas están implicadas en el control de las diferentes funciones en el tracto gastrointestinal (GI), incluyendo la absorción, secreción, flujo sanguíneo y motilidad (Mulvihill, y col. en Basic and Clinical Endocrinology, 4ª Edición, Greenspan, F. S.; Baxter, J. D., eds., Appleton & Lange: Norwalk, CT, 1994, p. 551-570). Como las interacciones entre el cerebro y el sistema GI son críticas para la modulación apropiada de estas funciones, estos péptidos pueden producirse localmente en el tracto GI o distalmente en el SNC.

Una de estas hormonas peptídicas, la motilina, un péptido lineal de 22 aminoácidos, juega un papel regulador crítico en el sistema fisiológico GI por medio del control de la actividad motora gastrointestinal en ayunas. El péptido propiamente dicho se libera periódicamente desde la mucosa duodenal durante el ayuno en mamíferos, incluyendo los seres humanos. De manera más precisa, la motilina ejerce un efecto poderoso sobre la motilidad gástrica por medio de la contracción del músculo liso gastrointestinal para estimular el vaciado gástrico, reducir el tiempo de tránsito intestinal e iniciar la fase III del complejo motor migratorio en el intestino delgado (Itoh, Z., Ed., Motilin, Academic Press: San Diego, CA, 1990, ASIN: 0123757304; Nelson, D. K. Dig. Dis. Sci. 1996, 41, 2006-2015; Peeters, T. L.; Vantrappen, G.; Janssens, J. Gastroenterology 1980, 79, 716-719).

La motilina ejerce estos efectos por medio de receptores localizados predominantemente en el antro y duodeno proximal humanos, aunque sus receptores también se encuentran en otras regiones del tracto GI (Peeters, T. L.; Bormans, V.; Vantrappen, G. Regul. Pept. 1988, 23, 171-182). Por lo tanto, la hormona motilina está implicada en la motilidad tanto de la parte superior como de la parte inferior del sistema GI (Williams y col. Am. J. Physiol. 1992, 262, G50-G55). Además, se ha observado motilina y sus receptores en el SNC y la periferia, lo que sugiere un papel fisiológico en el sistema nervioso que aún no se ha esclarecido definitivamente (Depoortere, I.; Peeters, T. L. Am. J. Physiol. 1997, 272, G994-999 y O'Donohue, T. L y col. Peptides 1981, 2, 467-477). Por ejemplo, se ha sugerido que los receptores de motilina en el cerebro juegan un papel regulador en varias funciones del SNC, incluyendo el comportamiento de alimentación y de bebida, el reflejo de la micción, la modulación neuronal central y del tronco cerebral y la secreción de hormonas de la pituitaria (Itoh, Z. Motilin and Clinical Applications. Peptides 1997, 18, 593-608; Asakawa, A.; Inui, A.; Momose, K.; y col., M. Peptides 1998, 19, 987-990 y Rosenfeld, D. J.; Garthwaite, T. L. Physiol. Behav. 1987, 39, 753-756). Estudios fisiológicos han proporcionado pruebas confirmatorias de que la motilina, efectivamente, puede tener un efecto sobre el comportamiento de alimentación (Rosenfeld, D. J.; Garthwaite, T. L. Phys. Behav. 1987, 39, 735-736).

La reciente identificación y clonación del receptor de motilina humano (documento WO 99/64436) ha simplificado y acelerado la búsqueda de agentes que puedan modular su actividad para fines terapéuticos específicos.

Debido a la implicación crítica y directa de la motilina en el control de la motilidad gástrica, los agentes que disminuyen (hipomotilidad) o aumentan (hipermotilidad) la actividad en el receptor de motilina son un área particularmente atractiva de investigación adicional en la búsqueda de nuevos productos farmacéuticos eficaces para estas indicaciones.

Se ha informado sobre agonistas peptídicos del receptor de motilina, que tienen aplicación clínica para el tratamiento de trastornos de hipomotilidad (documentos U.S. 5.695.952; 5.721.353; 6.018.037; 6.380.158; 6.420.521, solicitud U.S. 2001/0041791, documentos WO 98/42840; WO 01/00830 y WO 02/059141). También se ha informado sobre derivados de eritromicina, denominados comúnmente motilidas, como agonistas del receptor de motilina (documentos U.S. 4.920.102; 5.008.249; 5.175.150; 5.418.224; 5.470.961; 5.523.401. 5.554.605; 5.658.888; 5.854.407; 5.912.235; 6.100.239; 6.165.985; 6.403.775).

Los antagonistas del receptor de motilina son, en potencia, extremadamente útiles como tratamientos terapéuticos para enfermedades asociadas con la hipermotilidad e hipermotilinemia, incluyendo el síndrome del intestino irritable, dispepsia, trastornos de reflujo gastroesofágico, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, pancreatitis, estenosis pilórica hipertrófica infantil, diabetes mellitus, obesidad, síndrome de malabsorción, síndrome carcinoide, diarrea, colitis atrófica o gastritis, síndrome de evacuación gastrointestinal rápida, síndrome postgastroenterostomía, estasis gástrica y trastornos de la alimentación que conducen a obesidad.

Una diversidad de compuestos peptídicos se han descrito como antagonistas del receptor de motilina (Depoortere, I.; Macielag, M. J.; Galdes, A.; Peeters, T. L. Eur. J. Pharmacol. 1995, 286, 241-247; documentos US 5.470.830; 6.255.285; 6.586.630; 6.720.433; U.S. 2003/0176643; WO 02/64623). Estos antagonistas peptídicos padecen las limitaciones conocidas de los péptidos como moléculas de fármaco, en particular una biodisponibilidad oral y un metabolismo de degradación deficientes.

La ciclación de derivados peptídicos es un procedimiento empleado para mejorar las propiedades de un péptido lineal tanto con respecto a la estabilidad metabólica como con respecto a la libertad conformacional. Las moléculas cíclicas tienden a ser más resistentes a las enzimas metabólicas. Se ha informado sobre estos antagonistas de motilina tetrapeptídicos cíclicos (Haramura, M. y col J. Med. Chem. 2002, 45, 670-675, documentos U.S. 2003/0191053; WO 02/16404).

También se ha informado sobre otros antagonistas de motilina, que son de naturaleza no peptídica y no cíclica (documentos U.S. 5.972.939; 6.384.031; 6.392.040; 6.423.714; 6.511.980; 6.624.165; 6.667.309; U.S. 2002/0111484; 2001/041701; 2002/0103238; 2001/0056106, 2002/0013352; 2003/0203906 y 2002/0002192).

Los antagonistas de motilina macrocíclicos de la presente invención comprenden elementos tanto de estructura peptídica como de estructura no peptídica en una combinación que no se ha reivindicado para esta aplicación previamente.

De hecho, las características estructurales de los antagonistas de la presente invención son diferentes. En particular, dentro de los antagonistas de motilina conocidos que son péptidos cíclicos, se descubrió que los derivados que contenían D-aminoácidos carecían de actividad. Por el contrario, para los compuestos tripeptidomiméticos de la presente invención, se necesita la estereoquímica D para dos de los tres elementos constituyentes.

Los antagonistas de motilina de la presente invención también son distintos de la técnica anterior en que comprenden un elemento de cadena para cumplir el papel doble de controlar las conformaciones y proporcionar sitios adicionales para la interacción por medio de interacciones hidrófobas, formación de enlaces de hidrógeno o interacciones dipolo-dipolo.

Sumario de la invención

Los compuestos de fórmula (I):

y sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos son aquellos en los que:

Z₁, Z₂ y Z₃ se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por O, N y NR₁₀, donde R₁₀ se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido;

R₁ se selecciona independientemente entre el grupo constituido por alquilo inferior sustituido con arilo, alquilo...

1. Un compuesto de fórmula (I)

seleccionado entre los compuestos de la Tabla 3 mostrada en la memoria descriptiva.

2. Un antagonista del receptor de motilina con una estructura como se define en la reivindicación 1.

3. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado con el receptor de motilina o la disfunción de motilina.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para tratar un trastorno asociado con el receptor de motilina o la disfunción de motilina.

5. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado con la hipermotilidad o hipermotilinemia.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para tratar un trastorno asociado con la hipermotilidad o hipermotilinemia.

7. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento del síndrome del intestino irritable o la dispepsia.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para tratar el síndrome del intestino irritable o la dispepsia.

9. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Crohn, trastornos de reflujo gastroesofágico, colitis ulcerosa, pancreatitis, estenosis pilórica hipertrófica infantil, síndrome carcinoide, malabsorción, diarrea, diabetes mellitus, obesidad, colitis atrófica o gastritis, estasis gástrica, síndrome de evacuación gastrointestinal rápida, síndrome postgastroenterostomía, enfermedad celíaca y trastornos de la alimentación que conducen a obesidad.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para tratar la enfermedad de Crohn, trastornos de reflujo gastroesofágico, colitis ulcerosa, pancreatitis, estenosis pilórica hipertrófica infantil, síndrome carcinoide, malabsorción, diarrea, diabetes mellitus, obesidad, colitis atrófica o gastritis, estasis gástrica, síndrome de evacuación gastrointestinal rápida, síndrome postgastroenterostomía, enfermedad celíaca y trastornos de la alimentación que conducen a obesidad.

11. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéutico.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso como un antagonista del receptor de motilina.

13. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para su uso como un antagonista del receptor de motilina.