Compuestos de quinoxalina macrocíclica como inhibidores de la proteasa NS3 del VHC.
Un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable:**Fórmula**
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/050915.
Solicitante: MERCK SHARP & DOHME CORP.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 126 East Lincoln Avenue Rahway NJ 07065-0907 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: LIVERTON, NIGEL, J., SUMMA, VINCENZO, HARPER,STEVEN, MCCAULEY,JOHH A.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/06 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Tripéptidos.
- A61K38/07 A61K 38/00 […] › Tetrapéptidos.
- A61K38/08 A61K 38/00 […] › Péptidos que tienen de 5 a 11 aminoácidos.
- A61P31/14 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › para virus ARN.
- C07K5/08 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 5/00 Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › Tripéptidos.
- C07K5/10 C07K 5/00 […] › Tretapéptidos.
- C07K5/12 C07K 5/00 […] › Péptidos cíclicos.
PDF original: ES-2392611_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Compuestos de quinoxalina macrocíclica como inhibidores de la proteasa NS3 del VHC
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos macrocíclicos que son útiles como inhibidores de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C (VHC) , la síntesis de dichos compuestos y al uso de dichos compuestos para tratar la infección por VHC y/o reducir la probabilidad o la gravedad de la infección por VHC
Antecedentes de la invención
La infección por virus de la hepatitis C (VHC) es un problema de salud importante que conduce a enfermedad hepática crónica, tal como cirrosis y carcinoma hepatocelular en un número importante de individuos infectados.Los tratamientos actuales para la infección por VHC incluyen a inmunoterapia con interferón-α recombinante en solitario
o en combinación con el análogo de nucleósido ribavirina.
Varias enzimas codificadas por virus son supuestas dianas para intervención terapéutica, incluyendo una metaloproteasa (NS2-3) , una serina proteasa (NS3) , una helicasa (NS3) y una ARN polimerasa dependiente de ARN (NS5B) . La proteasa NS5 se localiza en el dominio N-terminal de la proteína NS3. NS4A proporciona un cofactor para la actividad de NS3.
Los posibles tratamientos para la infección por VHC se han tratado en las diferentes referencias, incluyendo Balsano, Mini Rev. Med. Chem. 8 (4) :307-318, 2008, Rönn et al., Current Topics in Medicinal Chemistr y 8:53.3-562, 2008, Sheldon et al., Expert Opin. Investig, Drugs 16 (8) :1171-1181, 2007, and De Francesco et al., Antiviral Research 58:1-16, 2003.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto macrocíclico de fórmula (I) y/o sales farmacéuticamente del mismo. El compuesto y sus sales son inhibidores de la proteasa NS3 del VHC. El compuesto y sus sales tienen aplicaciones terapéuticas y de investigación..
Por tanto, un primer aspecto de la presente invención describe un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención y procedimientos de preparar dichas composiciones farmacéuticas. También se describen procedimientos de tratar o reducir la probabilidad o gravedad de la infección por VHC.
Otras Realizaciones, aspectos y características de la presente invención se describen adicionalmente o serán evidentes a partir de la siguiente descripción, ejemplos y reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. El compuesto y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en la inhibición de la proteasa NS3 del VHC, el tratamiento de la infección por VHC y/o la reducción de la la probabilidad o gravedad de la infección por VHC. Aplicaciones profilácticas incluyen, por ejemplo, tratamiento tras sospecha de exposición pasada al VHC por medios tales como transfusión de sangre, intercambio de fluidos corporales, mordiscos, punciones accidentales con agujas
o exposición a la sangre de un paciente durante cirugía.
Como ingredientes de la composición farmacéutica, los compuestos y sales pueden ser el agente terapéutico primario. Cuando sea adecuado se puede combinar con otros agentes terapéuticos, incuidos, entre otros, antivirales del VHC, antiinfecciosos, inmunomoduladores, antibióticos o vacunas.
Los inhibidores de NS3 son también útiles en la preparación y ejecución de ensayos de exploración para compuestos antivirales. Por ejemplo, dichos compuestos se pueden usar para aislar mutantes enzimáticos, que son excelentes herramientas de exploración para compuestos antivirales más potentes. Además, los compuestos se pueden usar para establecer o determinar el sitio de unión de otros compuestos antivirales frente al VHC, por ejemplo, por inhibición competitiva.
Como se describe en el Ejemplo 2, el compuesto de fórmula (I) se comparó con el compuesto de los Ejemplos 110 y 118 del documento WO 2008/057209 y tiene varias ventajas.
1. Composición y procedimientos
Las diferentes realizaciones incluyen lo siguiente:
(a) Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
(b) La composición farmacéutica de (a) , que comprende además un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes antivirales de VHC, inmunomoduladores y agentes antiinfecciosos.
(c) La composición farmacéutica de (b) , en la que el agente antiviral del VHC es un antiviral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VHC e inhibidores de polimerasa NS5B de VHC.
(d) Una combinación farmacéutica que es (i) un compuesto de fórmula I y (ii) un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes antivirales de VHC, inmunomoduladores y agentes antiinfecciosos; en la que el compuesto de fórmula I y el segundo agente terapéutico se emplean cada uno en una cantidad que hace la combinación eficaz para inhibir la proteasa NS3 de VHC o para tratar y/o prevenir y/o reducir la probabilidad o gravedad de la infección por VHC.
(e) La composición de (d) , en la que el agente antiviral del VHC es un antiviral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa de VHC e inhibidores de polimerasa de NS5B del VHC.
También se describe:
(f) Un procedimiento para inhibir la proteasa NS3 de VHC en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I.
(g) Un procedimiento para tratar una infección por VHC y/o reducir la probabilidad o gravedad de la infección por VHC en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) .
(h) El procedimiento de (g) , en el que el compuesto de fórmula (I) se administra en combinación con una cantidad eficaz de al menos un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes antivirales de VHC, inmunomoduladores y agentes antiinfecciosos.
(i) El procedimiento de (h) , en el que el agente antiviral de VHC es un antiviral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de proteasa de VHC e inhibidores de polimerasa de NS5B de VHC.
(j) Un procedimiento para inhibir la proteasa NS3 de VHC en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica de (a) , (b) o (c) o la combinación de (d) o (e) .
(k) Un procedimiento para tratar una infección por VHC y/o reducir la probabilidad o la gravedad de la infección por VHC en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica de (a) ,
(b) o (c) o la combinación de (d) o (e) .
(l) Un compuesto de fórmula (I) para uso como un medicamento, para uso en la prevención o el tratamiento de la infección por VHC o para uso (i) en, (ii) como un medicamento para, o (iii) para uso en la preparación de un medicamento para: (a) inhibir la proteasa NS3 de VHC, o (b) tratar una infección por VHC y/o reducir la probabilidad o la gravedad de la infección por VHC. En estos usos, los compuestos de la presente invención pueden emplearse opcionalmente en combinación con uno o más segundos agentes terapéuticos seleccionados de agentes antivirales de VHC, agentes antiinfecciosos e inmunomoduladores.
En todas estas reaizaciones, el compuesto puede usarse opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en el presente documento, el término "o” indica alternativas que puede, cuando sea adecuado, combinarse. Por tanto, el término “o” incluye cada alternativa indicada por separado además de su combinación si la combinación no es mutualmente excluyente.
Una referencia a un compuesto también incluye complejos estables del compuesto, tal como un hidrato estable. Un compuesto “estable” es un compuesto que puede... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I) , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable:
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la estructura:
3. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. Una combinación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable, y un segundo agente terapéutico seleccionado de un inhibidor de la proteasa del 10 HCV, e inhibidores de la polimerasa NS5B del VHC.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano mediante terapia.
6. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la terapia es la prevención o el tratamiento de la infección por el VHC.
7. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la infección por el VHC.
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