Un compuesto que tiene la fórmula estructural

Antagonistas de receptores A_2a de adenosina de pirazolo [4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pirimidina.

Antecedentes

La presente invención se refiere a antagonistas de receptores A_2a de adenosina de pirazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pirimidina sustituidos, el uso de dichos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, en particular la enfermedad de Parkinson, y a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos.

La adenosina es conocida por ser un modulador endógeno de algunas funciones fisiológicas. A nivel de sistema cardiovascular, la adenosina es un fuerte vasodilatador y un depresor cardíaco. En el sistema nervioso central, la adenosina induce efectos ansiolíticos y antiepilépticos, sedantes. En el sistema respiratorio, la adenosina induce broncoconstricción. A nivel de riñón, ejerce una acción bifásica, induciendo vasoconstricción a bajas concentraciones y vasodilatación a altas dosis. La adenosina actúa como inhibidor de la lipólisis en células grasas y como antiagregante en plaquetas.

La acción de la adenosina está mediada por la interacción con diferentes receptores de membrana específicos que pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteínas G. Estudios bioquímicos y farmacológicos, junto con avances en biología molecular, han permitidos la identificación de al menos cuatro subtipos de receptores de adenosina: A₁, A_2a, A_2b y A₃, A₁ y A₃ son de alta afinidad, inhibiendo la actividad de la enzima adenilato ciclasa, y A_2a y A_2b son de baja afinidad, estimulando la actividad de la misma enzima. También se han identificado los análogos de adenosina capaces de interaccionar como antagonistas con los receptores A₁, A_2a, A_2b y A₃.

Los antagonistas selectivos del receptor A_2a tienen interés farmacológico debido a su reducido nivel de efectos secundarios. En el sistema nervioso central, los antagonistas de A_2a pueden tener propiedades antideprimentes y estimular las funciones cognitivas. Por otra parte, los datos han mostrado que los receptores A_2a están presentes con una alta densidad en los ganglios basales, conocidos por ser importantes en el control del movimiento. Por tanto, los antagonistas de A_2a pueden mejorar el deterioro motor debido a enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, la demencia senil como en la enfermedad de Alzheimer, y las psicosis.

Se ha encontrado que los compuestos relacionados con xantina son antagonistas selectivos del receptor A₁, y se ha encontrado que los compuestos de xantina y que no son de xantina tienen una alta afinidad por A_2a con grados variables de selectividad A_2a vs. A₁. Los antagonistas del receptor de A_2a de adenosina de triazolopirimidina se han descrito previamente, por ejemplo en el documento WO 95/01358; el documento US 5.565.460; el documento WO 97/05138; el documento WO 98/52568, el documento WO 01/92264, y el documento WO 03/032996.

Los antagonistas del receptor A_2a de adenosina se han descrito por ser útiles en el tratamiento o prevención del Síndrome Extrapiramidal, la distonía, el síndrome de piernas inquietas (SPI) o el movimiento periódico de la extremidades durante el sueño (MPES) en el documento PCT/US03/40456, presentado el 17 de Diciembre de 2003, y se han descrito por ser útiles en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en el documento WO 02/055083.

Compendio de la invención

La descripción se refiere a compuestos que tienen la fórmula estructural I

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde

R es R⁶-fenilo, R⁶-furanilo, R⁶-tienilo, R⁶-piridilo, R⁶- N-óxido de piridilo, R⁶-oxazolilo, R⁶-pirrolilo o cicloalquenilo;

R¹, R², R³, R⁴ y R⁵ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en

H, alquilo y alcoxialquilo;

R⁶ es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, -CF₃, halógeno, -NO₂, -CN, -NR⁷R⁸, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo;

R⁷ es H o alquilo;

R⁸ es H, alquilo, alquilC(O)- o alquil-SO₂-;.

Z es R⁹,R¹⁰-arilo o R⁹,R¹⁰-heteroarilo;

R⁹ es alquenilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxi-alcoxi-alquilo-, (di-alcoxi)-alquilo, (hidroxi)-alcoxialquilo, R¹⁵-cicloalquilo, R¹⁵-cicloalquilalquilo, cicloalquil-oxi, cicloalquil-O-alcoxi, cianoalquilo, -C(O)R¹³, -N(R¹¹)(R¹²), N(R¹¹)(R¹²)-alquilo-, -C(O)N(R¹³)(R¹⁶), -alquilen-C(O)-N(R¹¹)₂, -C(O)-(R¹⁵-heterocicloalquilo), R¹⁵-heterocicloalquil-alquilo, R¹⁵-heterocicloalquil-alcoxi, R¹⁹-heteroarilo, CF₃-alquilen-O-alquilo, CF₃-hidroxialquilo, (CF₃)(hidroxi)alcoxi, ciano-alcoxi, -alquilen-C(O)-O-alquilo, -SO₂-N(alquilo)₂, (cicloalquil)hidroxialquilo, (hidroxialquil)alcoxi, (dihidroxi)alquilo, (dihidroxi)alcoxi o -C(=NOR¹⁷)-CF₃;

R¹⁰ es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquilo, hidroxi-alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxi-alcoxi-alquilo-, (di-alcoxi)-alquilo, (hidroxi)-alcoxialquilo, R¹⁵-cicloalquilo, R¹⁵-cicloalquilalquilo, cicloalquil-oxi, cicloalquil-O-alcoxi, alquil-SO₂-, alquil-SO-, halo, -CN, cianoalquilo, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃, -C(O)R¹³, -O-alquilen-C(O)OR¹³, -C(O)O-alquilo, -N(R11)(R¹²), N(R¹¹)(R¹²)-alquilo, N(R¹¹)(R¹²)-alcoxi, -C(O)N(R¹³)(R¹⁶), R¹⁹-heteroarilo, R¹⁵-heterocicloalquilo, R¹⁵-heterocicloalquil-alquilo, R¹⁵-heterocicloalquil-alcoxi, R¹⁵-heterocicloalquil-oxi, CF₃-alquilen-O-alquilo, CF₃-hidroxialquilo, (CF₃)(hidroxi)-alcoxi, ciano-alcoxi, -alquilen-C(O)-O-alquilo, -SO₂-N(alquilo)₂, (cicloalquil)hidroxialquilo, (hidroxi-alquil)alcoxi, (dihidroxi)alquilo, (dihidroxi)alcoxi, -C(=NOR¹⁷)-alquilo y -C(=NOR¹⁷)-CF₃;

o un grupo R⁹ y un grupo R¹⁰ en átomos de carbono anulares adyacentes forman juntos -O-(CH₂)₂-O-, -CH₂-O-(CH₂)₂-O-, -O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-O-, -O-(CH₂)₃-O-, -(CH₂)₃- o -CH₂-CH=CH-, donde el anillo formado por los sustituyentes R⁹ y R¹⁰ y los átomos de carbono anulares a los que están anclados está sustituido con R¹⁶;

o un grupo R⁹ y un grupo R¹⁰ en átomos de carbono anulares adyacentes forman juntos -N(R¹¹)-C(O)-O-, -N(R¹¹)-C(O)-S- o -N(R¹²)-(CH₂)₂-.

o un grupo R⁹ y un grupo R¹⁰ en átomos de carbono anulares adyacentes forman juntos -(CH₂)₂CH(OR¹⁸)-, -CH₂CH(OR¹⁸)CH₂-, -(CH₂)₃CH(OR¹⁸)-, -(CH₂)₂CH(OR¹⁸)CH₂-, -(CH₂)₂C(O)-, -CH₂C(O)CH₂-, -(CH₂)₃C(O)-, -(CH₂)₂C(O)CH₂-, -O(CH₂)₂CH(OR¹⁸)- o -OCH₂CH(OR¹⁸)CH₂-, donde el anillo formado por los sustituyentes R⁹ y R¹⁰ y los átomos de carbono anulares a los que están anclados está sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con hidroxialquilo o alcoxialquilo;

cada uno de R¹¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste...

1. Un compuesto que tiene la fórmula estructural

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde

R es R⁶-fenilo, R⁶-furanilo, R⁶-tienilo, R⁶-piridilo, N-óxido de R⁶-piridilo, R⁶-oxazolilo, R⁶-pirrolilo o cicloalquenilo;

R¹, R², R³, R⁴ y R⁵ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo y alcoxialquilo;

R⁶ es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, -CF₃, halógeno, -NO₂, -CN, -NR⁷R⁸, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo;

R⁷ es H o alquilo;

R⁸ es H, alquilo, alquilC(O)- o alquil-SO₂-;

Z es R⁹,R¹⁰-arilo o R⁹,R¹⁰-heteroarilo;

R⁹ es R¹⁹-heteroarilo;

R¹⁰ es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquilo, hidroxi-alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxi-alcoxi-alquilo-, (di-alcoxi)-alquilo, (hidroxi)-alcoxialquilo, R¹⁵-cicloalquilo, R¹⁵-cicloalquilalquilo, cicloalquil-oxi, cicloalquil-O-alcoxi, alquil-SO₂-, alquil-SO-, halo, -CN, cianoalquilo, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃, -C(O)R¹³, -O-alquilen-C(O)OR¹³, -C(O)O-alquilo, -N(R¹¹)(R¹²), M (R¹¹)(R¹²)-alquilo, N(R¹¹)(R¹²)-alcoxi, -C(O)N(R¹³)(R¹⁶), R¹⁹-heteroarilo, R¹⁵-heterocicloalquilo, R¹⁵-heterocicloalquil-alquilo, R¹⁵-heterocicloalquil-alcoxi, R¹⁵-heterocicloalquil-oxi, CF₃-alquilen-O-alquilo, CF_3-hidroxialquilo, (CF₃)(hidroxi)alcoxi, ciano-alcoxi, -alquilen-C(O)-O-alquilo, -SO₂-N(alquilo)₂, (cicloalquil)hidroxialquilo, (hidroxialquil)alcoxi, (dihidroxi)alquilo, (dihidroxi)alcoxi, -C(=NOR¹⁷)-alquilo y -C(=NOR¹⁷)-CF₃;

cada uno de R¹¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo;

cada uno de R¹² se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)O-alquilo, (alcoxi)hidroxialquilo, alcoxialquil-C(O)-, -SO₂alquilo, -alquilen-C(O)alquilo y -alquilen-C(O)O-alquilo;

R¹³ es H, alquilo o -CF₃;

R¹⁵ es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, -OH, alcoxi, alcoxialquilo y hidroxialquilo; o dos R¹⁵ sustituyentes, tomados junto con el carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)-;

R¹⁸ es H, alquilo, alcoxialquilo, OH o hidroxialquilo;

R¹⁷ es H o alquilo;

y

R¹⁹ es 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)N(R¹¹)(R¹²) y -N(R¹¹)₂;

donde:

2. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R es R⁶-fenilo, R⁶-furanilo, R⁶-tienilo, R⁶-piridilo o R⁶-oxazolilo.

3. Un compuesto de la reivindicación 2, donde R⁶ es H, halógeno o alquilo.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R², R³, R⁴ y R⁵ son cada uno H.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Z es R⁹,R¹⁰-fenilo.

6. Un compuesto de la reivindicación 5, donde R¹⁰ es 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, halo, -C(O)R¹³, alcoxi, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, y cianoalquilo.

7. Un compuesto de la reivindicación 1 donde, R es R⁶-furanilo o R⁶-piridilo; R², R³, R⁴ y R⁵ son cada uno H; y Z es R⁹,R¹⁰-fenilo; y R¹⁰ es o-fluoro.

8. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en

9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en un portador farmacéuticamente aceptable.

10. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar la depresión, la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, las psicosis de origen orgánico, el trastorno con déficit de atención, el Síndrome Extrapiramidal, la distonía, síndrome de las piernas inquietas o el movimiento periodito de las extremidades durante el sueño.

11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un compuesto de la reivindicación 1, y de 1 a 3 agentes distintos útiles para tratar la enfermedad de Parkinson en un portador farmacéuticamente aceptable.

12. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para su uso combinado con 1 a 3 agentes distintos seleccionados del grupo que consiste en L-DOPA, agonistas dopaminérgicos, inhibidores de la MAO-B, inhibidores de la DOPA descarboxilasa, e inhibidores de COMT, para tratar la enfermedad de Parkinson.

13. Un compuesto como se ha reivindicado en la reivindicación 1 para tratar la depresión, la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, las psicosis de origen orgánico, el trastorno con déficit de atención, el Síndrome Extrapiramidal, la distonía, el síndrome de piernas inquietas o el movimiento periódico de las extremidades durante el sueño.