ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE ADENOSINA A2A.

Un compuesto que tiene la fórmula estructural A

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US02/37710.

Solicitante: SCHERING CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 2000 GALLOPING HILL ROAD,KENILWORTH, NJ 07033-0530.

Inventor/es: CHACKALAMANNIL, SAMUEL, BOYLE, CRAIG, D., GREENLEE, WILLIAM, J., XIA, YAN, SHAH,UNMESH,G.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 30 de Diciembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D487/14 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas orto-condensados.

Clasificación PCT:

  • A61K31/505 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
  • A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • C07D487/14 C07D 487/00 […] › Sistemas orto-condensados.

Clasificación antigua:

  • A61K31/505 A61K 31/00 […] › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
  • A61P25/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • C07D487/14 C07D 487/00 […] › Sistemas orto-condensados.

Fragmento de la descripción:

Antagonistas del receptor de adenosina A2a.

Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Provisional de Estados Unidos 60/334.342, presentada el 30 de noviembre de 2001.

Esta invención se refiere a antagonistas del receptor de adenosina A2a que pueden usarse en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, en particular enfermedad de Parkinson, y a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. La invención también se refiere a un proceso para preparar los derivados de pirimidina de la presente invención.

Se sabe que la adenosina es un modulador endógeno de varias funciones fisiológicas. A nivel del sistema cardiovascular, la adenosina es un fuerte vasodilatador y un depresor cardíaco. En el sistema nervioso central, la adenosina induce efectos sedantes, ansiolíticos y antiepilépticos. En el aparato respiratorio, la adenosina induce la broncoconstricción. A nivel de los riñones, ejerce una acción bifásica, induciendo la vasoconstricción en bajas concentraciones y la vasodilatación en dosis elevadas. La adenosina actúa como inhibidor de la lipólisis en las células grasas y como antiagregante de plaquetas.

La acción de la adenosina está mediada por la interacción con diferentes receptores de membrana específicos que pertenecen a la familia de receptores acoplados a las proteínas G. Los estudios bioquímicos y farmacológicos, junto con los avances en biología molecular, han permitido la identificación de al menos cuatro subtipos de receptores de adenosina: A1, A2a, A2b y A3. A1 y A3 son de alta afinidad, e inhiben la actividad de la enzima adenilato ciclasa y A2a y A2b son de baja afinidad, y estimulan la actividad de la misma enzima. También se han identificado análogos de la adenosina que pueden interactuar como antagonistas con los receptores A1, A2a, A2b y A3.

Los antagonistas selectivos del receptor A2a revisten interés farmacológico a causa de su nivel reducido de efectos secundarios. En el sistema nervioso central, los antagonistas de A2a pueden tener efectos antidepresivos y estimular las funciones cognitivas. Además, los datos han demostrado que los receptores A2a están presentes con alta densidad en los ganglios basales, de los que se conoce su importancia en el control del movimiento. Por ende, los antagonistas de A2a pueden mejorar el deterioro motor debido a enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, la demencia senil como en el caso de la enfermedad de Alzheimer y las psicosis de origen orgánico.

Se ha descubierto que algunos compuestos relacionados con la xantina son antagonistas selectivos del receptor A1 y se ha encontrado que los compuestos de xantina y sin xantina tienen alta afinidad con A2a con diversos grados de selectividad por A2a frente a A1. Ya se habían descrito antagonistas del receptor de adenosina A2a de triazolo-pirimidina con diferente sustitución en la posición 7, por ejemplo en los documentos WO 95/01356, US 5.565.460, WO 97/05138 y WO 98/52568.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula estructural A


o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto, en el que:

quadR se selecciona entre el grupo que consiste en R1-furanilo-, R1-tienilo-, R1-piridilo-, R1-oxazolilo-, R1-pirrolilo- y R2-arilo; quadX es -(CH2)n-, quadY es un grupo piperidinilo, pirrolidinilo o azepanilo con un resto arilo o heteroarilo condensada con dos átomos de carbono adyacentes en Y, donde X está unido al átomo de N del grupo piperidinilo, pirrolidinilo o azepanilo; quadQ representa 1-4 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, amino, arilo, aralquilo, heteroarilo, alquilo, CF3, CN, halógeno, NO2, alcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquilalcoxi, aciloxi, alquilamino, acilamino, alquilsulfonamino, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, NH2SO2- e hidroxi; quadn es de 1 a 4; quadR1 representa 1-3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, CF3, halógeno y NO2; y quadR2 representa 1-3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, CF3, halógeno, NO2, alcoxi, aciloxi, alquilamino, acilamino, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo e hidroxilo;

donde dicho compuesto no es un compuesto en el que: (i) X es alquileno C2-C4; (ii) R es Ra-furanilo-, Ra-tienilo-, Ra-piridilo-, Ra-oxazolilo-, Ra-pirrolilo- o Rb-fenilo, donde Ra representa 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, -CF3, halógeno y NO2, y Rb representa 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, -CF3, halógeno, -alcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6, di-(alquil (C1-C6))amino e hidroxi; y (iii) Q-Y- es


o


donde R9 representa 1-2 grupos seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, halógeno, -CF3 y alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6).

Los compuestos excluidos de la reivindicación 1 son conocidos a partir del documento WO 01/92264.

La invención también se refiere a compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en:




Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la invención, preferiblemente con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la invención.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la invención en combinación o asociación con uno o más agentes conocidos por su utilidad en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, preferiblemente con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la invención.

También se describe un método para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central tales como depresión, enfermedades cognitivas y enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, demencia senil o psicosis de origen orgánico, o ictus, que comprende administrar uno o más compuestos de la invención a un paciente que necesita dicho tratamiento. Preferiblemente, el método se utiliza para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, y comprende la administración de...

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto que tiene la fórmula estructural A


o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto, en el que:

quadR se selecciona entre el grupo que consiste en R1-furanilo-, R1-tienilo-, R1-piridilo-, R1-oxazolilo-, R1-pirrolilo- y R2-arilo; quadX es -(CH2)n-, quadY es un grupo piperidinilo, pirrolidinilo o azepanilo con un resto arilo o heteroarilo condensado con dos átomos de carbono adyacentes en Y, donde X está unido al átomo de N del grupo piperidinilo, pirrolidinilo o azepanilo; quadQ representa 1-4 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, amino, arilo, aralquilo, heteroarilo, alquilo, CF3, CN, halógeno, NO2, alcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquilalcoxi, aciloxi, alquilamino, acilamino, alquilsulfonamino, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, NH2SO2- e hidroxi; quadn es de 1 a 4; quadR1 representa 1-3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, CF3, halógeno y NO2 y quadR2 representa 1-3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, CF3, halógeno, NO2, alcoxi, aciloxi, alquilamino, acilamino, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo e hidroxilo.

donde dicho compuesto no es un compuesto en el que: (i) X es alquileno C2-C4; (ii) R es Ra-furanilo-, Ra-tienilo-, Ra-piridilo-, Ra-oxazolilo-, Ra-pirrolilo- o Rb-fenilo, donde Ra representa 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, -CF3, halógeno y NO2, y Rb representa 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, -CF3, halógeno, -alcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6, di-(alquil (C1-C6))amino e hidroxi; y (iii) Q-Y- es


o


donde R9 representa 1-2 grupos seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, halógeno, -CF3 y alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6).

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y es


en las que A1 es N-X y cada uno de A2 y A3 es CR4R5 o

cada uno de A1 y A3 es CR4R5 y A2 es N-X o

cada uno de A1 y A2 es CR4R5 y A3 es N-X;

A4 es CR4R5;

cada uno de Z1, Z2, Z3 y Z4, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en N y CR3, con la condición de que 0-2 de Z1, Z2, Z3 y Z4 sean N y los restantes sean CR3.

Z5 es NR5, O, S o CR4R5;

Z6 es N o CR3;

Z7 es N o CR3;

m es un número entero de 0 a 2;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo, amino, arilo, heteroarilo, alquilo C1-C6, CF3, CN, halógeno, NO2, alcoxi C1-C6, aciloxi C1-C6, alquilamino C1-C6, acilamino C1-C6, alquilsulfonamino C1-C6, alquilaminosulfonilo C1-C6, dialquilaminosulfonilo C1-C6, NH2-SO2- e hidroxi;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxialquilo, arilo, aralquilo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, CF3, CN, halógeno, hidroxi y NO2 y

R5 es hidrógeno o alquilo C1-C6.

donde dicho compuesto no es un compuesto en el que: (i) X es alquileno C2-C4; (ii) R es Ra-furanilo-, Ra-tienilo-, Ra-piridilo-, Ra-oxazolilo-, Ra-pirrolilo- o Rb-fenilo, donde Ra representa 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, -CF3, halógeno y NO2, y Rb representa 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, -CF3, halógeno, -alcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6, di-(alquil (C1-C6))amino e hidroxi; y (iii) Q-Y- es


o


donde R9 representa 1-2 grupos seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, halógeno, -CF3 y alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6).

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona entre el grupo que consiste en:






4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 seleccionado entre el grupo que consiste en





5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 seleccionado entre el grupo que consiste en




6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 seleccionado entre el grupo que consiste en:


7. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:



8. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 7.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende además uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en la que la cantidad del compuesto o compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 es una cantidad terapéuticamente aceptable.

11. Uso de uno o más compuestos de la reivindicación 1 ó 7 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad del sistema nervioso central o ictus.

12. El uso de la reivindicación 11, en el que la enfermedad del sistema nervioso central es una enfermedad cognitiva o una enfermedad neurodegenerativa.

13. El uso de la reivindicación 12, en el que la enfermedad del sistema nervioso central es enfermedad de Parkinson, demencia senil o psicosis de origen orgánico.

14. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 7 y uno o más agentes adicionales útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

15. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, que comprende además uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, en la que la cantidad del compuesto o compuestos de la reivindicación 1 ó 7 es una cantidad terapéuticamente aceptable.

17. El uso de uno o más compuestos de la reivindicación 1 ó 7 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, donde dicho tratamiento comprende administrar dicho medicamento y uno o más agentes adicionales útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

18. Un kit que comprende una composición farmacéutica para uso en combinación para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, donde dicha composición comprende uno o más compuestos de la reivindicación 1 ó 7 y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, y uno o más agentes útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 7 para uso en el tratamiento de una enfermedad del sistema nervioso central o ictus.


 

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