PROCEDIMIENTO DE ADMINISTRACIÓN DE UN COMPUESTO ANTITUMORAL.

Uso del Compuesto 1 de fórmula A: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable,

en la fabricación de un medicamento para tratar a un mamífero, incluyendo seres humanos, que padece tumores sólidos avanzados o tumores malignos hematopoyéticos, caracterizado porque el Compuesto 1 se infunde por vía intravenosa los días 1, 8 y 15 cada 4 semanas, en un solo día cada una o dos semanas, durante tres días consecutivos cada dos semanas, durante tres días consecutivos la primera semana y después dos veces por semana de la semana 2 a 4 en ciclos de 5 semanas, o durante 7 días consecutivos cada 2 semanas

La presente invención se refiere en general al campo del tratamiento del cáncer y, más

particularmente, se refiere al tratamiento de tumores con un inhibidor de aurora.

La presente invención proporciona el uso de un Compuesto I de fórmula A:

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar a un mamífero, incluyendo seres humanos, que padece un tumor, caracterizado porque el Compuesto 1 se infunde 10 convenientemente por vía intravenosa empleando programas particulares que permiten un tratamiento de tumores más eficaz. El Compuesto 1 de fórmula A se describió y reivindicó en la solicitud de patente internacional WO2005/005427, publicada el 20 de diciembre de 2005. El tratamiento descrito en la misma se centraba en la vía oral. La administración 15 intravenosa descrita en la misma es muy general.

Los presentes inventores han descubierto ahora que el Compuesto I de fórmula A es mucho más eficaz cuando se infunde por vía intravenosa los días 1, 8 y 15 cada 4 semanas, en un solo día cada una o dos semanas, durante tres días consecutivos cada dos semanas, durante tres días consecutivos la primera semana y después dos veces por semana de la

20 semana 2 a 4 en ciclos de 5 semanas, o durante 7 días consecutivos cada 2 semanas. Preferentemente, cuando se infunde por vía intravenosa los días 1, 8 y 15 cada 4 semanas, el Compuesto 1 de fórmula A está en una cantidad de 100 a 850 mg/m2/día; cuando se infunde por vía intravenosa en un solo día cada una o dos semanas, está en una cantidad de 100 a 1000 mg/m2/día, y cuando se infunde por vía intravenosa durante tres días consecutivos cada dos semanas, está en una cantidad de 100 a 1000 mg/m2/día. Preferentemente, cuando se infunde por vía intravenosa durante tres días consecutivos la primera semana y después dos veces por semana de la semana 2 a 4 en ciclos de 5

semanas, el Compuesto I de fórmula A está en una cantidad de 100 a 1000 mg/m2/día.

Preferentemente, cuando se infunde por vía intravenosa durante 7 días consecutivos cada 2 semanas, el Compuesto I de fórmula A está en una cantidad de 40 a 500 mg/m2/día.

Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente invención proporciona el uso de Compuesto 1 de fórmula A como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar a un mamífero, incluyendo seres humanos, que padece un tumor, caracterizado porque el Compuesto 1 se infunde por vía intravenosa los días 1, 8 y 15 cada 4 semanas, preferentemente en una cantidad de 100 a 850 mg/m2/día, más preferentemente de 300 a 500 mg/m2/día, en un solo día cada una o dos semanas, preferentemente en una cantidad de 100 a 1000 mg/m2/día, más preferentemente de 400 a 800 mg/m2/día, durante tres días consecutivos cada dos semanas, preferentemente en una cantidad de 100 a 1000 mg/m2/día, más preferentemente de 200 a 800 mg/m2/día, durante tres días consecutivos la primera semana y después dos veces por semana de la semana 2 a 4 en ciclos de 5 semanas, preferentemente en una cantidad de 100 a 1000 mg/m2/día o durante 7 días consecutivos cada 2 semanas, preferentemente en una cantidad de 40 a 500 mg/m2/día.

El nombre químico del Compuesto 1 de fórmula A es N-{5-[(2R)-2-metoxi-2-feniletanoil]1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida, en lo sucesivo denominado "Compuesto 1" o "Compuesto 1 de fórmula A". Las sales farmacéuticamente aceptables del Compuesto 1 de fórmula A incluyen las sales de adición de ácido con ácidos orgánicos o inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido nítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético, trifluoroacético propiónico, glicólico, láctico, oxálico, malónico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico, isetiónico y salicílico.

El Compuesto I a usar en la presente invención puede prepararse de acuerdo con el procedimiento desvelado en el documento WO2005/005427.

Los compuestos de esta clase química han demostrado ser inhibidores competitivos de ATP potentes de Aurora quinasas (FANCELLI, D., y col. Potent and selective Aurora inhibitors identified by the expansion of a novel scaffold for protein kinase inhibition, J. Med. Chem. 2005, 48, nº 8, págs. 3080-3084). En particular, se ha descubierto que el Compuesto 1 presenta una potencia inhibidora significativa hacia las Aurora quinasas (AK) A, B y C. Se ha demostrado que Aurora A actúa como un oncogén puesto que la sobreexpresión de Aurora A de tipo silvestre o de un mutante constitutivo activo transforma células NIH 3T3 y Rat conduciendo a la formación de colonias en ensayos de agar blando. Además, las células NIH 3T3 que expresan Aurora A constitutivamente activa pueden crecer como tumores sólidos cuando se inyectan en ratones nu/nu. Cuando Aurora A se sobreexpresa en la línea celular de mama humana diploide MCFIOA se observan anomalías en el centrosoma y aneuploidía. Está peor documentado un papel directo de Aurora B o C en la oncogénesis, aunque Aurora B también se sobreexpresa en muchos tumores humanos y, tras su inhibición, las células entran en mitosis anormal. Las Auroras quinasas, en virtud de sus papeles en la mitosis, se han implicado en la inestabilidad genética de células tumorales por control de la ploidía cromosómica. Algunos de los sustratos conocidos o proteínas de interacción de Aurora quinasas, tales como RasGAP, p53, Cdc20 o NM23-H 1, podrían ser importantes mediadores en la transformación maligna. Estas propiedades hacen que las Aurora quinasas sean dianas atractivas para la terapia anticancerosa.

En vista de su actividad biológica, el Compuesto 1 de la invención ofrece una nueva vía para el desarrollo de un tratamiento para poblaciones de pacientes que padecen varios tumores.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento de tratamiento de un mamífero, incluyendo seres humanos, que padece un tumor, que comprende administrar el Compuesto 1 de fórmula A como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a dicho mamífero por infusión intravenosa los días 1, 8 y 15 cada 4 semanas, preferentemente en una cantidad de 100 a 850 mg/m2/día, más preferentemente de 300 a 500 mg/m2/día, en un solo día cada una o dos semanas, preferentemente en una cantidad de 100 a 1000 mg/m2/día, más preferentemente de 400 a 800 mg/m2/día o durante tres días consecutivos cada dos semanas, preferentemente en una cantidad de 100 a 1000 mg/m2/día, más preferentemente de 200 a 800 mg/m2/día, durante tres días consecutivos la primera semana y después dos veces por semana de la semana 2 a 4 en ciclos de 5 semanas, preferentemente en una cantidad de 100 a 1000 mg/m2/día, o durante 7 días consecutivos cada 2 semanas, preferentemente en una cantidad de 40 a 500 mg/m2/día.

Un aspecto adicional de la presente invención es proporcionar un procedimiento de preparación de un medicamento para su uso en la terapia tumoral de mamíferos, incluyendo seres humanos, comprendiendo dicho medicamento el Compuesto 1 de fórmula A como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque el medicamento se infunde por vía intravenosa los días 1, 8 y 15 de cada 4 semanas, preferentemente en una cantidad de 100 a 850 mg/m2/día, más preferentemente de 300 a 500 mg/m2/día, en un solo día cada una o dos semanas, preferentemente en una cantidad de 100 a 1000 mg/m2/día, más preferentemente de 400 a 800 mg/m2/día o durante tres días consecutivos cada dos semanas, preferentemente en una cantidad de 100 a 1000 mg/m2/día, más preferentemente de 200 a 800 mg/m2/día, durante tres días consecutivos la primera semana y después dos veces por semana de la semana 2 a 4 en ciclos de 5 semanas, preferentemente en una cantidad de 100 a 1000 mg/m2/día, o durante 7 días consecutivos cada 2 semanas, preferentemente en una cantidad de 40 a 500 mg/m2/día.

Preferentemente, los pacientes a tratar de acuerdo con la presente invención tienen tumores sólidos avanzados o tumores malignos hematopoyéticos.

El intervalo de dosificación exacta adoptado dependerá de la edad, área superficie corporal (m2) y estado del paciente a tratar.

El Compuesto 1 de fórmula A puede administrarse como una infusión continua durante de 30 minutos a 24 horas, preferentemente de 1 a 24 horas.

Aún más preferentemente,...

1. Uso del Compuesto 1 de fórmula A:

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para tratar a un mamífero, incluyendo seres humanos, que padece tumores sólidos avanzados o tumores malignos hematopoyéticos, caracterizado porque el Compuesto 1 se infunde por vía intravenosa los días 1, 8 y 15 cada 4 semanas, en un solo día cada una o dos semanas, durante tres días consecutivos cada dos semanas, durante tres días consecutivos la primera semana y después dos veces por semana de la semana 2 a 4 en ciclos de 5 semanas, o durante 7 días consecutivos cada 2 semanas.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el Compuesto 1 se infunde por vía intravenosa los días 1, 8 y 15 cada 4 semanas en una cantidad de 100 a 850 mg/m2/día.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el Compuesto 1 se infunde por vía intravenosa en un solo día cada una o dos semanas en una cantidad de 100 a 1000 mg/m2/día.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el Compuesto 1 se infunde por vía intravenosa durante tres días consecutivos cada dos semanas en una cantidad de 100 a 1000 mg/m2/día.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el Compuesto 1 se infunde por vía intravenosa durante tres días consecutivos la primera semana y después dos veces por semana de la semana 2 a 4, o de la semana 2 a 5, en ciclos de 5 semanas, en una cantidad de 100 a 1000 mg/m2/día.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el Compuesto 1 se infunde por vía intravenosa durante siete días consecutivos cada 2 semanas en una cantidad de 40 a 500 mg/m2/día.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el Compuesto 1 se administra como una infusión continua durante un periodo de 30 minutos a 24 horas.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el Compuesto 1 se administra como una infusión continua durante un periodo de 1 a 24 horas.

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque el Compuesto 1 se administra como una infusión continua durante un periodo de aproximadamente 6 horas.

10. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque el Compuesto 1 se administra como una infusión continua durante un periodo de aproximadamente 24, 6 ó 3 horas.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque el Compuesto 1 se administra como una infusión continua durante un periodo de aproximadamente 1 a 6 horas o de aproximadamente 3 horas.

12. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizado porque el Compuesto 1 se administra como una infusión continua durante un periodo de aproximadamente 3 horas.