Derivados de pirido[2,3-d]pirimidina, proceso para su preparación y su uso terapéutico.

Compuesto que responde a la fórmula (I):**Fórmula**

caracterizado por que Ar1 se elige entre:**Fórmula**

Derivados de pirido[2, 3-d]pirimidina, proceso para su preparación y su uso terapéutico La presente invención tiene por objeto derivados de pirido[2, 3-d]pirimidina, su preparación y su aplicación en terapéutica.

Se describen compuestos derivados de pirido[2, 3-d]pirimidina en las solicitudes de patentes WO 01/55 147 y WO 03/000 011 y en las patentes EP-B-790 997 y EE.UU. 5 733 913. Estos compuestos son potencialmente útiles para tratar trastornos de la proliferación celular.

Así, y según un primer aspecto, la presente invención tiene como objetivo compuestos que responden a la fórmula (I) :

en la que Ar1 se elige entre:

Los compuestos de los ejemplos que siguen son un objetivo de la presente invención.

Un compuesto conforme a la invención puede (i) estar en forma no quiral, o racémica, o enriquecido en un estereoisómero, o enriquecido en un enantiómero; (ii) estar eventualmente en forma de sal, y (iii) estar eventualmente hidratado o solvatado.

Los compuestos de fórmula (I) pueden comprender uno o varios átomos de carbono asimétrico. Pueden existir por lo tanto en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en el estado de bases o de sales de adición de ácidos. Cuando los compuestos de fórmula (I) comprenden funciones ácidas libres, por ejemplo carboxílico, sulfónico, fosfónico, estas funciones ácidas pueden pasarse a forma de sal mediante bases para formar sales de adición. Tales sales de adición forman parte de la invención.

Las sales de adición a ácidos o bases se preparan ventajosamente con, respectivamente, ácidos o bases aceptables desde un punto de vista farmacéutico, aunque las sales de otros ácidos o bases útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de compuestos de fórmula (I) también forman parte de la invención.

Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en forma de hidratos o de solvatos, es decir, en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Dichos hidratos y solvatos también forman parte de la invención.

En el marco de la presente invención, se entiende por:

! un átomo de halógeno: un flúor, cloro, bromo o yodo; Los compuestos de fórmula (I) se preparan por reacción entre un compuesto de fórmula (II) :

y una amina de fórmula Ar'1NH2 (III) en la que Ar'1 representa Ar1 tal como se ha definido para (I) o un precursor de Ar1; llegado el caso se transforma el grupo Ar'1 del compuesto así obtenido en un grupo Ar1.

De acuerdo con la invención, se pueden preparar los compuestos de la fórmula (I) según un procedimiento que se caracteriza porque se hace reaccionar:

(i) un compuesto de fórmula:

en la que R10 es un grupo saliente tal como: (a) halógeno, en particular Cl o Br, o (b) alquil-S (O) m-con m = 0, 1, ó 15 2; R11 es NHC (O) -NH-tBu; y

(ii) una amina de fórmula Ar'1NH2 (III) en la que Ar'1 representa Ar1 tal como se ha definido para (I) o un precursor de Ar1; llegado el caso se transforma el grupo Ar'1 del compuesto así obtenido en un grupo Ar1.

Cuando R10 es halógeno o alquil-S (O) m- con m = 2, la reacción se efectúa en un disolvente, preferentemente polar:

(i) por ejemplo tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo o etanol, opcionalmente en presencia de una traza de ácido tal 20 como ácido clorhídrico; o (ii) en sulfóxido de dimetilo en presencia de una base fuerte tal como tBuOK; a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.

Cuando R10 es alquil-S (O) m- con m = 0 ó 1, se puede efectuar la reacción con Ar'1NH2 (III) en el estado fundido, preferentemente a una temperatura cercana a 200°C, sin catalizador.

Llegado el caso, las funciones aminas presentes en el grupo Ar'1 del compuesto (III) se transforman en sal o se protegen previamente.

Los compuestos de fórmula (II) se preparan siguiendo el modo de operación descrito en la patente europea 790 997 y la patente de EEUU. 5 733 913, como se describe en el Esquema 1 siguiente:

ESQUEMA 1 5

mCPBA: ácido meta-cloroperbenzoico.

Las aminas de fórmula (III) Ar'1NH2 se conocen o se preparan mediante métodos conocidos a partir de derivados nitrados Ar'1NO2 (IV) correspondientes, por reducción bien (i) en medio ácido en presencia de un metal tal como hierro o cinc en polvo, bien (ii) con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como Pd/C. Ar' representa Ar o un precursor de Ar.

Los compuestos de fórmula (IV) son conocidos o se preparan mediante métodos conocidos.

Los compuestos según la invención se obtienen en forma racémica; se pueden preparar a continuación los isómeros ópticamente puros utilizando métodos de desdoblamiento conocidos por el experto en la técnica, tal como la cristalización por formación de sales con agentes quirales. Se pueden preparar igualmente compuestos según la invención en forma ópticamente pura al utilizar métodos de síntesis asimétrica o estereoespecífica, la utilización de técnicas cromatográficas al utilizar una fase quiral. Además, los productos de la invención pueden separarse mediante la formación de diastereoisómeros, su separación, y la descomposición del diastereoisómero farmacológicamente útil en su producto activo enantioméricamente puro. También pueden utilizarse técnicas enzimáticas. Pueden utilizarse técnicas separativas conocidas adicionales. Éstas incluyen las publicadas en: Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, Nueva York (1981) . Los compuestos según la invención también pueden prepararse en forma enriquecida en un estereoisómero desde la preparación de intermedios de síntesis. Así, el desdoblamiento de los enantiómeros de aminas de fórmula (III) o de precursores nitrados (IV) puede realizarse mediante uno de los métodos citados anteriormente.

Los ejemplos siguientes describen la preparación de determinados intermedios y compuestos según la invención. Estos ejemplos no son limitativos y no hacen más que ilustrar la presente invención.

En los ejemplos, se utilizan las abreviaturas siguientes:

Boc: ter-butoxicarbonilo BOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio THF: tetrahidrofurano TA: temperatura ambiente TFA: ácido trifluoroacético DCM: diclorometano DMSO: sulfóxido de dimetilo DMF: dimetilformamida MeOH: metanol.

DCCI: diciclohexilcarbodiimida DIPEA: diisopropiletilamina KHSO4 / K2SO4: disolución al 5 % de KHSO4 / K2SO4.

Lo espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de protón se registran a 200 ó 250 MHz en DMSO-d6, salvo indicación de lo contrario. La señal de DMSO-d6 está a 2, 5 ppm y sirve de referencia. Para la interpretación de los espectros, se utilizan las siguientes abreviaturas: s: singlete, d: doblete, t: triplete, m: masivo, mt: multiplete, se: singlete extendido, dd: doblete de doblete, qd: cuadruplete, qt: quintuplete.

F: punto de fusión (en grados Celsius) tal como se mide sobre un aparato Büchi B545 con un gradiente de temperatura de 1°C por minuto.

MH+: Espectro de Masas; Los compuestos se analizaron por acoplamiento HPLC – UV – MS (cromatografía líquida – detección UV – espectrometría de masas) . El aparato utilizado, comercializado por Agilent, está compuesto por un 5 cromatógrafo HP 1100 equipado con un detector de red de diodos Agilent y de un espectrómetro de masas cuadrupolar MSD Quad. Las condiciones analíticas son las siguientes: Columna: Symmetr y C18 (50 x 2, 1 mm; 3, 5 μm) . Eluyente A: H2O + TFA 0, 005 % a pH 3, 15

Eluyente B: CH3CN + TFA 0, 005 % Gradiente:

Tiempo (min) % de B

0 0

10 90

15 90

16 0

20 0

Temperatura de la columna: 30 °C Caudal: 0, 4 ml/min.

Detección: λ = 210 nm tr: tiempo de retención v: volumen. Preparación de un compuesto de fórmula (II) .

Preparación 1 N- (t-Butil) -N'-[6- (2, 6-diclorofenil) -2- (metilsulfonil) pirido[2, 3-d]pirimidin-7-il]urea.

1.1 4-Amino-2- (metiltio) pirimidin-5-carboxilato de etilo.

A una suspensión de 50, 7 g de 4-cloro-2- (metiltio) pirimidin-5-carboxilato de etilo en 400 mL de EtOH se añaden en 20 minutos, y manteniendo la temperatura hacia 20°C, 140 mL de una disolución de NH4OH al 20%. Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se concentra en vacío casi hasta sequedad, se recoge el resto en 350 mL de agua, se agita 20 minutos, se filtra, se lava con 3x60 mL de... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que responde a la fórmula (I) :

caracterizado por que Ar1 se elige entre:

2. Compuesto según la reivindicación 1 caracterizado por que está en forma: no quiral, o

racémica, o enriquecida en un estereoisómero, o enriquecida en un enantiómero; y por que está opcionalmente en forma de sal, y porque está eventualmente hidratada o solvatada.

3. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, caracterizada porque contiene además al menos otro principio activo anticancerígeno.

5. Medicamento, caracterizado por que comprende un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o una sal de adición

de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I) .

6. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de enfermedades causadas o exacerbadas por la proliferación de las células.

7. Utilización según la reivindicación 6, para la prevención y el tratamiento de leucemias, de tumores sólidos 25 primarios y metastásicos, carcinomas y cánceres.

8. Procedimiento de preparación de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por que se hace reaccionar sobre un compuesto de fórmula:

, una amina de fórmula Ar'1NH2 (III) en la que Ar'1 representa Ar1, tal como se define en la reivindicación 1 ó 2 o un precursor de Ar1; llegado el caso se transforma el grupo Ar'1 del compuesto así obtenido en un grupo Ar1.

9. Procedimiento de preparación de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por que se hace reaccionar:

(i) un compuesto de fórmula:

en la que R10 es un grupo saliente tal como: (a) halógeno, en particular Cl o Br, o (b) alquil-S (O) m- en el que m = 0, 1, ó 2; en la que R11 es NHC (O) -NH-tBu; y

(ii) una amina de fórmula Ar'1NH2 (III) en la que Ar'1 representa Ar1 tal como se ha definido para (I) o un precursor de Ar1; llegado el caso se transforma el grupo Ar'1 del compuesto así obtenido en un grupo Ar1;

en la que:

(a) cuando R10 es halógeno o alquil-S (O) m- con m = 2, la reacción se efectúa en un disolvente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente;

(b) cuando R10 es alquil-S (O) m- con m = 0 ó 1, la reacción se efectúa con Ar'1NH2 (III) en el estado fundido:

llegado el caso, las funciones aminas presentes en el grupo Ar'1 del compuesto (III) se transforman en sal o se protegen previamente.

10. Procedimiento según la reivindicación 9 en el que el disolvente es polar.

11. Procedimiento según la reivindicación 10 en el que el disolvente es

(i) tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo o etanol, utilizado opcionalmente en presencia de una traza de ácido tal como ácido clorhídrico; o (ii) sulfóxido de dimetilo utilizado en presencia de una base fuerte tal como tBuOK;