Derivados de ciclohexano espirocíclicos.

Derivados de ciclohexano espirocíclicos seleccionados de entre el siguiente grupo

**Fórmulas**

Derivados de ciclohexano espirocíclicos.

La presente invención se refiere a derivados de ciclohexano espirocíclicos, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos y a la utilización de derivados de ciclohexano espirocíclicos para la producción de medicamentos.

El heptadecapéptido nociceptina es un ligando endógeno del receptor ORL1 (Opioid-Receptor-Like -análogo al receptor opioide) (Meunier y col., Nature 377, 1995, pp. 532-535) que forma parte de la familia de los receptores opioides y se encuentra en muchas regiones del cerebro y la médula espinal, y que presenta una alta afinidad por el receptor ORL1. El receptor ORL1 es homólogo a los receptores opioides !, K y 8 y la secuencia de aminoácidos del péptido nociceptina presenta una gran similitud con la de los péptidos opioides conocidos. La activación del receptor inducida por nociceptina conduce a una inhibición de la adenilato-ciclasa a través del acoplamiento a proteínas Gi/o (Meunier y col., Nature 377, 1995, pp. 532-535) .

Después de una administración intercerebroventricular, el péptido nociceptina muestra una actividad pronociceptiva e hiperalgésica en diferentes modelos animales (Reinscheid y col., Science 270, 1995, pp. 792-794) . Estos resultados se pueden explicar como una inhibición de la analgesia inducida por estrés (Mogil y col., Neuroscience 75, 1996, pp. 333-337) . En este contexto también se ha podido identificar una actividad ansiolítica de la nociceptina (Jenck y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858) .

Por otra parte, en diferentes modelos animales también se ha podido demostrar un efecto antinociceptivo de la nociceptina, en especial después de una administración intratecal. La nociceptina tiene un efecto antinociceptivo en diferentes modelos de dolor, por ejemplo en el ensayo Tail Flick en ratones (King y col., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116) . También se ha podido identificar un efecto antinociceptivo de la nociceptina en modelos de dolor neuropático, lo cual es especialmente interesante teniendo en cuenta que la eficacia de la nociceptina aumenta después de una axotomía de nervios espinales, al contrario que en el caso de los opioides clásicos, cuya eficacia disminuye bajo estas condiciones (Abdulla y Smith, J. Neurosci., 18, 1998, pp. 9685-9694) .

El receptor ORL1 interviene además en la regulación de otros procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Éstos son, entre otros, el aprendizaje y la memoria (Manabe y col., Nature, 394, 1997, pp. 577-581) , la capacidad auditiva (Nishi y col., EMBO J., 16, 1997, pp. 1858-1864) y muchos otros procesos. En un artículo general de Calo y col. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 - 1283) se muestra una sinopsis de las indicaciones o los procesos biológicos en los que el receptor ORL1 desempeña o muy probablemente podría desempeñar un papel. Entre otros se mencionan: analgesia, estimulación y regulación de la conducta alimentaria, influencia en !-agonistas como la morfina, tratamiento de síndromes de abstinencia, reducción del potencial de adicción de opioides, ansiolisis, modulación de la actividad motora, trastornos de la memoria, epilepsia; modulación de la distribución de neurotransmisores, en particular de glutamato, serotonina y dopamina, y, en consecuencia, enfermedades neurodegenerativas; influencia en el sistema cardiovascular, provocación de erecciones, diuresis, antinatriuresis, economía electrolítica, presión arterial, enfermedades de reservorios de agua, motilidad intestinal (diarrea) , efectos relajantes en las vías respiratorias, reflejo de micturición (incontinencia urinaria) . También se discute la utilización de agonistas y antagonistas como anoréxicos, analgésicos (también en administración conjunta con opioides) o nootrópicos.

Las posibilidades de utilización de los compuestos que se unen al receptor ORL1 y lo activan o inhiben son, por ello, variadas. Junto a éstos, los receptores opioides, tales como el receptor !, pero también los otros subtipos de estos receptores opioides, es decir, 8 y K, desempeñan igualmente un papel importante precisamente en el campo de la terapia del dolor, pero también en otras de las indicaciones arriba mencionadas. Por consiguiente, resulta favorable que el compuesto también tenga efecto sobre estos receptores opioides.

El documento EP 0466548 da a conocer derivados de 1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-carbonilo espirocíclicos, pero que no portan ningún grupo amino en el anillo saturado espirocíclico.

Un objetivo de la presente invención consistía en poner a disposición principios activos que actuaran sobre el sistema nociceptina/receptor ORL1 y, en consecuencia, que fueran adecuados para medicamentos, en particular para el tratamiento de las diferentes enfermedades relacionadas con este sistema de acuerdo con el estado actual de la técnica, o para utilizarlos en las indicaciones mencionadas en éste.

Por consiguiente, un objeto de la invención consiste en derivados de ciclohexano espirocíclicos de entre el siguiente grupo:

1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -1, 3, 4, 9-tetrahidropirano[3, 4-b]indol

1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2-tia-9-azafluoreno 1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -3, 4-dihidro-1H-2-oxa-9-tiafluoreno 1, 1- (3-dimetilamino-3- (4-fluorofenil) pentametilen) -3, 4-dihidro-1H-2-oxa-9tiafluoreno 1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -3, 4-dihidro-1H-2, 9-dioxafluoreno 1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -6-metoxi-1, 3, 4, 9-tetrahidropirano[3, 4b]indol

1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -3-metil-1, 3, 4, 9-tetrahidropirano[3, 4b]indol;

6. bromo-1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -3-metil-1, 3, 4, 9tetrahidropirano[3, 4-b]indol

1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -3-metil-6-nitro-1, 3, 4, 9tetrahidropirano[3, 4-b]indol

6. cloro-1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -3-metil-6-nitro-1, 3, 4, 9tetrahidropirano[3, 4-b]indol

3, 9-dimetil-1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -1, 3, 4, 9-tetrahidropirano[3, 4b]indol ;

1, 1- (3-dimetilamino-3- (4-fluorofenil) pentametilen) -1, 3, 4, 9-tetrahidropirano[3, 4b]indol

1, 1- (3-dimetilamino-3- (3-fluorofenil) pentametilen) -1, 3, 4, 9-tetrahidropirano[3, 4b]indol

1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -6-fluor-1, 3, 4, 9-tetrahidropirano[3, 4b]indol

1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -6-metil-1, 3, 4, 9-tetrahidropirano[3, 4b]indol

1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -9-fenil-1, 3, 4, 9-tetrahidropirano[3, 4b]indol

1, 1- (3-metilamino-3-fenilpentametilen) -1, 3, 4, 9-tetrahidropirano[3, 4-b]indol

1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -6-fluor-3-metil-1, 3, 4, 9tetrahidropirano[3, 4-b]indol

3, 6-dimetil-1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -1, 3, 4, 9-tetrahidropirano[3, 4b]indol

3, 8-dimetil-1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -1, 3, 4, 9-tetrahidropirano[3, 4b]indol

1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -3-metil-9-fenil-1, 3, 4, 9tetrahidropirano[3, 4-b]indol

1, 1- (3-dimetilamino-3- (4-fluorofenil) pentametilen) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2-tia-9azafluoreno 1, 1- (3-dimetilamino-3- (3-fluorofenil) pentametilen) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2-tia-9azafluoreno 1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -3, 4-dihidro-1H-9-oxa-2-tiafluoreno;

6, 6- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -1, 2, 3, 4, 4a, 6, 7, 11c-octahidro-5-oxa-7azabenzo[c]-fluoreno 1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -6-bromo-1, 3, 4, 9-tetrahidropirano[3, 4b]indol

1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -1, 3, 4, 9-tetrahidropirano[3, 4-b]indol-6-ol;

1, 1- (3-metilamino-3-fenilpentametilen) -6-fluor-1, 3, 4, 9-tetrahidropirano[3, 4-b]indol

1, 1- (3-dimetilamino-3- (4-fluorofenil) pentametilen) -3, 4-dihidro-1H-2, 9ditiafluoreno 1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -3, 4-dihidro-1H-2, 9-ditiafluoreno en forma de bases y/o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; en particular en forma de racematos, de enantiómeros, diastereoisómeros, mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; de bases y/o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles.

Los compuestos según la invención muestran una buena unión al receptor ORL1, pero también a otros receptores 5 opioides.

Por el concepto "sal" se ha de entender cualquier forma del principio activo según la invención en la que éste adopte una forma iónica o esté cargado y acoplado a un contraión (un catión o anión) o se encuentre en solución. Por este concepto también se han de entender complejos del principio activo con otras moléculas e iones, en particular... [Seguir leyendo]

1. Derivados de ciclohexano espirocíclicos seleccionados de entre el siguiente grupo 1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -1, 3, 4, 9-tetrahidropirano[3, 4-b]indol

1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2-tia-9-azafluoreno 1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -3, 4-dihidro-1H-2-oxa-9-tiafluoreno 1, 1- (3-dimetilamino-3- (4-fluorofenil) pentametilen) -3, 4-dihidro-1H-2-oxa-9tiafluoreno 1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -3, 4-dihidro-1H-2, 9-dioxafluoreno 1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -6-metoxi-1, 3, 4, 9-tetrahidropirano[3, 4b]indol

1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -3-metil-1, 3, 4, 9-tetrahidropirano[3, 4b]indol;

6. bromo-1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -3-metil-1, 3, 4, 9tetrahidropirano[3, 4-b]indol

1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -3-metil-6-nitro-1, 3, 4, 9tetrahidropirano[3, 4-b]indol

6. cloro-1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -3-metil-6-nitro-1, 3, 4, 9tetrahidropirano[3, 4-b]indol

3, 9-dimetil-1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -1, 3, 4, 9-tetrahidropirano[3, 4b]indol

1, 1- (3-dimetilamino-3- (4-fluorofenil) pentametilen) -1, 3, 4, 9-tetrahidropirano[3, 4b]indol

1, 1- (3-dimetilamino-3- (3-fluorofenil) pentametilen) -1, 3, 4, 9-tetrahidropirano[3, 4b]indol

1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -6-fluor-1, 3, 4, 9-tetrahidropirano[3, 4b]indol

1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -6-metil-1, 3, 4, 9-tetrahidropirano[3, 4b]indol

1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -9-fenil-1, 3, 4, 9-tetrahidropirano[3, 4b]indol

1, 1- (3-metilamino-3-fenilpentametilen) -1, 3, 4, 9-tetrahidropirano[3, 4-b]indol

1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -6-fluor-3-metil-1, 3, 4, 9tetrahidropirano[3, 4-b]indol

3, 6-dimetil-1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -1, 3, 4, 9-tetrahidropirano[3, 4b]indol

3, 8-dimetil-1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -1, 3, 4, 9-tetrahidropirano[3, 4b]indol

1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -3-metil-9-fenil-1, 3, 4, 9tetrahidropirano[3, 4-b]indol

1, 1- (3-dimetilamino-3- (4-fluorofenil) pentametilen) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2-tia-9azafluoreno 1, 1- (3-dimetilamino-3- (3-fluorofenil) pentametilen) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2-tia-9azafluoreno 1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -3, 4-dihidro-1H-9-oxa-2-tiafluoreno;

6, 6- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -1, 2, 3, 4, 4a, 6, 7, 11c-octahidro-5-oxa-7azabenzo[c]-fluoreno 1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -6-bromo-1, 3, 4, 9-tetrahidropirano[3, 4b]indol

1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -1, 3, 4, 9-tetrahidropirano[3, 4-b]indol-6-ol;

1, 1- (3-metilamino-3-fenilpentametilen) -6-fluor-1, 3, 4, 9-tetrahidropirano[3, 4-b]indol

1, 1- (3-dimetilamino-3- (4-fluorofenil) pentametilen) -3, 4-dihidro-1H-2, 9ditiafluoreno 1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -3, 4-dihidro-1H-2, 9-ditiafluoreno

2. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según la reivindicación 1, que es

1, 1- (3-metilamino-3-fenilpentametilen) -6-fluor-1, 3, 4, 9-tetrahidropirano[3, 4-b]indol en forma de bases y/o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles.

3. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según la reivindicación 1, que es

1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -6-fluor-1, 3, 4, 9-tetrahidropirano[3, 4-b]indol

en forma de bases y/o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles 4. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en forma de racematos, de enantiómeros, diastereoisómeros, mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros o de un 10 enantiómero o diastereoisómero individual

5. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en forma de base.

6. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en el tratamiento del dolor.

7. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento del dolor según la reivindicación 6, caracterizador porque el dolor es agudo, neuropático o crónico.

8. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento de estados de ansiedad, estrés y síndromes relacionados con el estrés, depresiones, epilepsia, 20 enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas generales, trastornos del aprendizaje y la memoria (como nootrópico) , síndromes de abstinencia, abuso y/o dependencia de alcohol y/o drogas y/o medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinnitus, prurito, migraña, sordera, motilidad intestinal deficiente, trastornos de la conducta alimentaria, anorexia, obesidad, trastornos locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria, o como relajante muscular,

anticonvulsivo o anestésico, o para la administración conjunta en caso de tratamiento con un analgésico opioide o con un anestésico, para la diuresis o antinatriuresis, como ansiolítico, para la modulación de la actividad motora, para la modulación de la distribución de neurotransmisores y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con ésta, para el tratamiento de síndromes de abstinencia, y/o para reducir el potencial de adicción de opioides.

9. Medicamento que contiene al menos un derivado de ciclohexano espirocíclico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y opcionalmente aditivos y/o sustancias auxiliares adecuados y/u opcionalmente otros ingredientes activos.

10. Medicamento según la reivindicación 10, caracterizado porque se proporciona en forma de

• Comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, gránulos, gotas, jugos o jarabes para la administración oral o

• Soluciones suspensiones, preparaciones secas reconstituibles o pulverizaciones para la administración parenteral, tópica o vía inhalatoria.

11. Medicamento según las reivindicaciones 9 o 10, caracterizado porque se prepara para la administración oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, instramuscular, intranasal, bucal, rectal o tópica.