PIRIMIDINAS 2,4,6-TRISUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE FOSFOTIDILINOSITOL (PI) 3-QUINASA Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE CÁNCER.

Pirimidinas 2,4,6-trisustituidas como inhibidores de fosfotidilinositol (PI) 3-quinasa y su uso en el tratamiento de cáncer Campo de la invención Esta invención es pertinente en general al tratamiento de enfermedades, tales como cáncer, caracterizado por la actividad anormal de factores de crecimiento, proteínas serina/treonina quinasas y fosfolípido quinasas. En otros aspectos, la presente invención proporciona moléculas pequeñas inhibidoras de la fosfotidilinositol (PI) 3-quinasa, formulaciones farmacéuticas que contienen tales inhibidores, métodos para tratar pacientes con tales formulaciones farmacéuticas, y métodos para preparar tales formulaciones farmacéuticas e inhibidores y usos de los mismos. Antecedentes de la invención La fostotidilinositol 3-quinasa (PI3K) es tanto una fosfolípido quinasa, como una proteína serina/treonina quinasa tal como se describe en Carpenter et al, Mol. Cell. Biol. 13:1657-1665 (1993). La PI3K es una enzima estimulada por factores de crecimiento que es responsable de la fosforilación del fosfotidilinositol (PI) en la posición D-3 del anillo del inositol tal como lo describe Whitman et al, Nature 332:644-646 (1988). La asociación de PI3K con receptores de tirosina quinasas o similares a Src también implica a la PI3K en las respuestas oncogénicas o mitogénicas inducidas por estas proteínas quinasas, tal como lo describe Cantley et al, Cell 64:281-302 (1991), Escobedo y Williams, Nature 335:85-87 (1988), y Fantl et al, Cell 69:413-423 (1992). Previamente, los estudios para elucidar los efectos corriente abajo de la activación de la PI3-quinasa han sido llevados a cabo con mutantes receptores construidos para alterar la transducción de señal de la PI3K, o construyendo oncógenos mutantes para estudiar una respuesta oncogénica inducible por PI3K. El fallo de los mutantes receptores del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) para activar la PI3K ha estado correlacionado con la deficiencia de los mutantes receptores en el inicio de una respuesta mitogénica. De la misma forma, los mutantes de ciertos oncógenos han fallado en disparar la transformación oncogénica inducible por el oncógeno madre. Se construyó subsecuentemente un método para facilitar los efectos corriente abajo de la PI3K directamente, sin activación del factor de crecimiento para determinar si la PI3K involucraba distintivamente oncogénesis y mitogénesis. Los resultados demostraron que la PI3K puede ser directa o indirectamente responsable de muchos procesos celulares, tales como mitogénesis y oncogénesis, así como de la secreción de histamina, activación de neutrófilos, activación de plaquetas, migración celular, trasplante de glucosa, antilipólisis y selección vesicular. Con las muchas respuestas reguladoras asociadas con la PI3-quinasa, de la que se sabe está involucrada en las cascadas de señales que involucran otras proteínas oncogénicas bien conocidas, tales como las quinasas de tirosina de receptor (por ejemplo, VEGF-RTK), sería altamente deseable producir moléculas pequeñas capaces de modular, por ejemplo inhibir, la actividad de la PI3-quinasa. Es un objeto de esta invención proporcionar inhibidores potentes de PI3K. Es adicionalmente un objeto de la presente invención proveer compuestos solos o en combinación con otros agentes conocidos para modular la proliferación celular en pacientes que así lo requieren, adicionalmente, es un objeto de esta invención proveer medicamentos para uso en el tratamiento del cáncer. La WO 01/83456A describe derivados de heteroarilo fusionados como inhibidores de fosfotidil inositol 3-quinasa (PI3K) y agentes carcinostáticos. La US 5,786,355 describe derivados de 4,6-diarilpirimidina que tienen actividad inhibidora neovascular y son útiles como agentes farmacéuticos representados por un agente terapéutico para cáncer sólido, reumatismo, retinopatía diabética o soriasis. La EP 0459830 describe 6-arilpirimidina y su uso en terapia, en particular como compuestos CNS farmacéuticamente activos, los cuales están excluidos de la presente invención. Resumen de la invención La presente invención proporciona novedosos compuestos basados en pirimidina, formulaciones farmacéuticas que comprende los compuestos, los compuestos para uso en la inhibición de la fosfotidilinositol 3-quinasa (PI3K), y para el uso en el tratamiento del cáncer. En un aspecto la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I): 2 E03786980 05-01-2012 sus estereoisómeros, tautómeros, sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, donde Y se selecciona de los grupos consistentes de (1) arilo sustituido o no sustituido, (2) heterociclilo sustituido o no sustituido, y (3) heteroarilo sustituido o no sustituido; X se selecciona del grupo consistente de (1) -N(R 1x )-, (2) -(CH2)m-C(R 2x , R 3x )-N(R 1x )-, (3) -O-, (4) -S-, (5) -SO-, (6) -SO2-, (7) -C(R 2x , R 3X )-, y (8)   donde R 1x , R 2X , y R 3x se seleccionan del grupo consistente de (a) H, (b) C1-C6-alquilo sustituido o no sustituido, (c) C2-C6-alquenilo sustituido o no sustituido, (d) C2-C6-alquinilo sustituido o no sustituido, (e) arilo sustituido o no sustituido, (f) heterociclilo sustituido o no sustituido, (g) heteroarilo sustituido o no sustituido; y m es 0, 1, 2, 3, o 4; R1 se selecciona del grupo consistente de (1) H, (2) C1-C6-alquilo sustituido o no sustituido, 3 E03786980 05-01-2012 (3) -COOH, (4) halo, (5) -OR 1t , y (6) -NHR 1t , donde R 1t es H o C1-C6-alquilo; R2 se selecciona del grupo consistente de (1) arilo sustituido o no sustituido, (2) heteroarilo sustituido o no sustituido, y W se selecciona del grupo consistente de (1) N(R 1w , R 2w ), y (2)   donde R 1w y R 2w se seleccionan del grupo consistente de (a) arilo sustituido o no sustituido, (b) heterociclilo sustituido o no sustituido, y (c) heteroarilo sustituido o no sustituido; Z se selecciona del grupo consistente de (a) -O-, (b) -N Rz -, (c) -S-, (d) -SO-, y (e) -SO2-, donde R z es H o sustituido o no sustituido grupo alquilo; y R 4w se selecciona del grupo consistente de (a) H, (b) C1-C6-alquilo sustituido o no sustituido, (c) -COOR 5w , (d) -CONH2, (e) -OR 5w , y (f) NHR 5w , donde R 5w es H o C1-C6-alquilo; y r es 0, 1, o 2; 4 E03786980 05-01-2012 con la condición de que cuando R2 es fenilo independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidrógeno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, nitro, amino, sulfonamido, o alquilsulfonilamino, R1 es hidrógeno, haloalquilo, alquilo, o halo, y X es NR 1x , entonces Y es heteroarilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido. En una realización, la invención provee compuestos de fórmula (I), donde Y se selecciona del grupo consistente de (1) arilo sustituido o no sustituido, (2) heterociclilo sustituido o no sustituido, y (3) heteroarilo sustituido o no sustituido; X se selecciona del grupo consistente de (1) -N(R 1x )-, (2) -(CH2)m-C(R 2x , R 3x )-N(R 1x )-, y (3) donde R 1x , R 2x , R 3x son independientemente H o C1-C6-alquilo sustituido o no sustituido; y W se selecciona del grupo consistente de donde Z es -O- o -NR z -, donde R 4w es H o C1-C6-alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización, la invención provee compuestos de fórmula (I), donde Y se selecciona de los grupos consistentes de (1) heterociclilo sustituido o no sustituido, (2) heteroarilo sustituido o no sustituido; X se selecciona del grupo consistente de (1) -N(R1x)-, (2) -(CH2)m-C(R2x, R3x)-N(R1x)-, y (3)   donde R 1x , R 2x , R 3x son independientemente H o C1-C6-alquilo sustituido o no sustituido; y W se selecciona del grupo consistente de E03786980 05-01-2012 donde Z es -O- o -NR z -, donde R 4w es H o C1-C6-alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización, la invención provee compuestos de fórmula (I), donde Y es arilo sustituido o no sustituido; X se selecciona del grupo consistente de (1) -N(R 1x )-, (2) -(CH2)m-C(R 2x , R 3x )-N(R 1x )-, y (3) donde R 1x , R 2x , R 3x son independientemente H o C 1 -C 6 -alquilo sustituido o no sustituido; y W se selecciona del grupo consistente de donde Z es -O- o -NR z -, donde R 4w es H o C1-C6-alquilo sustituido o no sustituido. En otra realización, la invención provee compuestos de fórmula (I), donde Y se selecciona del grupo consistente de (1) heterociclilo sustituido o no sustituido, (2) heteroarilo sustituido o no sustituido; X se selecciona del grupo consistente de (1) -N(R 1x )-, (2) -(CH2)m-C(R 2x , R 3x )-N(R 1x )-, y (3)   donde R 1x , R 2x , R 3x son independientemente H o C1-C6- sustituido o no sustituido alquilo; R2 es arilo sustituido o no sustituido; y W es 6 E03786980 05-01-2012 donde Z es -O- o -NH-. En otra realización, la invención provee compuestos de fórmula (I), donde Y es arilo sustituido o no sustituido; X se selecciona del grupo consistente de (1) -N(R 1x )-, (2) -(CH2)m-C(R 2x , R 3x )-N(R 1x )-, y (3)   donde... [Seguir leyendo]

o un estereoisómero, tautómero, sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Y se selecciona del grupo consistente de (1) arilo sustituido o no sustituido, (2) heterociclilo sustituido o no sustituido, y (3) heteroarilo sustituido o no sustituido; X se selecciona del grupo consistente de (1) -N(R 1x )-, (2) -(CH2)m-C(R 2x , R 3x )-N(R 1x )-, (3) -0-, (4) -S-, (5) -SO-, (6) -SO2-, (7) -C(R 2x , R 3x )-, y (8)   donde R 1x , R 2x , y R 3x se seleccionan del grupo consistente de (a) H, (b) C1-C6-alquilo sustituido o no sustituido, (c) C2-C6-alquenilo sustituido o no sustituido, (d) C2-C6-alquinilo sustituido o no sustituido, (e) arilo sustituido o no sustituido, (f) heterociclilo sustituido o no sustituido, (g) heteroarilo sustituido o no sustituido; y m es 0, 1, 2, 3, o 4; R1 se selecciona del grupo consistente de 66 (1) H, (2) C1-C6-alquilo sustituido o no sustituido, (3) -COOH, (4) halo, (5) -OR 1t , y (6) -NHR 1t , donde R 1t es H o C1-C6-alquilo; R2 se selecciona del grupo consistente de (1) arilo sustituido o no sustituido, y (2) heteroarilo sustituido o no sustituido, W se selecciona del grupo consistente de (1) -N(R 1w , R 2w ), y (2)   donde R 1w y R 2w se seleccionan del grupo consistente de (a) arilo sustituido o no sustituido, (b) heterociclilo sustituido o no sustituido, y (c) heteroarilo sustituido o no sustituido, Z se selecciona del grupo consistente de (a) -O-, (b) -NRz-, (c) -S-, (d) -SO-, y (e) -SO2-, donde R z es H o sustituido o no sustituido grupo alquilo; y R 4w se selecciona del grupo consistente de (a) H, (b) C1-C6-alquilo sustituido o no sustituido, (c) -COOR 5w , (d) -CONH2, (e) -OR 5w , y 67 (f) -NHR 5w , donde R 5w es H o C1-C6-alquilo; y r es 0,1, o 2; con la condición de que cuando R2 es fenilo independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidrógeno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, nitro, amino, sulfonamido, o alquilsulfonilamino, R1 es hidrógeno, haloalquilo, alquilo, o halo, y X es NR 1x , entonces Y es heteroarilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido. 2. El compuesto de la reivindicación 1, donde X se selecciona del grupo consistente de (1) -N(R 1x )-, (2) -(CH2)m-C(R 2x , R 3x )-N(R 1x )-, y (3) donde R 1x , R 2x , R 3x son independientemente H o C1-C6-alquilo sustituido o no sustituido; y W se selecciona del grupo consistente de donde Z es -O- o -NR z- , donde R 4w es H o C1-C6-alquilo sustituido o no sustituido. 3. El compuesto de la reivindicación 1, donde X se selecciona del grupo consistente de (1) -N(R1x)-, (2) -(CH2)m-C(R2x, R3x)-N(R1x)-, y (3)   R 1x , R 2x , R 3x son independientemente H o C1-C6-alquilo sustituido o no sustituido; R2 es arilo sustituido; y W es donde Z es -O- o -NH-. 4. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula II: 68 donde Y se selecciona del grupo consistente de (1) arilo sustituido o no sustituido, (2) heterociclilo sustituido o no sustituido, y (3) heteroarilo sustituido o no sustituido; y X se selecciona del grupo consistente de (1) -N(R 1x )-, (2) -(CH2)m-C(R 2x , R 3x )-N(R 1x )-, y (3)   5. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula II: donde Y y X, tomados en conjunto, se seleccionan del grupo consistente de 69   6. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula II: donde Y y X, tomados en conjunto, se seleccionan del grupo consistente de   7. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula III: donde R3, R4, R5, R6 se seleccionan del grupo consistente de (1) H, (2) C1-C6-alquilo sustituido o no sustituido, (3) -COOR 1t , (4) -COONH2, (5) -OR 1t , y (6) -NHR 1t 8. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula IV: 71   donde R3, R4, R5, R6 se seleccionan del grupo consistente de (1) H, (2) C1-C6-alquilo sustituido o no sustituido, (3) -COOR 1t , (4) -COONH2, (5) -OR 1t , y (6) -NHR 1t . 9. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula V: donde R3, R4, R5, R6 se seleccionan del grupo consistente de (1) H, (2) C1-C6-alquilo sustituido o no sustituido, (3) -COOR 1t , (4) -COONH2, (5) -OR 1t , (6) -NHR 1t ; y R 2a y R 2b se seleccionan del grupo consistente de (1) H, (2) alquilo sustituido o no sustituido, (3) halo, (4) -(CH2)q-N(R 2c , R 2d ), 72   (5) -(CH2)q-N(R 2c , R 2d )COR 2e , (6) -(CH2)q-OR 2e , (7) -(CH2)q-OCOR 2e , (8) -(CH2)q-OCOOR 2e , (9) -(CH2)q-COOR 2e , (10) -(CH2)q-CONR 2c , (11) -CN, (12) -NO2, (13) -SO2NH2, (14) -NHSO2CH3, y (15) -SO2R 2f , donde R 2c , R 2d , R 2e , y R 2f se seleccionan del grupo consistente de (a) H, (b) alquilo sustituido o no sustituido, y (c) fenilo sustituido o no sustituido; y q es 0, 1 , 2, 3, o 4. 10. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula VI: donde R2 se selecciona del grupo consistente de 73   11. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula VII: donde R7, R8, R9, y R10 se seleccionan del grupo consistente de (1) H, (2) C1-C6-alquilo sustituido o no sustituido, (3) -COOR 1t , (4) -COONH2, (5) -OR 1t , y 74   (6) -NHR 1t . 12. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula VIII: donde R7, R8, R9, R10 se seleccionan del grupo consistente de (1) H, (2) C1-C6-alquilo sustituido o no sustituido, (3) -COOR 1t , (4) -CONH2, (5) -OR 1t , y (6) -NHR 1t . 13. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula IX: donde R 1a y R 1b se seleccionan del grupo consistente de (1) H, (2) alquilo sustituido o no sustituido, (3) halo, (4) -(CH2)q-N(R 2c , R 2d ), (5) -(CH2)q-N(R 2c , R 2d )COR 2e , (6) -(CH2)q-OR 2e , (7) -(CH2)q-OCOR 2e , (8) -(CH2)q-OCOOR 2e , (9) -(CH2)q-COOR 2e , (10) -(CH2)q-CONR 2c ,   (11) -CN, (12) -NO2, (13) -SO2NH2, (14) -NHSO2CH3, y (15) -SO2R 2f , donde R 2c , R 2d , R 2e , y R 2f se seleccionan del grupo consistente de (a) H, (b) alquilo sustituido o no sustituido, y (c) fenilo sustituido o no sustituido; y donde R7 se selecciona del grupo consistente de (1) H, (2) C1-C6-alquilo sustituido o no sustituido, (3) -COOR 1t , (4) -CONH2, (5) -OR 1t , y (6) -NHR 1t . 14. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula X: donde R2 se selecciona del grupo consistente de 76   15. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula XI: donde R 2g se selecciona del grupo consistente de (1) H, (2) alquilo sustituido o no sustituido, (3) -CONHR 2h , 77 (4) -CON(R 2h )-(CH2)2-3-N(R 2h , R 2i ), (5) -COR 2j , (6) -CO2R 2j , (7) -COC1-C6-alquil-CO2H, (8) -CH2-OC(=O)R 2i , (9) -CH2-OC(=O)NHCHR 2i CO2R 2j , (10) -P(=O)(OR 2k , OR 2p ), (11) y   (12) donde R 2h , R 2i , R 2j , R 2k , y R 2p se seleccionan del grupo consistente de (a) H, (b) alquilo sustituido o no sustituido, y (c) arilo sustituido o no sustituido. 16. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula XII: donde R 2g se selecciona del grupo consistente de (1) H, (2) alquilo sustituido o no sustituido, (3) -CONHR 2h , (4) -CON(R 2h )-(CH2)2-3-N(R 2h , R 2i ), 78 (5) -COR 2j , (6) -CO2R 2j , (7) -COC1-C6-alquil-CO2H, (8) -CH2-OC(=O)R 2i , (9) -CH2-OC(=O)NHCHR 2i CO2R 2j , (10) -P(=O)(OR 2k , OR 2p ), (11) y   (12) donde R 2h , R 2i , R 2j , R 2k , y R 2p se seleccionan del grupo consistente de (a) H, (b) alquilo sustituido o no sustituido, y (c) arilo sustituido o no sustituido. 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de: N-[6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il) -2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-1H-indazol-6-amina; Ácido 4-(3-hydroxifenil) -6-(1H-indazol-5-ilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxílico; Ácido 4-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-(1H-indazol-5-ilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxílico; Ácido 4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-morfolin-4-il-6-(4-fenoxifenil) pirimidin-5-carboxílico; Ácido 4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il) -6-(1H-indazol-5-ilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxílico; Ácido 4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-[4-(metilsulfonil) fenil]-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxílico; Ácido 4-[3-(4-tert-butilfenoxi)fenil]-6-(1H-indazol-5-ilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxílico; Ácido 4-[3-(3,5-diclorofenoxi)fenil]-6-(1H-indazol-5-ilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxílico; Ácido 4-(4-tert-butilfenil) -6-(1H-indazol-5-ilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxílico; Ácido 4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-morfolin-4-il-6-fenilpirimidin-5-carboxílico; N-[6-(4-metoxi-3-metilfenil) -2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-1H-indazol-5-amina; 2-{3-[6-(1H-indazol-5-ilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]fenoxi}etanol; 79   N-[2-morfolin-4-il-6-(4-fenoxifenil) pirimidin-4-il]-1H-indazol-5-amina; N-{6-[4-(metilsulfonil) fenil]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il} -1H-indazol-5-amina; N-{6-[3-(4-tert-butilfenoxi)fenil]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il} -1H-indazol-5-amina; N-{6-[3-(3,5-diclorofenoxi)fenil]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il} -1H-indazol-5-amina; N-[6-(4-tert-butilfenil) -2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-1H-indazol-5-amina; N-(2-morfolin-4-il-6-fenilpirimidin-4-il) -1H-indazol-5-amina; 4-[6-(1H-indazol-5-ilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]fenol; N-[6-(3-fluorofenil) -2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-1H-indazol-5-amina; N-[6-(4-fluorofenil) -2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-1H-indazol-5-amina; N-[6-(2-fluorofenil) -2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-1H-indazol-5-amina; N-[6-(3-clorofenil) -2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-1H-indazol-5-amina; N-[2-morfolin-4-il-6-(3-nitrofenil) pirimidin-4-il]-1H-indazol-5-amina; N-{2-morfolin-4-il-6-[3-(trifluorometoxi)fenil]pirimidin-4-il} -1H-indazol-5-amina; N-{2-morfolin-4-il-6-[3-(trifluorometil) fenil]pirimidin-4-il} -1H-indazol-5-amina; N-{6-[3-(benciloxi)fenil]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il} -1H-indazol-5-amina; N-[6-(3-etoxifenil) -2-morfolin- 4-ilpirimidin-4-il]-1H-indazol-5-amina; 3-[6-(1H-indazol-5-ilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]benzonitrilo; N-[6-(3-metilfenil) -2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-1H-indazol-5-amina; etil 4-[4-(3-hidroxifenil) -6-(1H-indazol-5-ilamino)pirimidin-2-il]piperazina-1-carboxilato; 3-[2-(4-acetilpiperazin-1-il) -6-(1H-indazol-5-ilamino)pirimidin-4-il]fenol; 3-{6-[(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il) amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il} fenol; 3-[6-(2,3-dihidro-1H-inden-5-ilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]fenol; 3-[6-(9H-fluoren-2-ilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]fenol; 3-[6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]fenol; 3-{6-[(3,4-dimetoxifenil) amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il} fenol; 3-[6-(2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)-2-morfolin-4ilpirimidin-4-il]fenol; 3-[6-(1H-indazol-6-ilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]fenol; 3-[6-(1,3-benzodioxol-5-ilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il] fenol; 3-{6-[(3-cloro-4-metoxifenil) amino]-2-morphalin-4-ilpirimidin-4-il} fenol; 5-{[6-(3-hidroxifenil) -2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]amino}-2-metoxifenol; 3-{6-[(3-fluoro-4-metoxifenil) amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il} fenol; 5-{[6-(3-hidroxifenil) -2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]amino}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 3-{6-[(3,4-dimetilfenil) amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il} fenol; 4-{[6-(3-hidroxifenil) -2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]amino}-2-nitrofenol;   2-cloro-4-{[6-(3-hidroxifenil) -2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]amino} fenol; 3-{6-(1H-indazol-5-ilamino)-2-[(2-metoxietil) amino]pirimidin-4-il} fenol; 3-[2-azepan-1-il-6-(1H-indazol-5-ilamino)pirimidin-4-il]fenol; 3-[2-(1,4-diazepan-1-il) -6-(1H-indazol-5-ilamino)pirimidin-4-il]fenol; 3-[2[(2R,65)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-(1H-indazol-5-ilamino)pirimidin-4-il]fenol; 3-[6-(1H-indazol-5-ilamino)-2-tiomorfolin-4-ilpirimidin-4-il]fenol; N-[6-(3-metoxifenil) -2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-1H-indazol-5-amina; 3-{6-[(4-metilbencil) (piridin-2-ilmetil) amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il} fenol; 3-{2-morfolin-4-il-6-[(2-piridin-4-iletil) amino]pirimidin-4-il} fenol; 3-{6-[(6-metoxipiridin-3-il) amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il} fenol; 3-[2-morfolin-4-il-6-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-il]fenol; 3-[6-(dibencilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]fenol; 3-{6-[bencil(1,3-tiazol-2-ilmetil) amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il} fenol; 3-(2-morfolin-4-il-6-{[(1R)-1-feniletil]amino}pirimidin-4-il) fenol; 3-(6-anilino-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il) fenol; 3-{2-morfolin-4-6-[(3,4,5-trimetoxifenil) amino]pirimidin-4-il} fenol; 3-{6-[(4-butoxifenil) amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin4-il} fenol; 3-(2-morfolin-4-il-6-{[4-(pentiloxi)fenil]amino}pirimidin-4-il) fenol; 3-(6-{[4-(hexiloxi)fenil]amino}-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il) fenol; 3-[6-(1H-bencimidazol-6-ilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]fenol; 4-[4-(3-hidroxifenil) -6-(1H-indazol-5-ilamino)pirimidin-2-il]piperazina-1-carbaldehído; metil 3-[6-(1H-indazol-5-ilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]benzoato; 2-[6-(1H-indazol-5-ilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]fenol; 3-{6-[(3-aminociclohexil) amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il} fenol; 3-(6-{[(1R,2R)-2-aminociclohexil]amino}-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il) fenol; 3-{6-[(4-hidroxiciclohexil) amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il} fenol; 3-{2-morfolin-4-il-6-[(piridin-2-ilmetil) amino]pirimidin-4-il} fenol; 3-{2-morfolin-4-il-6-[(piridin-3-ilmetil) amino]pirimidin-4-il} fenol; 3-{2-morfolin-4-il-6-[(piridin-4-ilmetil) amino]pirimidin-4-il} fenol; 3-{2-morfolin-4-il-6-[(2-piridin-2-iletil) amino]pirimidin-4-il} fenol; 3-{2-morfolin-4-il-6-[(2-piridin-3-iletil) amino]pirimidin-4-il} fenol; 3-(6-{[3-(1H-imidazol-1-il) propil]amino}-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il) fenol; 3-{6-[(4-metilbencil) (piridin-3-ilmetil) amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il} fenol; 81   3-(6-{[bis(2,4-dimetilfenil) metil]amino}-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il) fenol; 3-{6-[(2-metoxifenil) amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il} fenol; 3-{6-[(3-metoxifenil) amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il} fenol; 3-{6-[(4-metoxifenil) amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il} fenol; 3-{6-[(2,4-dimetoxifenil) amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il} fenol; 3-{6-[(2,5-dimetoxifenil) amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il} fenol; 3-{6-[(2,3-dimetoxifenil) amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il} fenol; 3-{6-[(2-etoxifenil) amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il} fenol; 3-{6-[(4-etoxifenil) amino]-2-morfolin-ilpirimidin-4-il} fenol; 3-{6-[(2,5-dietoxifenil) amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il} fenol; 3-{6-[(2-metoxi-6-metilfenil) amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il} fenol; 3-{2-morfolin-4-il-6-[(3-fenoxifenil) amino]pirimidin-4-il} fenol; 3-{2-morfolin-4-il-6-[(4-fenoxifenil) amino]pirimidin-4-il} fenol; 3-(6-{[3-(benciloxi)fenil]amino}-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il) fenol; 3-{6-[(4-metoxidibenzo[b,d]furan-3-il) amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il} fenol; 2-{[6-(3-hidroxifenil) -2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]amino} fenol; 3-{6-[(3-hidroxifenil) amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il} fenol; 3-{6-[(4-hidroxifenil) amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il} fenol; 4-cloro-2-{[6-(3-hidroxifenil) -2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]amino} fenol; 3-{[6-(3-hidroxifenil) -2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]amino}-1,1-bifenil-4-ol; 3-{6-[(4-amino-2-metoxifenil) amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il} fenol; 3-{6-[(1-etil-2-metil-1H-bencimidazol-5-il) amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il} fenol; N-(4-etoxi-3-{[6-(3-hidroxifenil) -2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]amino} fenil) acetamida; 3-[6-(1H-1,2,3-benzotriazol-6-ilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]fenol; 2-metoxi-5-[(2-morfolin-4-il-6-fenilpirimidin-4-il) amino]fenol; N-{2-morfolin-4-il-6-[3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]pirimidin-4-il} -1H-indazol-5-amina; Ácido 4-(3-metoxifenil) -2-morfolin-4-il-6-(piridin-3-ilamino)pirimidin-5-carboxílico; 3-[6-(3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-ilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]fenol; 3-(6-{[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]amino}-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il) fenol; 3-[6-(1H-indazol-5-ilamino)-2-(1--oxidotiomorfolin-4-il) pirimidin-4-il]fenol; 3-[2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il) -6-(1H-indazol-5-ilamino)pirimidin-4-il]fenol; 5-{[6-(3-hidroxifenil) -2-morfolin-ilpirimidin-4-il]amino}piridin-2-ol; 6-(3-fluorofenil) -2-morfolin-il-N-piridin-3-ilpirimidin-4-amina; 82   2-morfolin-4-il-N-piridin-3-il-6-[3-(trifluorometil) fenil]pirimidin-4-amina; 6-(3-metoxifenil) -2-morfolin-4-il-N-piridin-3-ilpirimidin-4-amina; 3-[2-morfolin-4-il-6-(pirimidin-2-ilamino)pirimidin-4-il]fenol; 3-[2-morfolin-4-il-6-(pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il]fenol; 3-[6-(isoquinolin-5-ilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]fenol; 3-[2-morfolin-4-il-6-(quinolin-6-ilamino)pirimidin-4-il]fenol; 3-[2-morfolin-4-il-6-(quinolin-3-ilamino)pirimidin-4-il]fenol; 3-[2-morfolin-4-il-6-(piridin-2-yiamino)pirimidin-4-il]fenol; 3-[2-morfolin-4-il-6-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-il]fenilo butirato; 3-[2-morfolin-4-il-6-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-il]fenilo acetato; 3-[2-morfolin-4-il-6-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-il]fenilo pivalato; 3-[2-morfolin-4-il-6-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-il]fenilo 2-metilpropanoato; 6-(3-aminofenil) -2-morfolin-4-il-N-piridin-3-ilpirimidin-4-amina; 2-fluoro-3-[2-morfolin-4-il-6-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-il]fenol; 3-[2-morfolin-4-il-6-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-il]fenilo valinato; 2-cloro-5-[2-morfolin-4-il-6-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-il]fenol; N-{3-[2-morfolin-4-il-6-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-il]fenil}metanosulfonamida; 4-fluoro-3-[2-morfolin-4-il-6-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-il]fenol; 4-bromo-3-[2-morfolin-4-il-6-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-il]fenol; 2-metil-5-[2-morfolin-4-il-6-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-il]fenol; metil 3-[2-morfolin-4-il-6-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-il]fenilo carbonato; 4-metil-3-[2-morfolin-4-il-6-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-il]fenol; 4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-(4-metoxi-3-metilfenil) -2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxílico; 4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-morfolin-4-il-6-quinolin-3-ilpirimidin-5-carboxílico; N-(2-morfolin-4-il-6-quinolin-3-ilpirimidin-4-il) -1H-indazol-5-amina; y N-[6-(3-bromofenil) -2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-1H-indazol-5-amina; 18. Una composición, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17. 19. La composición de la reivindicación 17 que comprende adicionalmente al menos un agente adicional para el tratamiento de cáncer. 20. La composición de la reivindicación 19, donde al menos un agente adicional para el tratamiento de cáncer se selecciona de irinotecan, topotecan, gemcitabine, gleevec, herceptin, 5-fluorouracil, leucovorin, carboplatin, cisplatin, taxanes, tezacitabine, ciclophosphamida, alcaloides vinca, imatinib, anthraciclines, rituximab, tamoxifen, CPT 11, y trastuzumab. 21. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno de cáncer en un sujeto humano o animal. 83   22. El uso de la reivindicación 21, donde dicho medicamento comprende adicionalmente al menos un agente adicional para el tratamiento de cáncer. 23. El uso de la reivindicación 22, donde en al menos un agente adicional para el tratamiento de cáncer se selecciona de irinotecan, topotecan, gemcitabine, gleevec, herceptin, 5-fluorouracil, leucovorin, carboplatin, cisplatin, taxanes, tezacitabine, ciclophosphamida, alcaloides vinca, imatinib, anthraciclines, rituximab, tamoxifen, CPT 11, y trastuzumab. 24. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en la manufactura de un medicamento para inhibir crecimiento tumoral en un sujeto humano o animal. 25. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en la manufactura de un medicamento para inhibir la proliferación de capilares en un sujeto humano o animal. 84