Terapias de combinación.

Una combinación que comprende Nivolumab y un inhibidor de c-Met para usar en el tratamiento de un cáncer en un sujeto,

en donde el inhibidor de c-MET tiene la estructura:

**(Ver fórmula)**

en donde:

L1 es (CR4R5)m, en donde R4 y R5 son independientemente H y m es 1;

Cy1 es heteroarilo;

R1 es H;

R2 es H;

L2 es (CR7R8)r, en donde r es 0; y

Cy2 es arilo sustituido con 2 W'-X'-Y'-Z';

20 R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, halo, OH, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalquilo, CN y NO2;

o R7 y R8 junto con el átomo de C al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalquilo, CN y NO2; W' está independientemente ausente o se selecciona independientemente de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2- 6 alquinileno, O, S, NRh, CO, COO, CONRh, SO, SO2, SONRh y NRhCONRi, en donde cada uno de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno y C2-6 alquinileno está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, OH, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, amino, C1-6 alquilamino y C2-8 dialquilamino;

X' está independientemente ausente o se selecciona independientemente de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterocicloalquileno, en donde cada uno de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterocicloalquileno está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, NO2, OH, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C2-8 alcoxialquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C2-8 alcoxialcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, C(O)ORj, C(O)NRhRi, amino, C1-6 alquilamino y C2-8 dialquilamino;

Y' está independientemente ausente o se selecciona independientemente de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, O, S, NRh, CO, COO, CONRh, SO, SO2, SONRh y NRhCONRi, en donde cada uno de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno y C2-6 alquinileno está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, OH, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, amino, C1-6 alquilamino y C2-8 dialquilamino;

Z' se selecciona independientemente de H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, halosulfanilo, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NR9)NRc2Rd2, NRc2C(=NR9)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, halosulfanilo, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NR9)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2;

en donde dos -W'-X'-Y'-Z' adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman opcionalmente un anillo de cicloalquilo condensado de 4-20 miembros o un anillo heterocicloalquilo condensado de 4-20 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, halosulfanilo, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NFc3C:(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRg)NRc3Rd3, NRc3C(=NRg)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2b3, S(O)2NRc3Rd3, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo;

Ra2 y Ra3 se seleccionan independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalquilo y C1-6 haloalcoxi;

Rb2 y Rb3 se seleccionan independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalquilo y C1-6 haloalcoxi;

Rc2 y Rd2 se seleccionan independientemente de H, C1-10 alquilo, C1-6 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilo, arilheterocicloalquilo, arilheteroarilo, biarilo, heteroarilcicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, heteroarilarilo, y biheteroarilo, en donde dicho C1-10 alquilo, C1-6 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilo, arilheterocicloalquilo, arilheteroarilo, biarilo, heteroarilcicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, heteroarilarilo, y biheteroarilo se sustituye cada uno opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalquilo, C1-6 haloalcoxi, hidroxialquilo, cianoalquilo, arilo, heteroarilo, C(O)ORa4, C(O)Rb4, S(O)2Rb3, alcoxialquilo y alcoxialcoxi; o Rc2 y Rd2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo o grupo heteroarilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalquilo, C1-6 haloalcoxi, hidroxialquilo, cianoalquilo, arilo, heteroarilo, C(O)ORa4, C(O)Rb4, S(O)2Rb3, alcoxialquilo y alcoxialcoxi; Rc3 y Rd3 se seleccionan independientemente de H, C1-10 alquilo, C1-6 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde dicho C1-10 alquilo, C1-6 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalquilo y C16 haloalcoxi;

o Rc3 y Rd3 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo o grupo heteroarilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalquilo y C1-6 haloalcoxi; Re2 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C2-6 alquenilo, (C1-6 alcoxi)-C1-6 alquilo, C2-6 alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo y heterocicloalquilalquilo;

Rf2 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo;

Rg es H, CN y NO2;

Rh y Ri se seleccionan cada uno independientemente de H y C1-6 alquilo;

Rj es H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo.