Macrociclos como inhibidores del factor XIa.

Un compuesto de Formula (I):**Fórmula**

o un estereoisomero,

un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable, un solvato del mismo, en donde: en anillo A es independientemente un carbociclo C3-10 o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p;

el anillo B es independientemente un anillo de benceno o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p;

el anillo C es independientemente un anillo de benceno o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p;

L1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: un enlace, -CHR5-, -CHR5CHR5-, - CR5≥CR5-, -C≡C-, -OCH2-, -CHR5NH-, -CH2O-, -SCH2-, -SO2CH2-, -CH2NH- y -CR5R5-;

L se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -alquilen C1-6-(carbociclo C3-8)-alquilen C0-4- y -alquilen C1-6-(heterociclo de 5 a 6 miembros)-alquilen C0-4-; en donde dicho heterociclo comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde dicho alquileno esta sustituido con 0-2 R7 y opcionalmente uno o mas de los atomos de carbono de dicho alquileno pueden reemplazarse por O, S, NH, N(alquilo C1-4), CO, CONH, NHCO, OCONH, NHCO2, SO2NH, NHSO2, CON(alquilo C1-4) o N(alquil C1-4)CO; en donde dichos carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-2 R7a; Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: CH2, CH(alquilo C1-4), C(alquilo C1-4)2, O, S, NH, N(alquilo C1-4), N(CO2(alquilo C1-4)), -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CON(alquil C1-4)CH2-, -OCONH-, - OCON(alquil C1-4)-, -NHCONH-, -SO2NH-, -NHCO2- y -NHSO2-;

R1 se selecciona, independientemente en cada aparicion, entre el grupo que consiste en: halogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, OH, haloalquilo C1-4, OCH2F, OCHF2, OCF3, CN, NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -CO2(alquilo C1-4), -CO(alquilo C1-4), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CH2NHCO2(alquilo C1-4), - OCH2CO2H, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2(alquilo C1-4), -NHSO2(alquilo C1-4), -SO2NH2, -C(≥NH)NH2 y fenilo sustituido con 0-2 Ra;

R2 es independientemente un heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p, en donde dicho heterociclo esta sustituido con 0-2 R2a;

R2a se selecciona, independientemente en cada aparicion, entre el grupo que consiste en: halogeno, alquilo C1-4, -CH2OH, alcoxi C1-4, OH, CF3, OCF3, CN, NH2, CO2H, CO2(alquilo C1-4), COalquilo C1-4, -CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -SO2(alquilo C1-4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-4) y -SO2N(alquilo C1-4)2; R3 se selecciona, independientemente del grupo que consiste en: H, halogeno, OH, NH2, CN, CF3, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -CH2OH, CO2H, CO2(alquilo C1-4), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1-4)2, -CH2CO2H y cicloalquilo C3-6;

R4 se selecciona, independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo C1-4;

R5 se selecciona, independientemente en cada aparicion, entre el grupo que consiste en: H, halogeno, OH y alquilo C1-4; R6 se selecciona, independientemente en cada aparicion, entre el grupo que consiste en: halogeno, alquilo C1-4, CN, OH, CF3, CO2H, CO2(alquilo C1-4), -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2(alquilo C1-4), - (CH2)2CO2(alquilo C1-4), NH2, NH(alquilo C1-4), -CH2NH2, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2(alquilo C1-4), - NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo C1-4), -NHCO2CH2CH(alquil C1-4)O(alquilo C1-4), - NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1-4), -NHC(O)NH(alquilo C1-4), - NHC(O)N(alquilo C1-4)2, -NHSO2(alquilo C1-4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-4), -SO2NH(CH2)2OH, - SO2NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -C(O)NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, - CH2CONH2, y**Fórmula**

R7 y R7a se seleccionan, independientemente en cada aparicion, entre el grupo que consiste en: halogeno, OH, NH2, CH2NH2, CH2F, CHF2, CF3, OCH2F, OCHF2, OCF3, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4, CH2OH, CH2O(alquilo C1-4), CH2O(CH2)1-4O(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), CH2CO2H, CH2CO2(alquilo C1-4), CONH2, CONH(alquilo C1-4), CON(alquilo C1-4)2, -OCO(alquilo C1-4), -CON(alquil C1-4)(CH2)2N(alquilo C1-4)2, alquilo C1-4, -(CO)0-1(CH2)0-1-carbociclo C3-6 y -(CO)0-1(CH2)0-1-(heterociclo de 4 a 6 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde dichos carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-2 R8;

R8 se selecciona, independientemente en cada aparicion, entre el grupo que consiste en: halogeno, OH, CHF2, CF3, alcoxi C1-4, CH2OH, CO2H, CO2(alquilo C1-4), CONH2, y alquilo C1-4;

R9 es un heterociclo de 4 a 6 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4), N(CO2(alquilo C1-4)), O y S(O)p;

Ra se selecciona, independientemente en cada aparicion, entre el grupo que consiste en: halogeno, OH, CF3, alcoxi C1-4 y alquilo C1-4;

p se selecciona independientemente en cada aparicion, entre el grupo que consiste en: 0, 1 y 2.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2011/024308.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: Route 206 and Province Line Road Princeton, NJ 08543 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: QUAN, MIMI, L., DECICCO, CARL, P., CORTE,JAMES,R, WANG,CAILAN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D471/08 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas puenteados.
  • C07D471/18 C07D 471/00 […] › Sistemas puenteados.
  • C07D487/06 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas peri-condensados.
  • C07D487/08 C07D 487/00 […] › Sistemas puenteados.
  • C07D487/18 C07D 487/00 […] › Sistemas puenteados.
  • C07D498/06 C07D […] › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas peri-condensados.
  • C07D498/08 C07D 498/00 […] › Sistemas puenteados.

PDF original: ES-2674745_T3.pdf

 

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