Heterociclos tricíclicos como inhibidores de la proteína NET.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que:

----___ representa un enlace sencillo o un doble enlace;

L es CR9R9a, O, S, SO o SO2;

X es N o NR5;

Y es N, CR6, C(≥O) o C(≥S);

siempre que X no sea NR5 cuando Y es N;

Cy1 se selecciona de fenilo y un grupo heteroarilo de 5-6 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que dichos fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros de Cy1 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R11;

R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, halo, CN, OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, ORa1, SRa1, C(≥O)Rb1, C(≥O)NRc1Rd1, C(≥O)ORa1, OC(≥O)Rb1, OC(≥O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(≥O)Rb1, NRc1C(≥O)NRc1Rd1, NRc1C(≥O)ORa1, S(≥O)Rb1, S(≥O)NRc1Rd1, S(≥O)2Rb1, NRc1S(≥O)2Rb1 y S(≥O)2NRc1Rd1, en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de R1 y R2 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente de halo, CN, OH, ORa1, SRa1, C(≥O)Rb1, C(≥O)NRc1Rd1, C(≥O)ORa1, OC(≥O)Rb1, OC(≥O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(≥O)Rb1, NRc1C(≥O)NRc1Rd1, NRc1C(≥O)ORa1, S(≥O)Rb1, S(≥O)NRc1Rd1, S(≥O)2Rb1, NRc1S(≥O)2Rb1 y S(≥O)2NRc1Rd1;

siempre que R1 y R2 sean distintos de Cl, Br, I, CN, y OH cuando L es O o S;

como alternativa, R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo C3-7, en el que dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de R20;

Cy3 se selecciona de fenilo, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de 5-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 or 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en los que dicho fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de Cy3 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R13, en los que un átomo de nitrógeno formador de anillo de dicho grupo heteroarilo de 5-10 miembros o un átomo de nitrógeno formador de anillo de dicho grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente oxidado;

R4 es H o alquilo C1-6;

R5 se selecciona de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de 5-6 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono y 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en los que dicho alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4- 7 miembros de R5 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R15;

R6 se selecciona de H, halo, CN, OH, ORa6, SRa6, C(≥O)Rb6, C(≥O)NRc6Rd6, C(≥O)ORa6, OC(≥O)Rb6, OC(≥O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(≥O)Rb6, NRc6C(≥O)NRc6Rd6, NRc6C(≥O)ORa6, S(≥O)Rb6, S(≥O)NRc6Rd6, S(≥O)2Rb6, NRc6S(≥O)2Rb6, S(≥O)2NRc6Rd6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6, en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 de R6 están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R16;

como alternativa, R6 se selecciona de arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de 5-6 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono y 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en los que dicho arilo C6- 10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros de R6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R20;

R7 se selecciona de H, halo, CN, ORa, NRcRd, SRb, CONRcRd, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de 5-6 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de 5-6 miembros y un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros de R7 están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de R17;

R8 se selecciona de H, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, haloalquilo C1-3, halo, CN, ORa, NRcRd, SRb, y CONRcRd, en el que dicho alquilo C1-3, alquenilo C2-3 y alquinilo C2-3 de R8 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente de R18;

R9 y R9a se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, halo, CN, ORa, NRcRd, SRb y CONRcRd;

R11 es independientemente en cada caso seleccionado de H, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, halo, CN, ORa, NRcRd, SRb y CONRcRd;

R13 se selecciona independientemente en cada caso de H, halo, CN, OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, haloalquilo C1-6, ORa3, SRa3, C(≥O)Rb3, C(≥O)NRc3Rd3, C(≥O)ORa3, OC(≥O)Rb3, OC(≥O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(≥O)Rb3, NRc3C(≥O)NRc3Rd3, NRc3C(≥O)ORa3, S(≥O)Rb3, S(≥O)NRc3Rd3, S(≥O)2Rb3, NRc3S(≥O)2Rb3 y S(≥O)2NRc3Rd3, en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de R13 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente de halo, CN, OH, ORa3, SRa3, C(≥O)Rb3, C(≥O)NRc3Rd3, C(≥O)ORa3, OC(≥O)Rb3, OC(≥O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(≥O)Rb3, NRc3C(≥O)NRc3Rd3, NRc3C(≥O)ORa3, S(≥O)Rb3, S(≥O)NRc3Rd3, S(≥O)2Rb3, NRc3S(≥O)2Rb3 y S(≥O)2NRc3Rd3;

R15 se selecciona independientemente en cada caso de H, halo, CN, OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, haloalquilo C1-6, ORa5, SRa5, C(≥O)Rb5, C(≥O)NRc5Rd5, C(≥O)ORa5, OC(≥O)Rb5, OC(≥O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(≥O)Rb5, NRc5C(≥O)NRc5Rd5, NRc5C(≥O)ORa5, S(≥O)Rb5, S(≥O)NRc5Rd5, S(≥O)2Rb5, NRc5S(≥O)2Rb5 y S(≥O)2NRc5Rd5, en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de R15 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente de halo, CN, OH, ORa5, SRa5, C(≥O)Rb5, C(≥O)NRc5Rd5, C(≥O)ORa5, OC(≥O)Rb5, OC(≥O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(≥O)Rb5, NRc5C(≥O)NRc5Rd5, NRc5C(≥O)ORa5, S(≥O)Rb5, S(≥O)NRc5Rd5, S(≥O)2Rb5, NRc5S(≥O)2Rb5 y S(≥O)2NRc5Rd5; R16 se selecciona independientemente en cada caso de halo, CN, OH, ORa6, SRa6, C(≥O)Rb6, C(≥O)NRc6Rd6, C(≥O)ORa6, OC(≥O)Rb6, OC(≥O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(≥O)Rb6, NRc6C(≥O)NRc6Rd6, NRc6C(≥O)ORa6, S(≥O)Rb6, S(≥O)NRc6Rd6, S(≥O)2Rb6, NRc6S(≥O)2Rb6, S(≥O)2NRc6Rd6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de 5-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono y 1, 2, or 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que dicho arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros de R16 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, or 4 grupos seleccionados independientemente R20;

R17 17 y R 18 son independientemente en cada caso seleccionados de halo, CN, ORa, NRcRd, SRb y CONRcRd; Ra, Rc, y Rd son en cada caso seleccionados independientemente de H y alquilo C1-6;

Rb es en cada caso alquilo C1-6;

Ra1, Rb1, Rc1 y Rd1 son en cada caso seleccionados independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 que forman Ra1, Rb1, Rc1 y Rd1 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20;

Ra3, Rb3, Rc3 y Rd3 son en cada caso seleccionados independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 que forma Ra3, Rb3, Rc3 y Rd3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, OH, ORa4, SRa4, C(≥O)Rb4, C(≥O)NRc4Rd4, C(≥O)ORa4, OC(≥O)Rb4, OC(≥O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(≥O)Rb4, NRc4C(≥O)NRc4Rd4, NRc4C(≥O)ORa4, S(≥O)Rb4, S(≥O)NRc4Rd4, S(≥O)2Rb4, NRc4S(≥O)2Rb4 y S(≥O)2NRc4Rd4;

Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 son en cada caso seleccionados independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 que forman Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20;

Ra5, Rb5, Rc5 y Rd5 son en cada caso seleccionados independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 que forman Ra5, Rb5, Rc5 y Rd5 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20;

Ra6, Rc6 y Rd6 son independientemente en cada caso seleccionados de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, grupo heteroarilo de 5-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono y 1, 2, or 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, grupo heteroarilo de 5-10 miembros y grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que forman Ra6, Rc6 y Rd6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20;

como alternativa, Rc6 y Rd6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono, nitrógeno, y 0, 1, o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, en el que dicho grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, or 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20;

Rb6 es independientemente en cada caso seleccionado de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de -6-7 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono y 1, 2, or 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, grupo heteroarilo de 5-6 miembros y grupo heterocicloalquilo de 4-7. miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20; y

R20 es en cada caso seleccionado independientemente de H, halo, OH, CN, amino, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilamino C1-4, di(alquilo C1-4)amino, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, alquilo C1-4-C(≥O)-, alquilo C1-4-C(≥O)O-, alquilo C1-4-OC(≥O)-----, HOC(≥O)-, H2NC(≥O) -, alquilo C1-4-NHC(≥O)-, di(alquilo C1-4)NC(≥O)-, alquilo C1-4-C(≥O)NH-, alquilo C1-4-S(≥O)-, H2NS(≥O)-, alquilo C1-4-NHS(≥O)-, di(alquilo C1-4)NS(≥O)-, alquilo C1-4S(≥O)2-, alquilo C1-4-S(≥O)2NH-, H2NS(≥O)2-, alquilo C1-4-NHS(≥O)2- y di(alquilo C1-4)NS(≥O)2-.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2014/045543.

Solicitante: Incyte Holdings Corporation.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1801 Augustine Cut-Off Wilmington, DE 19803 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: COMBS,ANDREW P, YUE,EDDY W, SPARKS,RICHARD B, MADUSKUIE,JR. THOMAS P.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/5383 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas en orto o en peri con sistemas heterocíclicos.
  • A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P31/00 A61P […] › Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • C07D498/06 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas peri-condensados.

PDF original: ES-2635560_T3.pdf

 

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