Derivados heterociclilos bicíclicos como inhibidores de FGFR quinasa para uso terapéutico.

Un compuesto de formula (I):**Fórmula**

en donde

X1, X2 y X3 son cada uno seleccionados independientemente de carbono o nitrógeno,

de tal manera que al menos uno de X1-X3 representa nitrógeno;

X4 representa CR3, nitrógeno, NH o C≥O;

X5 representa CR6, nitrógeno, NH o C≥O;

siempre y cuando no más de tres de X1-X5 representen nitrógeno;

representa un enlace sencillo o doble, de tal manera que cuando X5 representa C≥O, X4 y X5 están unidos por un enlace sencillo y de tal manera que al menos un enlace en el sistema de anillo de 5 miembros es un doble enlace; R3 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6 , ciano, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 , amino, o alkilamino -C1-6;

R6 representa halógeno, hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -C≡N, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, -NHSO2Rw, -CH≥N-ORw, o un grupo heterociclilo monocíclico de 3-6 miembros en donde dichos grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquilo C2-6, alcoxi C1-6 y heterociclilos pueden ser sustituidos por uno o más grupos Ra;

A representa un grupo carbociclilo o heterociclilo aromático o no aromático que puede ser opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Ra;

R1 representa -NHCONR4R5, -NHCOOR4, -NH-CO-(CH2)n-NR4R5, -NH-(CH2)n-CONR4R5, -NHCO-( CH2)n- COOR4, -NH-CO-(CH2)n-CSOR4, -NHSO2R4,-NHSO2NR4R5 -NHCSNR4R5, -NHCOR4, -NHCSR4, -NHCSSR4,- NHC(≥NR4)NR4R5, -NHC(≥N-CN)NR4R5, -NHC(≥NR4)R5, -NH-C(≥NH)-NH-CO-R4,-NHCSOR4, -NHCOSR4 o un grupo NH-heterociclilo en donde el grupo heterociclilo representa tiadiazolilo u oxadiazolilo y el grupo heterociclilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Ra;

R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, alcanol C1-6, haloalquilo C1-6, -(CH2)n-NRxRy, -(CH2)s-COORz, -(CH2)n-O-(CH2)m-OH, - (CH2)n-arilo, -(CH2)n-O-arilo, -(CH2)n-heterociclilo o -(CH2)n-O-heterociclilo en donde dichos grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo y heterociclilo pueden ser opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Ra;

Rx, Ry y Rz representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcanol C1-6, - COOalquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-O-C1-6alquilo, -CO-(CH2)n-C1-6 alcoxi, -(CH2)s-CN, alquilamino , -C1-6, -C1-6 alquil-N(C1-6 alquil)2, -C1-6 alquil-NH(C1-6 alquil), -(CH2)s-C3-8 cicloalquilo, amino, -aminoalquilo C1-6, - amino(C1-6 alquil)2, -(CH2)s-NH-SO2-N(C1-6alquil)q, -(CH2)s-N(C1-4alquil)-SO2-N(C1- 6alquil)q, -(CH2)s-O-C(≥O)-C1-4alquil-N(C1-6alquil)q, -(CH2)s-cicloalquenilo C3-8, o cuando están unidos al átomo de nitrógeno o de carbono Rx y Ry pueden formar un anillo;

R2 representa un grupo -CRv≥N-ORw;

Rv representa hidrógeno o Rb y Rw representan -Q-Ra en donde Q representa un enlace directo y Ra representa - (CH2)n-O-Rx, -(CH2)s-NRxRy o -(CH2)s-NRx-(CH2)s-SO2Ry; o

Rv representa un grupo -Y-carbociclilo o Z-heterociclilo y Rw representa hidrógeno o Rb, o Rv representa hidrógeno o Rb y Rw representan un grupo -Y-carbocciclilo o -Z-heterociclilo; en donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Ra;

Ra representa halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, -ORx, - (CH2)n-ORx, -O-(CH2)n-ORx, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alcanol C1-6, ≥O, ≥S, nitro, -Si(Rx)4, -(CH2)s-CN, -S- Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, arilo, grupo heterociclilo, grupos -(CRxRy)s-COORz, -(CRxRy)s-CONRxRy, -(CH2)s- NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)s-NRx-(CH2)s-SO2-Ry , -NRx-(CH2)s-Rz, -(CH2)s-O-C(≥O)-C1-4alquil-NRxRy, - (CH2)s-NRx-(CH2)n-O-C(≥O)-Rz, -(CRxRy)-O-C(≥O)-Rz, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy , -(CH2)s- NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz, -(CH2)s-SO2NRxRy o -NH-C(≥NH)-NH2; en donde dichos grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo y heterociclilo pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rx;

Rb representa un grupo -Q-Ra o un grupo -Y-carbociclilo o -Z-heterociclilo en donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Ra;

Y y Z representan independientemente un enlace directo, -CO-(CRxRy)s-, -(CRxRy)s-CO-, -COO-, -(CRxRy)n-, - NRx-(CRxRy)s-, -(CRxRy)S NRx-, -CONRx-, -NRxCO-, -SO2NRx-,-NRxSO2-, -NRxCONRy-, -NRxCSNRy-, -O- (CRxRy)s-, -(CRxRy)s-O-, -S-, -SO- o - (CRxRy)s-SO2-;

Q representa NRx, S(O)q o un un enlace directo;

m y n representan independientemente un entero de 1-4;

s y t representan independientemente un entero de 0-4;

q representa un entero de 0-2;

o una sal, tautómero, N-óxido o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.