Derivados heterociclilos bicíclicos como inhibidores de FGFR quinasa para uso terapéutico.

Un compuesto de formula (I):**Fórmula**

en donde

X1, X2 y X3 son cada uno seleccionados independientemente de carbono o nitrógeno,

de tal manera que al menos uno de X1-X3 representa nitrógeno;

X4 representa CR3, nitrógeno, NH o C≥O;

X5 representa CR6, nitrógeno, NH o C≥O;

siempre y cuando no más de tres de X1-X5 representen nitrógeno;

representa un enlace sencillo o doble, de tal manera que cuando X5 representa C≥O, X4 y X5 están unidos por un enlace sencillo y de tal manera que al menos un enlace en el sistema de anillo de 5 miembros es un doble enlace; R3 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6 , ciano, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 , amino, o alkilamino -C1-6;

R6 representa halógeno, hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -C≡N, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, -NHSO2Rw, -CH≥N-ORw, o un grupo heterociclilo monocíclico de 3-6 miembros en donde dichos grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquilo C2-6, alcoxi C1-6 y heterociclilos pueden ser sustituidos por uno o más grupos Ra;

A representa un grupo carbociclilo o heterociclilo aromático o no aromático que puede ser opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Ra;

R1 representa -NHCONR4R5, -NHCOOR4, -NH-CO-(CH2)n-NR4R5, -NH-(CH2)n-CONR4R5, -NHCO-( CH2)n- COOR4, -NH-CO-(CH2)n-CSOR4, -NHSO2R4,-NHSO2NR4R5 -NHCSNR4R5, -NHCOR4, -NHCSR4, -NHCSSR4,- NHC(≥NR4)NR4R5, -NHC(≥N-CN)NR4R5, -NHC(≥NR4)R5, -NH-C(≥NH)-NH-CO-R4,-NHCSOR4, -NHCOSR4 o un grupo NH-heterociclilo en donde el grupo heterociclilo representa tiadiazolilo u oxadiazolilo y el grupo heterociclilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Ra;

R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, alcanol C1-6, haloalquilo C1-6, -(CH2)n-NRxRy, -(CH2)s-COORz, -(CH2)n-O-(CH2)m-OH, - (CH2)n-arilo, -(CH2)n-O-arilo, -(CH2)n-heterociclilo o -(CH2)n-O-heterociclilo en donde dichos grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo y heterociclilo pueden ser opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Ra;

Rx, Ry y Rz representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcanol C1-6, - COOalquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-O-C1-6alquilo, -CO-(CH2)n-C1-6 alcoxi, -(CH2)s-CN, alquilamino , -C1-6, -C1-6 alquil-N(C1-6 alquil)2, -C1-6 alquil-NH(C1-6 alquil), -(CH2)s-C3-8 cicloalquilo, amino, -aminoalquilo C1-6, - amino(C1-6 alquil)2, -(CH2)s-NH-SO2-N(C1-6alquil)q, -(CH2)s-N(C1-4alquil)-SO2-N(C1- 6alquil)q, -(CH2)s-O-C(≥O)-C1-4alquil-N(C1-6alquil)q, -(CH2)s-cicloalquenilo C3-8, o cuando están unidos al átomo de nitrógeno o de carbono Rx y Ry pueden formar un anillo;

R2 representa un grupo -CRv≥N-ORw;

Rv representa hidrógeno o Rb y Rw representan -Q-Ra en donde Q representa un enlace directo y Ra representa - (CH2)n-O-Rx, -(CH2)s-NRxRy o -(CH2)s-NRx-(CH2)s-SO2Ry; o

Rv representa un grupo -Y-carbociclilo o Z-heterociclilo y Rw representa hidrógeno o Rb, o Rv representa hidrógeno o Rb y Rw representan un grupo -Y-carbocciclilo o -Z-heterociclilo; en donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Ra;

Ra representa halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, -ORx, - (CH2)n-ORx, -O-(CH2)n-ORx, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alcanol C1-6, ≥O, ≥S, nitro, -Si(Rx)4, -(CH2)s-CN, -S- Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, arilo, grupo heterociclilo, grupos -(CRxRy)s-COORz, -(CRxRy)s-CONRxRy, -(CH2)s- NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)s-NRx-(CH2)s-SO2-Ry , -NRx-(CH2)s-Rz, -(CH2)s-O-C(≥O)-C1-4alquil-NRxRy, - (CH2)s-NRx-(CH2)n-O-C(≥O)-Rz, -(CRxRy)-O-C(≥O)-Rz, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy , -(CH2)s- NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz, -(CH2)s-SO2NRxRy o -NH-C(≥NH)-NH2; en donde dichos grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo y heterociclilo pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rx;

Rb representa un grupo -Q-Ra o un grupo -Y-carbociclilo o -Z-heterociclilo en donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Ra;

Y y Z representan independientemente un enlace directo, -CO-(CRxRy)s-, -(CRxRy)s-CO-, -COO-, -(CRxRy)n-, - NRx-(CRxRy)s-, -(CRxRy)S NRx-, -CONRx-, -NRxCO-, -SO2NRx-,-NRxSO2-, -NRxCONRy-, -NRxCSNRy-, -O- (CRxRy)s-, -(CRxRy)s-O-, -S-, -SO- o - (CRxRy)s-SO2-;

Q representa NRx, S(O)q o un un enlace directo;

m y n representan independientemente un entero de 1-4;

s y t representan independientemente un entero de 0-4;

q representa un entero de 0-2;

o una sal, tautómero, N-óxido o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2010/050617.

Solicitante: Astex Therapeutics Ltd.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: 436 Cambridge Science Park Milton Road Cambridge CB4 0QA REINO UNIDO.

Inventor/es: FREYNE, EDDY JEAN EDGARD, EMBRECHTS,WERNER CONSTANT JOHAN, SAXTY,GORDON, BERDINI,VALERIO, WROBLOWSKI,BERTHOLD, PAPANIKOS,ALEXANDRA, BENDERITTER,PASCAL, AKKARI,RHALID.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/437 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D471/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.

PDF original: ES-2580781_T3.pdf

 

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