Combinaciones de fármacos que comprenden un inhibidor de DGAT y un agonista de PPAR.

Una combinación de un agonista de PPAR-α y un inhibidor de DGAT en la que el inhibidor de DGAT está seleccionado de

un compuesto que tiene la fórmula**Fórmula**

que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo,

en la que A representa CH o N;

la línea de puntos representa un enlace opcional en caso de que A represente un átomo de carbono;

X representa -NRx-C(≥O)-; -Z-C(≥O)-; -Z-NRx-C(≥O)-; -S(≥O)p-; -C(≥S)-; -NRx-C(≥S)-; -Z-C(≥S)-; -Z-NRx-C(≥S)- ; -O-C(≥O)-; -C(≥O)-C(≥O)-;

Z representa un radical divalente seleccionado de alcano C1-6-diílo, alqueno C2-6-díilo o alquino C2-6-díilo; en el que cada uno de dicho alcano C1-6-diílo, alqueno C2-6-díilo o alquino C2-6-díilo puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo o amino; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en alcano C1-6-diílo pueden sustituirse opcionalmente con alcano C1-6-diílo;

Rx representa hidrógeno o alquilo C1-4;

R1 representa un heterociclo monocíclico de 5 miembros que contiene al menos 2 heteroátomos; un heterociclo monocíclico aromático de 6 miembros; o un heterociclo de 5 miembros que contiene al menos 2 heteroátomos condensados con fenilo, ciclohexilo o un heterociclo de 5 o 6 miembros; en el que cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado de hidroxilo; oxo; carboxilo; halógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con carboxilo, alquiloxi C1-4-carbonilo o aril-C(≥O)-; hidroxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o aril-C(≥O)-; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4;

alquiltio C1-6; polihaloalquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono- o di(alquil C1-4)-aminocarbonilo; alquil C1-6-carbonilo; amino; mono- o di(alquil C1-6)amino; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-NRx-; aril-NRx-; Het-NRx-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRx-; arilalquil C1-4-NRx-; Het-alquil C1-4-NRx-; -S(≥O)p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(≥O)-; arilo; ariloxi; arilalquilo C1-4; aril-C(≥O)-; aril-C(≥O)-alquilo C1-4; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(≥O)-; Het-C(≥O)-alquilo C1-4; Het-O-;

R2 representa R3;

R3 representa cicloalquilo C3-6, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3- dihidrobenzofuranilo o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, en el que dicho cicloalquilo C3-6, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3- dihidrobenzofuranilo o heterociclo aromático de 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de hidroxilo; carboxilo; halógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; alquil C1-6-carbonilo; nitro; amino; mono- o di(alquil C1-4)amino; alquil C1-4-carbonilamino; -S(≥O)p-alquilo C1-4; R5R4N-C(≥O)-; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(≥O)-; arilo; ariloxi; arilalquilo C1-4; aril-C(≥O)-alquilo C1-4; aril-C(≥O)-; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(≥O)-alquilo C1-4; Het- C(≥O)-; Het-O-;

R4 representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxi C1-4; R7R6N-alquilo C1-4;

alquiloxi C1-4; Het; arilo; R7R6N-C(≥O)-alquilo C1-4;

R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4;

R6 representa hidrógeno; alquilo C1-4; alquil C1-4-carbonilo;

R7 representa hidrógeno o alquilo C1-4; o

R6 y R7 pueden tomarse conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros monocíclico saturado que puede contener además uno o más heteroátomos seleccionados de O, S, S(≥O)p o N; y cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; R8 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo; arilo representa fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado de hidroxilo; carboxilo; halógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono- o di(alquil C1-4)amino; polihaloalquilo C1-6;

alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6- carbonilo; ciano; aminocarbonilo; mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; alquil C1-6-carbonilo; nitro; amino; mono- o di(alquil C1-4)amino; -S(≥O)p-alquilo C1-4;

Het representa un heterociclo no aromático o aromático monocíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S, S(≥O)p o N; o un heterociclo no aromático o aromático bicíclico o tricíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S, S(≥O)p o N; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi- o tricíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado de hidroxilo; oxo; carboxilo; halógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono- o di(alquil C1- 4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo; ciano; aminocarbonilo; mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; alquil C1-6-carbonilo; nitro; amino; mono- o di(alquil C1-4)amino; -S(≥O)p-alquilo C1-4

p representa 1 o 2;

un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo;

un compuesto que tiene la fórmula**Fórmula**

que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que

A representa CH o N;

la línea de puntos representa un enlace opcional en caso de que A represente un átomo de carbono;

X representa -O-C(≥O)-; -C(≥O)-C(≥O)-; -NRx-C(≥O)-; -Z-C(≥O)-; -Z-NRx-C(≥O)-; -C(≥O)-Z-; -NRx-C(≥O)-Z-; - C(≥S)-; -S(≥O)p-; -NRx-C(≥S)-; -Z-C(≥S)-; -Z-NRx-C(≥S)-; -C(≥S)-Z-; -NRx-C(≥S)-Z-;

Z representa un radical divalente seleccionado de alcano C1-6-diílo, alqueno C2-6-díilo o alquino C2-6-díilo; en el que cada uno de dicho alcano C1-6-diílo, alqueno C2-6-díilo o alquino C2-6-díilo puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo o amino; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en alcano C1-6-diílo pueden sustituirse opcionalmente con alcano C1-6-diílo;

Rx representa hidrógeno o alquilo C1-4;

Y representa -C(≥O)-NRx- o -NRx-C(≥O)-;

R1 representa adamantanilo, cicloalquilo C3-6; arilo1 o Het1;

R2 representa hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4- benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, en la que dicho cicloalquilo C3-6, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo o heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de hidroxilo; carboxilo; halógeno; alquilo C1- 6 opcionalmente sustituido con hidroxi; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4;

alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; alquil C1-6-carbonilo; nitro; amino; mono- o di(alquil C1-4)amino; alquil C1-4- carbonilamino; -S(≥O)p-alquilo C1-4; R4R3N-C(≥O)-; R4R3N-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(≥O)-; arilo; ariloxi; arilalquilo C1-4; aril-C(≥O)-alquilo C1-4; aril-C(≥O)-; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(≥O)-alquilo C1-4; Het-C(≥O)-; Het-O-;

R3 representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxi C1-4; R6R5N-alquilo C1-4; alquiloxi C1-4; Het; Het-alquilo C1-4; arilo; R6R5N-C(≥O)-alquilo C1-4;

R4 representa hidrógeno o alquilo C1-4;

R5 representa hidrógeno; alquilo C1-4; alquil C1-4-carbonilo;

R6 representa hidrógeno o alquilo C1-4; o

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/056800.

Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V..

Nacionalidad solicitante: Bélgica.

Dirección: TURNHOUTSEWEG 30 2340 BEERSE BELGICA.

Inventor/es: ROEVENS, PETER, WALTER, MARIA, LINDERS, JOANNES, THEODORUS, MARIA, HRUPKA,BRIAN JOEL.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4965 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Pirazinas no condensadas.

PDF original: ES-2617619_T3.pdf

 

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