Procedimiento de tetraarilborato para la preparación de bifenilos sustituidos.

Procedimiento para la preparación de bifenilos sustituidos de fórmula (I)**Fórmula**

en la que

X1 se selecciona de átomos de halógeno y grupos alquilo C1-12 lineales o ramificados;

X2 se selecciona de átomos de halógeno;

n es 0, 1 o 2;

m es 1, 2, 3, 4 o 5;

R1 se selecciona del grupo que consiste en grupos amino (NHR2), nitro (NO2), amida (R2-(CO)-NH-) o bases de Schiff (R3R4C≥N-),

R2, R3 y R4 se seleccionan de grupos alquilo C1-12 lineales o ramificados o grupos alquilo C3-8 cíclicos, grupos bencilo, grupos benzoílo, grupos pirazolilo de fórmula (Ia), grupos piridilo de fórmula (Ib)**Fórmula**

R5 es un grupo alquilo C1-12 lineal o ramificado o un grupo haloalquilo C1-6 con de 1 a 6 átomos de halógeno;

mediante la reacción de halogenuros de arilo de fórmula (II)**Fórmula**

en la que

Hal se selecciona de bromo, cloro y yodo,

R1, X1 y n corresponden a las definiciones anteriores;

en presencia de una base y de un catalizador de paladio en un disolvente,

con tetraarilboratos de fórmula (III)**Fórmula**

en la que

X2 y m corresponden a las definiciones anteriores y

Mq+ es un catión que se selecciona de cationes amonio (q ≥ 1), de metal alcalino (q ≥ 1) y de metal alcalinotérreo (q ≥ 2).

Procedimiento de tetraarilborato para la preparación de bifenilos sustituidos

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de bifenilos sustituidos mediante la reacción de halogenuros de arilo con tetraarilboratos en presencia de catalizadores de paladio.

Los compuestos de biarilo, especialmente los compuestos de bifenilo, tienen importancia técnica como productos de química fina, productos intermedios para productos farmacéuticos, blanqueadores ópticos y productos agroquímicos.

Un procedimiento aplicado con frecuencia para la síntesis de bifenilos a escala de laboratorio es la reacción de Suzuki, en la que se hacen reaccionar compuestos aromáticos de yodo o de bromo y en excepciones compuestos aromáticos de cloro con derivados de ácido aril-, vinil- o alquilborónico en presencia de catalizadores de paladio. Artículos de revisión, que describen esta metodología, se encuentran por ejemplo en N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457 y Bellina, F. y col. Synthesis 24, 2419. Una revisión sobre el uso de ligandos de trialquilfosfina en la reacción de catalizada por Pd de compuestos aromáticos de cloro se encuentra en Littke, A.F. & Fu, G.C. Angew. Chem. 22, 114, 435.

En los acoplamientos de Suzuki descritos en el estado de la técnica se usan con frecuencia ácidos arilborónicos como componentes de acoplamiento. Éstos tienen la desventaja de que con cada equivalente del ácido arilborónico usado puede transferirse únicamente un resto arilo.

En todos los procedimientos descritos en el estado de la técnica se usan complejos de paladio caros o costosos de producir o es necesario, para obtener un buen rendimiento, trabajar en presencia de un exceso de ácido arilborónico. Esto no sólo eleva los costes del procedimiento por la pérdida del valioso ácido arilborónico, sino también por costosos procedimientos de purificación y de aislamiento, que son necesarios para separar el ácido borónico en exceso así como productos secundarios que se generan a partir del mismo tales como compuestos aromáticos desboronados y productos de homoacoplamiento.

El documento WO 26/92429 describe la reacción de ácidos borínicos aromáticos con halogenuros de arilo en sistemas de disolventes acuosos entre otros en presencia de trialquilfosfinas. En este procedimiento resulta desventajoso que, sin embargo, no puede accederse fácilmente de forma sintética a los ácidos borínicos y que la reactividad es claramente peor que la de los correspondientes ácidos borónicos. Asimismo en el caso de los ácidos borínicos existe también el deseo de aumentar el número de los restos arilo transferidos.

G. Lu y col. describen en Tetrahedron Letters 25, 46, 4255-4259 el uso de tetrafenilboratos de sodio y tetratolilboratos de sodio como fuentes de borato estables y comercialmente accesibles.

El documento WO 29/365 enseña que el desarrollo de la reacción de Suzuki puede verse influida también por la reactividad del ácido borónico o ácido borínico usado, reaccionando más lentamente en especial compuestos aromáticos desactivados por sustituyentes aceptares de electrones y pueden proporcionar productos de homoacoplamiento. Este problema no merece sin embargo apenas atención en la bibliografía, dado que en este caso se trabaja por lo general en un gran exceso de ácido borónico y los rendimientos se refieren únicamente a la conversión del compuesto haloaromático.

Una desventaja adicional de los procedimientos descritos anteriormente en el estado de la técnica es por lo tanto la reacción de homoacoplamiento concurrente de los compuestos haloaromáticos con la formación de bifenilos polihalogenados tóxicos.

Por lo tanto, los tetraarilboratos pobres en electrones se consideran demasiado poco reactivos y por tanto como inadecuados en los acoplamientos de Suzuki.

Un primer objetivo de la presente invención es la mejora del rendimiento espacio-tiempo del acoplamiento de Suzuki.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo procedimiento para la preparación de bifenilos pobres en electrones, especialmente de aquéllos que están sustituidos con varios (2, 3 ó 4) átomos de halógeno, que no presente las desventajas de los procedimientos conocidos. El procedimiento será adecuado para la realización a escala industrial y proporcionará bifenilos pobres en electrones en alto rendimiento y pureza con una óptima productividad del catalizador.

Este objetivo se consigue mediante un procedimiento para la preparación de bifenilos sustituidos de fórmula (1)

en la que

X1 se selecciona de átomos de halógeno y grupos alquilo C1.12 lineales o ramificados;

X2 se selecciona de átomos de halógeno;

n es , 1 ó 2;

m es 1, 2, 3, 4 ó 5;

R1 se selecciona del grupo que consiste en grupos amlno (NHR2), nitro (N2), amida (R2-(CO)-

NH-) o bases de Schiff (RsR4C=N-),

R2, R3 y R4 se seleccionan de grupos alquilo C1.12 lineales o ramificados o grupos alquilo C3.8 cíclicos,

grupos bencilo, grupos benzoílo, grupos pirazolilo de fórmula (la), grupos piridilo de fórmula (Ib)

R

Me

(la),

Cl (Ib);

R5 es un grupo alquilo C1.12 lineal o ramificado, o un grupo haloalquilo Ci.6 con de 1 a 6 átomos de halógeno;

mediante la reacción de halogenuros de arilo de fórmula (II)

en la que

Hal se selecciona de bromo, cloro y yodo,

R1, X1 y n corresponden a las definiciones anteriores;

en presencia de una base y de un catalizador de paladio en un disolvente, con tetraarilboratos de fórmula (III)

Mq*

q

(ni),

en la que

X2 y m corresponden a las definiciones anteriores y

Mq+ es un catión que se selecciona de cationes amonio, de metal alcalino (q = 1) y de metal alcalinotérreo

(q = 2).

El procedimiento según la invención posibilita preferentemente el acoplamiento de los 4 restos de arilo del tetraarilborato (III) a los halogenuros de arilo de fórmula (II). Mejora por lo tanto el rendimiento espacio-tiempo del acoplamiento de Suzuki.

En el contexto de la presente invención el término halógenos (X) define, siempre que no se indique lo contrario, aquéllos elementos que se seleccionan del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo, usándose preferentemente flúor, cloro y bromo y usándose de manera especialmente preferente flúor y cloro.

Los grupos opcionalmente sustituidos pueden estar sustituidos una o varias veces, pudiendo ser los sustituyeles ¡guales o distintos en el caso de sustituciones de varias veces.

Grupos alquilo sustituidos con uno o varios átomos de halógeno (-X) se seleccionan por ejemplo de trifluorometilo (CF3), diflu oro metilo (CHF2), CF3CH2, CICH2, CF3CCI2.

Los grupos alquilo son, en el contexto de la presente Invención, siempre que no se defina de otro modo, grupos de hidrocarburo lineal o ramificado, que pueden presentar opclonalmente uno, dos o varios heteroátomos, que se seleccionan de O, N, P y S. Además, los grupos alquilo según la Invención pueden estar sustituidos opclonalmente con otros grupos que se seleccionan de grupos -R, halógeno (-X), alcoxllo (-OR), tioéter o mercapto (-SR), amino (-NR2), sililo (-SiR3), carboxilo (-COOR), daño (-CN), adío (-(C=)R) y amida (-CONR2), siendo R hidrógeno o un grupo alquilo C-m2, preferentemente un grupo alquilo C2-1, de manera especialmente preferente un grupo alquilo C3. 8, que puede presentar uno o varios heteroátomos, seleccionados de N, O, P y S.

La definición de alquilo C-m2 comprende el Intervalo más amplio definido en el presente documento para un grupo alquilo. En detalle esta definición comprende por ejemplo los significados metilo, etilo, n-, iso-propllo, n-, ¡so-, sec- y t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 1,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, n-heptilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo.

Los grupos cicloalquilo son, en el contexto de la presente invención, siempre que no se defina de otro modo, grupos de hidrocarburo en forma de anillo, que pueden presentar opcionalmente uno, dos o varios heteroátomos, que se seleccionan de O, N, P y S. Además, los grupos cicloalquilo según la invención pueden estar sustituidos opcionalmente con otros grupos, que se seleccionan de grupos -R, halógeno (-X), alcoxilo (-OR), tioéter o mercapto (-SR), amino (-NR2), sililo (-SiR,), carboxilo (-COOR), ciano (-CN), adío (-(C=)R) y amida (-CONR2), siendo R hidrógeno o un grupo alquilo C-m2, preferentemente un grupo alquilo C2-1, de manera especialmente preferente un grupo alquilo C3_8, que puede presentar uno o varios heteroátomos, seleccionados... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de bifenilos sustituidos de fórmula (I)

(IX

en la que

X1 se selecciona de átomos de halógeno y grupos alquilo C-M2 lineales o ramificados;

X2 se selecciona de átomos de halógeno; n es , 1 o 2; m es 1, 2, 3, 4 o 5;

R1 se selecciona del grupo que consiste en grupos amino (NHR2), nitro (NO2), amida (R2-(CO)-NH-) o bases 1 de Schiff (R3R4C=N-),

R2, R3 y R4 se seleccionan de grupos alquilo C1-12 lineales o ramificados o grupos alquilo C3.8 cíclicos, grupos bencilo, grupos benzoílo, grupos pirazolilo de fórmula (la), grupos pirldllo de fórmula (Ib)

R5 es un grupo alquilo C1-12 lineal o ramificado o un grupo haloalquilo Ci_e con de 1 a 6 átomos de halógeno; 15 mediante la reacción de halogenuros de arilo de fórmula (II)

en la que

Hal se selecciona de bromo, cloro y yodo,

R1, X1 y n corresponden a las definiciones anteriores;

en presencia de una base y de un catalizador de paladio en un disolvente, con tetraarilboratos de fórmula (III)

Mq+

q

(m

en la que

X2 y m corresponden a las definiciones anteriores y

Mq+ es un catión que se selecciona de cationes amonio (q = 1), de metal alcalino (q = 1) y de metal alcalinotérreo (q = 2).

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque

X1 es 5-fluoro;

X2 es 3/4-cloro;

n es 1; m es 2;

R1 se selecciona del grupo que consiste en grupos amino (NH2), nitro (NO2), amida (R2-(CO)-NH-) o bases de Schiff (R3R4C=N-),

R2, R3 y R4 se seleccionan de grupos alquilo C1-12 lineales o ramificados o grupos alquilo C3-8 cíclicos.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque

X1 es hidrógeno;

X2 es 3,4,5-fluoro; n es 1; m es 3;

R1 se selecciona del grupo que consiste en grupos amino (NH2), nitro (N2), amida (R2-(CO)-NH-) o bases de Schiff (R3R4C=N-),

R2, R3 y R4 se seleccionan de grupos alquilo C1-12 lineales o ramificados o grupos alquilo C3-8 cíclicos.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que los halogenuros de arilo de fórmula (II) se seleccionan del grupo que consiste en N-(2-bromo-4-fluorofenil)acetamida, N-(2-cloro-4-fluorofenil)-acetamida, N-(2- bromofenil)acetamida, N-(2-clorofenil)acetamida, N-(2-clorofenil)-3-oxobutanamida, N-(2-bromofenil)-3- oxobutanamida, N-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-oxobutanamida, N-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-oxobutanamida, 2-bromo-N- (propan-2-iliden)-anilina, 2-cloro-N-(propan-2-iliden)anilina, 2-bromo-4-fluoro-N-(propan-2-iliden)anilina, 2-cloro-4- fluoro-N-(propan-2-iliden)anilina. 5 6

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el tetraarilborato de fórmula (III) se selecciona del grupo que consiste en tetrakis(3,4-diclorofenil)borato de sodio, tetrakis(3,4-diclorofenil)borato de potasio, tetrakis(4-clorofenil)borato de sodio, tetrakis(4-clorofenil)borato de potasio, tetrakis(3,4,5-trifluorofenil)borato de sodio, tetrakis(3,4,5-trifluorofenil)borato de potasio.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el catalizador de paladio se selecciona de

a) complejos de paladio que comprenden paladio en el estado de oxidación cero y ligandos de fosfina de fórmula general PR3, en la que R se selecciona independientemente entre sí del grupo que consiste en ligandos de alquilo C1.6, cicloalquilo C3-5 y arilo Ce-i2 o de fosfinoferroceno;

b) sales de paladio en presencia de ligandos de fosfina de fórmula general PR3, en la que R se selecciona independientemente entre sí del grupo que consiste en ligandos de alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-5 y arilo Ce-12 o en presencia de ligandos de fosfinoferroceno;

c) metal paladio, que está aplicado dado el caso sobre un soporte, en el que pueden añadirse opcionalmente ligandos de fosfina de fórmula general PR3, en la que R se selecciona independientemente entre sí del

grupo que consiste en ligandos de alquilo C1.6, cicloalquilo C3.5 y arilo C6-12 o de fosfinoferroceno.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el catalizador de paladio de la categoría (a) se

selecciona del grupo que consiste en tetrakis(trifenilfosfina)paladio, tetrakis(tri-terc-butilfosfina)paladio, adamantan-1- il(adamantan-2-il)butilfosfinapaladio, bifenil-2-il(di-terc-butil)fosfinapaladio o 1,1-bis-(di-terc-

butilfosfino)ferrocenopaladio, pentafenil(di-terc-butilfosfino)ferrocenopaladio, 1,3-bis-(di-terc-

butilfosfinometilen)fenilpaladio.

8. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el catalizador de paladio de la categoría (b) se selecciona del grupo que consiste en cloruro de paladio, acetato de paladio o cloruro de bisacetonitrilopaladio, dibencilidenacetona de paladio (II), bisacetilacetonato de paladio.

9. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 8, en el que se usa del ,1 al 1, % en moles del

catalizador de paladio, con respecto al halogenuro de arilo de fórmula (II).

1. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por que la reacción se realiza a una temperatura de desde 2 hasta 1 °C.

11. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 1, en el que el disolvente es una mezcla de agua y al

menos un disolvente orgánico.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que el disolvente orgánico es tolueno.