Procedimiento para producir un derivado de fenilalanina que tiene esqueleto de quinazolindiona e intermedio para el mismo.

Procedimiento para producir un derivado de fenilalanina que tiene un anillo de quinazolindiona de la siguiente fórmula (5),

que comprende las etapas de hacer reaccionar un derivado de acilfenilalanina de fórmula (1)**Fórmula**

o una sal de tal derivado con un ácido,

en donde R1 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido o un grupo piridilo opcionalmente sustituido, y R2 representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido,

con un reactante introductor de grupos carbonilo seleccionado de: cloroformiatos, 1,1'-carbonildiimidazol y 1,1'- carbonildi(1,2,4-triazol); carbonato de N,N-disuccinimidilo; y fosgeno y trifosgeno; y un derivado de ácido antranílico de fórmula (2):**Fórmula**

o una sal de tal derivado y un ácido,

en donde R3 representa un grupo dialquilamino, un grupo monoalquilamino, un grupo amino, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo perfluoroalquilo, un grupo alcoxi, un grupo nitro, un grupo alquilo sustituido con un grupo dialquilamino, un grupo alquilo sustituido con un grupo monoalquilamino, un grupo alquilo sustituido con un grupo amino, un grupo alquilo sustituido con un grupo alquenilo, un grupo alquilo sustituido con un grupo alquinilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquiltío o un grupo ariltío; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo bencilo opcionalmente sustituido; y R5 representa un grupo alquilo o un grupo alquilcarbonilo;

para formar un intermedio de urea asimétrico de fórmula (3):**Fórmula**

en donde de R1 a R5 son tal y como se define más arriba;

lo que convierte el intermedio de urea asimétrico en un compuesto de quinazolindiona de fórmula (4) en presencia de una base:**Fórmula**

en donde de R1 a R4 son tal y como se define más arriba; y

cuando R4 representa un átomo de hidrógeno en el compuesto de quinazolindiona obtenido de la fórmula (4), la Nalquilación de una amida del anillo de quinazolindiona del compuesto de quinazolindiona con un agente de Nalquilación para formar el derivado de fenilalanina que tiene un esqueleto de quinazolindiona de fórmula (5):**Fórmula**

en donde de R1 a R3 son tal y como se define más arriba, y R4 representa un grupo alquilo o un grupo bencilo opcionalmente sustituido.

Procedimiento para producir un derivado de fenilalanina que tiene esqueleto de quinazolindiona e intermedio para el mismo

Sin embargo, aunque el procedimiento de síntesis de fase sólida tiene excelentes ventajas para la síntesis de un amplio abanico de derivados, no es por lo general un procedimiento adecuado para su aplicación industrial ya que hay muy pocos derivados a los que se puede dar soporte sobre una resina en fase sólida y, como resultado, la cantidad de la sustancia deseada que se puede preparar de una vez es muy pequeña. Además, en la síntesis en fase sólida, uno o varios reactantes de la reacción se pueden usar en exceso, lo que resulta inadecuado desde el punto de vista de su aplicación industrial.

Además, al sustituir el procedimiento de síntesis en fase sólida por un procedimiento en fase líquida basado en el procedimiento de síntesis en fase sólida, por ejemplo, de acuerdo con los ejemplos bien conocidos de resultados (S. M. Gadekar et al., J. Am. Chem. Soc. 4666-4667, 1964 y L. Gouillex et al., Tetrahedron lett. 37(39), 7031, 1996), se puede construir un esqueleto de quinazolindiona mediante un procedimiento de síntesis que comprende las etapas de hacer reaccionar la amina con el ácido carboxílico del ácido antranílico para formar un amida y hacer reaccionar un grupo amino del ácido antranílico con cloroformiato de etilo, 1,1 '-carbonildiimidazol, o similar, para convertirlo en una forma de carbamato o de carbonilimidazolilo, y luego formar un anillo de quinazolindiona con una o varias bases. Sin embargo, cuando se sintetiza el compuesto, se tiene el problema de que el número de etapas de la reacción es grande y, por lo tanto, el rendimiento es bajo.

Por otra parte, como el procedimiento forma intermedios de urea, se ha sabido de tal forma que la amina se hace reaccionar con el isocianato para formar una urea y se forma un anillo de quinazolindiona con una base (por ejemplo, solicitud de patente internacional WO 2002-16329 y B. Taub, J. Org. Chem. 26, 5238-5239, 1961).

Sin embargo, el isocianato es típicamente un líquido con un olor acre y muy tóxico, y se sabe que el isocianato a veces induce la autopolimerización para producir isocianurato o reacciona con el agua del aire para desintegrarse. Así pues, el isocianato es típicamente poco estable desde el punto de vista químico y es tóxico.

A partir de lo mencionado más arriba, se necesita encontrar procedimientos para producir derivados de fenilalanina que tienen un esqueleto de quinazolindiona adecuado para su aplicación industrial.

Descripción de la invención

El objeto de la presente invención es dar a conocer procedimientos aplicables en la industria para producir derivados de fenilalanina que tienen un esqueleto de quinazolindiona, que son compuestos muy útiles como productos farmacológicos que tienen actividad inhibidora de la a4-integrina.

La presente invención también pretende dar a conocer intermedios para la producción de derivados de fenilalanina que tienen un esqueleto de quinazolindiona.

Los inventores estudiaron cómo solucionar los problemas presentados más arriba y encontraron procedimientos de producción aplicables en la industria en los que los derivados de fenilalanina que tienen un esqueleto de quinazolindiona se sintetizan con alto rendimiento mediante un procedimiento de síntesis con uno o varios reactantes que introducen grupos carbonilo a través de intermedios de urea, lo cual es una operación breve a una temperatura de reacción suave sin extracción ni concentración de solventes complicada. La presente invención se ha completado sobre la base de este hallazgo.

[1] A saber, la presente invención da a conocer procedimientos para producir derivados de fenilalanina que tienen un anillo de quinazolindiona de la siguiente fórmula (5), que comprende las etapas de:

hacer reaccionar (i) uno o varios derivados de acilfenilalanina de fórmula (1):

o una sal de tal derivado y un ácido, en donde R1 representa un grupo fenilo que puede tener uno o varios sustituyentes o un grupo piridilo que puede tener uno o varios sustituyentes, R2 representa un grupo alquilo que puede tener uno o varios sustituyentes,

con (ii) un reactante introductor de grupos carbonilo seleccionado de: cloroformiatos; 1,1'-carbonildiimidazol y 1,1'- carbonildi(1,2,4-triazol); carbonato de A/,A/-disuccinimidilo; y fosgeno y trifosgeno; y (iii) un derivado del ácido antranílico de fórmula (2):

R4

HN

RSOOC

R3

en donde R3 representa un grupo dialquilamino, un grupo monoalquilamino, un grupo amino, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo prefluoroalquilo, un grupo alcoxi, un grupo nitro, un grupo alquilo sustituido con un grupo dialquilamino, un grupo alquilo sustituido con un grupo monoalquilamino, un grupo alquilo sustituido con un grupo amino, un grupo alquilo sustituido con un grupo alquenilo, un grupo alquilo sustituido con un grupo alquinilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquiltio o un grupo ariltío; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo bencilo que puede tener uno o vahos sustituyentes; y R5 representa un grupo alquilo o un grupo alquilcarbonilo, para formar uno o varios intermedios de urea asimétricos de fórmula (3):

en donde de R1 a R5 son como se define más arriba;

lo que convierte el uno o varios intermedios de urea asimétricos en compuestos de quinazolindiona de fórmula (4) en presencia de una o vahas bases:

(4)

en donde de R1 a R4 son tal y como se definen más arriba; y

cuando R4 representa un átomo de hidrógeno en el uno o varios compuestos de quinazolindiona obtenidos de la fórmula (4), la A/-alquilación de una amida del anillo de quinazolindiona del uno o varios compuestos de quinazolindiona con uno o varios agentes de A/-alquilación para formar el uno o varios derivados de fenilalanina que tienen un esqueleto de quinazolindiona de fórmula (5):

R4

R3

(5)

en donde de R1 a R3 son tal y como se define más arriba, R4 representa un grupo alquilo o un grupo bencilo que puede tener uno o varios sustituyentes.

La presente invención también da a conocer los siguientes compuestos de (1) y (2), que son intermedios para la producción del uno o varios derivados de fenilalanina que tienen un anillo de quinazolindiona de fórmula (5).

(1) 5-Dimetilamino-2-aminobenzoato de metilo, en donde, en la fórmula (2), R3 representa un grupo dimetilamino, R4 representa un átomo de hidrógeno y R5 representa un grupo metilo, y las sales del mismo con ácidos químicamente aceptables.

(2) 2-(3-{4-[2-(2,6-Diclorobenzoilamino)-2-metoxicarboniletil]fenil}ureido)-5-dimetilaminobenzoato de metilo, en donde, en la fórmula (3), R1 representa un grupo 2,6-diclorofenilo, R2 representa un grupo metilo, R3 representa un

grupo dimetilamino, R4 representa un átomo de hidrógeno y R5 representa un grupo metilo, y las sales del mismo con ácidos químicamente aceptables.

Mejor modo de realizar la invención

Las siguientes realizaciones son las preferidas en la presente invención.

5 [2] El procedimiento de producción de acuerdo con lo anterior [1], en donde, en las fórmulas (2) a (5), R3 representa un grupo dialquilamino, un grupo monoalquilamino, un grupo alquilo sustituido con un grupo dialquilamino, un grupo alquilo sustituido con un grupo monoalquilamino o un grupo alquilo sustituido con un grupo alquinilo.

[3] El procedimiento de producción de acuerdo con lo anterior [1], en donde, en las fórmulas (2) a (5), R3 representa un grupo dialquilamino, un grupo monoalquilamino, un grupo amino, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno,

10 un grupo alquilo, un grupo perfluoroalquilo, un grupo alcoxi o un grupo nitro.

[4] El procedimiento de producción de acuerdo con lo anterior [1], en donde, en las fórmulas (2) a (5), R3 representa un grupo dialquilamino.

[5] El procedimiento de producción de acuerdo con cualquiera de los anteriores [1] a [4], en donde el uno o varios reactantes introductores de grupos carbonilo son 1,1'-carbonildiimidazol o cloroformiato.

15 [6] El procedimiento de producción de acuerdo con cualquiera de los anteriores [1] a [5], en donde la base es carbonato de potasio o metóxido de sodio.

[7] El procedimiento de producción de acuerdo con cualquiera de los anteriores [1] a [6], en donde el agente de N- alquilación es p-toluenosulfonato de metilo.

[8] El procedimiento de producción de acuerdo con lo anterior [1], que comprende las etapas de hacer reaccionar un

20 reactante introductor... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para producir un derivado de fenilalanina que tiene un anillo de qulnazollndiona de la siguiente fórmula (5), que comprende las etapas de hacer reaccionar un derivado de acilfenilalanina de fórmula (1)

5 o una sal de tal derivado con un ácido,

en donde R1 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido o un grupo piridilo opcionalmente sustituido, y R2 representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido,

con un reactante introductor de grupos carbonilo seleccionado de: cloroformiatos, 1,1'-carbonildiimidazol y 1,1'- carbonildi(1,2,4-triazol); carbonato de A/,A/-disuccinimidilo; y fosgeno y trifosgeno; y un derivado de ácido antranllico 10 de fórmula (2):

R4

HNX>

RSOOC"^-^

(2)

o una sal de tal derivado y un ácido,

en donde R3 representa un grupo dialquilamino, un grupo monoalquilamino, un grupo amino, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo perfluoroalqullo, un grupo alcoxl, un grupo nitro, un grupo alquilo 15 sustituido con un grupo dialquilamino, un grupo alquilo sustituido con un grupo monoalquilamino, un grupo alquilo sustituido con un grupo amino, un grupo alquilo sustituido con un grupo alquenilo, un grupo alquilo sustituido con un grupo alquinilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquiltío o un grupo ariltlo; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo bencilo opcionalmente sustituido; y R5 representa un grupo alquilo o un grupo alquilcarbonilo;

20 para formar un intermedio de urea asimétrico de fórmula (3):

í?4

(3)

en donde de R1 a R5 son tal y como se define más arriba;

lo que convierte el intermedio de urea asimétrico en un compuesto de quinazolindiona de fórmula (4) en presencia de una base:

en donde de R1 a R4 son tal y como se define más arriba; y

cuando R4 representa un átomo de hidrógeno en el compuesto de quinazolindiona obtenido de la fórmula (4), la N- alquilación de una amida del anillo de quinazolindiona del compuesto de quinazolindiona con un agente de N- alquilación para formar el derivado de fenilalanina que tiene un esqueleto de quinazolindiona de fórmula (5):

R1 N COOK2 H

R3

en donde de R1 a R3 son tal y como se define más arriba, y R4 representa un grupo alquilo o un grupo bencilo opclonalmente sustituido.

2. Procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, en las fórmulas (2) a (5), R3 representa un grupo dialquilamino, un grupo monoalquilamino, un grupo alquilo sustituido con un grupo dialquilamino, un grupo alquilo sustituido con un grupo monoalquilamino o un grupo alquilo sustituido con un grupo alquinilo.

3. Procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, en las fórmulas (2) a (5), R3 representa un grupo dialquilamino, un grupo monoalquilamino, un grupo amino, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo perfluoroalqullo, un grupo alcoxi o un grupo nitro.

4. Procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, en las fórmulas (2) a (5), R3 representa un grupo dialquilamino.

5. Procedimiento de producción de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el reactante Introductor de grupos carbonllo se selecciona de 1,1 '-carbonildiimidazol, 1,1 -carbonildi(1,2,4-triazol), cloroformiato de fenllo, cloroformiato de nltrofenilo, cloroformiato de metoxifenilo, cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de isobutllo, cloroformiato de octllo y cloroformiato de bencilo.

6. Procedimiento de producción de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el reactante Introductor de grupos carbonilo es 1,1'-carbonildiimidazol o un cloroformiato.

7. Procedimiento de producción de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la base es carbonato de potasio o metóxldo de sodio.

8. Procedimiento de producción de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el agente de A/-alquilaclón es p-toluenosulfonato de metilo.

9. Procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende las etapas de hacer

reaccionar un reactante Introductor de grupos carbonllo seleccionado del grupo que consiste en 1,1'-

carbonildiimidazol y cloroformiato, y el compuesto de la fórmula (2), en donde R3 representa un grupo dimetilamino, R4 representa un átomo de hidrógeno y R5 representa un grupo metilo con el compuesto de la fórmula (1), en donde R1 representa un grupo 2,6-dlclorofenllo y R2 representa un grupo metilo, para obtener el 2-(3-{4-[2-(2,6- diclorobenzo¡lam¡no)-2-metox¡carbon¡let¡l]fen¡l}ure¡do)-5-dimet¡lam¡nobenzoato de metilo; convertirlo en presencia de carbonato de potasio o metóxido de sodio en el áster metílico de la A/a-(2,6-diclorobenzoíl)-4-(6-d¡met¡lam¡no-2,4[1H, 3/-/]-qu¡nazolindiona-3-¡l)-L-fenilalan¡na de la fórmula (4); y a continuación AÍ-alquilarlo con el p-toluenosulfonato de metilo para obtener el áster metílico de la A/a-(2,6-d¡clorobenzoíl)-4-(1-metil-6-d¡met¡lam¡no-2,4[1/-/,3W]- qu¡nazoMndlona-3-¡l)-L-fen¡lalan¡na.

10. Procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende las etapas de hacer

reaccionar un reactante Introductor de grupos carbonllo seleccionado del grupo que consiste en 1,1'-

carbonlldllmldazol y cloroformiato, y el compuesto de la fórmula (2), en donde R3 representa un grupo dimetilamino, R4 representa un grupo metilo y R5 representa un grupo metilo con el compuesto de la fórmula (1), en donde R1 representa un grupo 2,6-dlclorofenllo y R2 representa un grupo metilo, para obtener el compuesto de la fórmula (3); convertirlo en presencia de carbonato de potasio o metóxldo de sodio en el áster metílico de la ^-(2,6- diclorobenzoíl)-4-(1 -metil-6-dimetilamino-2,4[1 AV, 3/-/]-quinazolindiona-3-il)-L-fenilalanina.

11. 5-D¡metllamlno-2-am¡nobenzoato de metilo o una sal de ácido del mismo.

12. 2-(3-{4-[2-(2,6-d¡clorobenzo¡lamino)-2-metox¡carbon¡let¡l]fen¡l}ure¡do)-5-d¡met¡lam¡nobenzoato de metilo, que

es el compuesto de la fórmula (3) tal y como se presenta en la reivindicación 1 cuando R1 representa un grupo 2,6-

dlclorofenllo, R2 representa un grupo metilo, R3 representa un grupo dimetilamino, R4 representa un átomo de

hidrógeno y R5 representa un grupo metilo.