Derivados de ácido fenoxifenilacético 4-sustituido.

Compuesto de fórmula general (I):

o una sal del mismo, en el que:

R1 es Ar1-L1-W-L2-;

10 L2 es -(CRcRd)m-;

W es -CONR3a- o -NR3bCO-;

R3a y R3b son, cada uno H o metilo;

L1 es -(CRaRb)n-, -(CH≥CH)-, o -O(CRaRb), con la condición de que, en el caso de que W sea -NR3CO-, L1 noes -(CH≥CH)-;

n y m son, independientemente, 0, 1 ó 2;

cada uno de Ra, Rb, Rc y Rd es, independientemente, H, F, OH, metilo o ciclopropilo, o Ra y Rb, o Rc y Rd,conjuntamente con el carbono al que se encuentran unidos, forman un anillo ciclopropilo;

Ar1 es un fenilo o naftilo, cada uno de los cuales se encuentra no sustituido o sustituido con uno o mássustituyentes seleccionados independientemente de entre F, Cl, CN, CF3, CHF2, CH2F, SF5, metilo, etilo,ciclopropilo, t-butilo o OMe, o Ar1 es 1,2,3,4-tetrahidronaftilo que se encuentra no sustituido o sustituido conmetoxi,

con la condición de que, en el caso de que Ar1 sea naftilo o 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, n es 0.

Derivados de ácido fenoxifenilacético 4-sustituido.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a un procedimiento para preparar los compuestos y a la utilización terapéutica de los compuestos. Más particularmente, se refiere a determinados derivados de ácido fenoxifenilacético 4-sustituido que resultan útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades alérgicas tales como el asma, la rinitis alérgica y la dermatitis atópica y otras enfermedades inflamatorias mediadas por la prostaglandina D2 (PGD2) .

La solicitud de patente internacional número de publicación WO 2004/058164 da a conocer, entre otros, determinados derivados 2-sustituidos de ácido fenoxifenilacético que modulan el receptor CRTH2 que es selectivo para la PGD2 (molécula homóloga al receptor quimioatrayente expresada sobre las células Th2) , denominado habitualmente DP2. Se afirma que los compuestos resultan útiles en el tratamiento de enfermedades inmunitarias,

tales como el asma y la inflamación alérgica.

Se ha descubierto en la actualidad que determinados derivados de ácido fenoxifenilacético 4-sustituido portadores de un sustituyente particular en posición meta respecto a la fracción ácido acético son moduladores del receptor DP2. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "modulador" incluye antagonistas.

Según un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula general (I) :

o una sal del mismo, en la que: R1 es Ar1-L1-W-L2-, L2 es - (CRcRd) m-,

W es -CONR3a- o -NR3bCO-, R3a y R3b son, cada uno, H o metilo,

L1 es - (CRaRb) n-, - (CH=CH) - o -O (CRaRb) , con la condición de que, en el caso de que W sea -NR3CO-, L1 no es - (CH=CH) -, n y m son, independientemente, 0, 1 ó 2,

cada uno de Ra, Rb, Rc y Rd es, independientemente, H, F, OH, metilo o ciclopropilo, o Ra y Rb, o Rc y Rd,

conjuntamente con el carbono al que se encuentran unidos forman un anillo ciclopropilo, Ar1 es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre F, Cl, CN, CF3, CHF2, CH2F, SF5, metilo, etilo, ciclopropilo, t-butilo o 45 OMe, o Ar1 es 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo que se encuentra no sustituido o sustituido con metoxi, con la condición de que, en el caso de que Ar1 sea naftilo ó 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, n es 0, R2 es H, alquilo C1-C6, un residuo de un aminoácido o dipéptido o CHRe (CH3) qRf,

q es 1 a 6, Re es H, metilo o etilo,

Rf es NRgRh, en el que Rg y Rh, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, o Rg y Rh conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo anular seleccionado de entre N y O, en el que dicho anillo heterocíclico se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre los alquilos C1-C6,

A es CN, CH2NH2, CH2NR4aC (=O) R5 o CH2NR4bSO2R6, Cl, OMe, alquilo (C1-4) , ciclopropilo, H, F, Br, 5 CH2NH (alquilo C1-4) , CH2N (alquilo C1-4) 2, tienilo o fenilo que se encuentra no sustituido o sustituido con SO2Me,

R4a y R4b son, cada uno, H o metilo,

R5 es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6, hetAr1 o Ar2,

R6 es alquilo C1-C6, NH (alquilo C1-C6) , N (alquilo C1-C6) 2, Ar3 o hetAr2,

hetAr1 es un heteroarilo de 6 miembros que se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno y un grupo de fórmula -NR5aR5b en la que cada uno de R5a y R5b

representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, o conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino,

hetAr2 es un heteroarilo de 5-6 miembros que se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre los alquilos C1-C4,

Ar2 es fenilo que se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre un átomo de halógeno, CN, SF5, ciclopropilo, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 y un grupo fluoro-alquilo C1-C4,

Ar3 se define tal como Ar2,

R7 y R8 son, independientemente, H, metilo o F,

R9 es H o metilo, y

R10 es Ho F.

En determinadas formas de realización, el compuesto de fórmula I presenta la fórmula Ia:

en la que: R1 es Ar1-L1-W-L2-, 40 L2 es - (CRcRd) m, W es -CONR3a- o -NR3bCO-, 45 R3a y R3b son, cada uno, H o metilo, L1 es - (CRaRb) n-, - (CH=CH) - o -O (CRaRb) , con la condición de que, en el caso de que W sea -NR3CO-, L1 no es (CH=CH) -, 50 n y m son, independientemente, 0, 1 ó 2, cada uno de Ra, Rb, Rc y Rd es, independientemente, H, F, metilo o ciclopropilo, o Ra y Rb, o Rc y Rd, conjuntamente con el carbono al que se encuentran unidos forman un anillo ciclopropilo, 55 Ar1 es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre F, Cl, CN, CF3, CHF2, CH2F, SF5, metilo, etilo, ciclopropilo, con la condición de que, en el caso de que Ar1 sea naftilo, n es 0,

R2 es H, alquilo C1-C6, un residuo de un aminoácido o dipéptido, o CHRc (CH2) qRf,

q es 1 a 6,

Rc es H, metilo o etilo,

Rf es NRgRh, en la que Rg y Rh representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, o Rg y Rh conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo anular seleccionado de entre N y O, en el que dicho anillo heterocíclico se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre los alquilos C1-C6,

A es CN, CH2NH2, CH2NR4aC (=O) R5 o CH2NR4bSO2R6, Cl, OMe, alquilo C1-4, ciclopropilo,

R4a y R4b son, cada uno, H o metilo,

R5 es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6, hetAr1 o Ar2,

R6 es alquilo C1-C6, NH (alquilo C1-C6) , N (alquilo C1-C6) 2, Ar3 o hetAr2,

hetAr1 es un heteroarilo de 6 miembros que se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre un átomo de halógeno y un grupo de fórmula -NR5aR5b, en la que cada uno de entre R5a y R5b representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, o conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino,

hetAr2 es un heteroarilo de 5-6 miembros que se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre los alquilos C1-C4,

Ar2 es fenilo que se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre un átomo de halógeno, CN, SF5, ciclopropilo, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 y un grupo fluoroalquilo C1-C4,

Ar3 es tal como se ha definido Ar2, y

R7 y R8 son, independientemente, H y metilo.

Se ha encontrado que los compuestos según la presente invención son moduladores de DP2 y que resultan útiles en el tratamiento de enfermedades inmunitarias tales como el asma y la inflamación alérgica.

Se apreciará que determinados compuestos según la invención pueden contener uno o más centros de asimetría y, por lo tanto, que podrán prepararse y aislarse en una mezcla de isómeros tal como una mezcla racémica, o en una forma enantioméricamente pura.

Se apreciará además que los compuestos de fórmula (I) o sus sales pueden aislarse en forma de solvatos y que, de acuerdo con lo anteriormente expuesto, cualquiera de dichos solvatos se encuentra incluido dentro del alcance de la presente invención.

Entre los compuestos de fórmula I se incluyen las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, entre los compuestos de fórmula I también se incluyen otras sales de dichos compuestos que no son necesariamente sales farmacéuticamente aceptables, y que pueden resultar útiles como productos intermedios para preparar y/o purificar compuestos de fórmula I y/o para separar enantiómeros de compuestos de fórmula I.

El término "halógeno" tal como se utiliza en la presente memoria incluye F, Cl, Br e I.

Las expresiones "alquilo C1-C4" y "alquilo C1-C6" tal como se utilizan en la presente memoria se refieren a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada saturada con uno a cuatro o uno a seis átomos de carbono, respectivamente.... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula general (I) :

o una sal del mismo, en el que:

R1 es Ar1-L1-W-L2-;

L2 es - (CRcRd) m-;

W es -CONR3a- o -NR3bCO-;

R3a y R3b son, cada uno H o metilo;

L1 es - (CRaRb) n-, - (CH=CH) -, o -O (CRaRb) , con la condición de que, en el caso de que W sea -NR3CO-, L1 no es - (CH=CH) -;

n y m son, independientemente, 0, 1 ó 2;

cada uno de Ra, Rb, Rc y Rd es, independientemente, H, F, OH, metilo o ciclopropilo, o Ra y Rb, o Rc y Rd, conjuntamente con el carbono al que se encuentran unidos, forman un anillo ciclopropilo;

Ar1 es un fenilo o naftilo, cada uno de los cuales se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre F, Cl, CN, CF3, CHF2, CH2F, SF5, metilo, etilo, ciclopropilo, t-butilo o OMe, o Ar1 es 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo que se encuentra no sustituido o sustituido con metoxi,

con la condición de que, en el caso de que Ar1 sea naftilo o 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, n es 0;

R2 es H, alquilo C1-C6, un residuo de un aminoácido o dipéptido, o CHRe (CH2) qRf,

q es 1 a 6;

Re es H, metilo o etilo,

Rf es NRgRh en el que Rg y Rh representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, o Rg y Rh conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo anular seleccionado de entre N y O, en el que dicho anillo heterocíclico se encuentra sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C6;

A es CN, CH2NH2, CH2NR4aC (=O) R5, o CH2NR4bSO2R6, Cl, OMe, alquilo (C1-4) , ciclopropilo, H, F, Br, CH2NH (alquilo C1-4) , CH2N (alquilo C1-4) 2, tienilo o fenilo que se encuentra no sustituido o sustituido con SO2Me;

R4a y R4b son, cada uno H o metilo;

R5 es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6, hetAr1 o Ar2;

R6 es alquilo C1-C6, NH (alquilo C1-C6) , N (alquilo C1-C6) 2, Ar3 o hetAr2;

hetAr1 es un heteroarilo de 6 miembros que se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre un átomo de halógeno y un grupo de fórmula -NR5aR5b en el que cada uno de entre R5a y R5b representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-4) , o 55 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino; 20 en la que:

hetAr2 es un heteroarilo de 5-6 miembros que se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más grupos

seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C4;

Ar2 es fenilo que se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados

5 independientemente de entre un átomo de halógeno, CN, SF5, ciclopropilo, un grupo alquilo C1-C4, un grupo

alcoxi C1-C4 y un grupo fluoroalquilo C1-C4;

Ar3 es tal como se ha definido para Ar2;

10 R7 y R8 son, independientemente, H, metilo o F;

R9 es H o metilo; y

R10 es H o F.

15

2. Compuesto según la reivindicación 1 que presenta la fórmula Ia:

R1 es Ar1-L1-W-L2-,

L2 es - (CRcRd) m-; 25 W es -CONR3a- o -NR3bCO-;

R3a y R3b son, cada uno, H o metilo;

L1 es - (CRaRb) n-, - (CH=CH) -, o -O (CRaRb) -, con la condición de que, en el caso de que W sea -NR3CO-, L1 no es - (CH=CH) -;

n y m son, independientemente, 0, 1 o 2,

cada uno de Ra, Rb, Rc y Rd es, independientemente, H, F, metilo o ciclopropilo, o Ra y Rb, o Rc y Rd, conjuntamente con el carbono al que se encuentran unidos, forman un anillo ciclopropilo,

Ar1 es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre F, Cl, CN, CF3, CHF2, CH2F, SF5, metilo, etilo y 40 ciclopropilo, con la condición de que, en el caso de que Ar1 sea naftilo, n es 0;

R2 es H, alquilo C1-C6, un residuo de un aminoácido o dipéptido, o CHRe (CH2) qRf;

q es 1 a 6; 45 Re es H, metilo o etilo;

Rf es NRgRh, en el que Rg y Rh representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, o Rg y Rh conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un anillo 50 heterocíclico de 5-6 miembros que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo anular seleccionado de entre N y O, en el que dicho anillo heterocíclico se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C6;

A es CN, CH2NH2, CH2NR4aC (=O) R5, CH2NR4bSO2R6, Cl, OMe, alquilo (C1-4) o ciclopropilo; 55 R4a y R4b son, cada uno, H o metilo;

R5 es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6, hetAr1 o Ar2;

R6 es alquilo C1-C6, NH (alquilo C1-C6) , N (alquilo C1-C6) 2, Ar3, o hetAr2;

hetAr1 es un heteroarilo de 6 miembros que se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre un átomo de halógeno y un grupo de fórmula -NR5aR5b en la que cada uno de entre R5a y R5b representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-4) , o conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino;

hetAr2 es un heteroarilo de 5-6 miembros que se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C4;

Ar2 es fenilo que se encuentra no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre un átomo de halógeno, un CN, SF5, ciclopropilo, grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 y un grupo fluoroalquilo C1-C4;

Ar3 es como se define para Ar2; y

R7 y R8 son independientemente H o metilo.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que -L1-W-L2- se selecciona de entre -CONH-, -CH2CONH-, -CH2CH2CONH-, -CONHCH2-, -CH2CONHCH2-, -NHCO-, -CH2NHCO-, -NHCOCH2-, -CH2CH2NHCO-, -CH2NHCOCH2-, -CH2CH2NHCOCH2-, -CH2N (CH3) COCH2-, ciclopropilidénCH2NHCO, -CH2ONHCO-, -CH (OH) CH2NHCO- y -ciclopropilidín-NHCO-.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Ar1 es un grupo naftilo o un grupo fenilo que se encuentra no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre F, Cl, CF3, OMe, Me y t-Bu, o un grupo 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo que se encuentra no sustituido o sustituido con OMe.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que Ar1 es naftilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 2clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3, 4-diclorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4trifluorometilfenilo, 3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2, 6-diclorofenilo, 2, 4-diclorofenilo, 3metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-tercbutilfenilo, 3-fluorofenilo y 4-metilfenilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaft-2-ilo o 6-metoxi1, 2, 3, 4-tetrahidronaft-2-ilo.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el grupo heteroarilo de 6 miembros en hetAr1 es un grupo piridilo y el heteroarilo de 5-6 miembros en hetAr2 es un grupo imidazolilo o piridilo.

7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R5 es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6, piridilo que se encuentra no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno o un grupo de fórmula -NR5aR5b en la que cada uno de entre R5a y R5b representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-4) , o conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino, o un grupo fenilo que se encuentra no sustituido o sustituido con uno o dos átomos de halógeno, y R6 es alquilo C1-C6, NH (alquilo C1-C6) , N (alquilo C1-C6) 2, un grupo fenilo que se encuentra no sustituido o sustituido con uno o dos átomos de halógeno, piridilo o imidazolilo que se encuentra no sustituido o sustituido con un grupo alquilo C1-C3.

8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R5 es metilo, metoxi, ciclohexilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 6-cloro-pirid-3-ilo, 6-amino-pirid-3-ilo, 6-pirrolidín-1-ilpirid-3-ilo o 4-fluorofenilo, y R6 es metilo, dimetilamino, 4fluorofenilo, 2, 4-diclorofenilo, pirid-3-ilo, 1-metilimidazol-5-ilo, o 6-dimetilaminopirid-3-ilo.

9. Compuesto según las reivindicaciones 1 a 5, en el que A se selecciona de entre ciano, acetamidometilo, ciclohexilamidometilo, metoxicarbonilaminometilo, picolinamidometilo, nicotinamidometilo, isonicotinamidometilo, 6cloropirid-3-ilamidometilo, 6-aminopirid-3-ilamidometilo, 6-pirrolidín-1-ilpirid-3-ilamidometilo, 4-fluorobenzamidometilo, metilsulfonamidometilo, N, N-dimetilsulfamoilamino, 4-fluorofenilsulfonamidometilo, 2, 4-diclorofenilsulfonamidometilo, 1-metilimidazol-5-ilsulfonamidometilo, pirid-3-ilsulfonamidometilo, 6-dimetilaminopirid-3-ilamidometilo, 2- (4fluorofenilsulfonamido) acetamidometilo, dimetilaminometilo, (N-metilmetilsulfonamido) metilo, H, F, Br, Cl, metilo, etilo, ciclopropilo, CH2NH2, CH2NMe2, tienilo, fenilo, 3-metilsulfonilfenilo y 4-metilsulfonilfenilo.

10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que A se selecciona de entre ciano, acetamidometilo, ciclohexilamidometilo, metoxicarbonilaminometilo, picolinamidometilo, nicotinamidometilo, isonicotinamidometilo, 4fluorobenzamidometilo, metilsulfonamidometilo, N, N-dimetilsulfamoilamino, 4-fluorofenilsulfonamidometilo, 2, 4diclorofenilsulfonamidometilo, pirid-3-ilsulfonamidometilo, 6-dimetilaminopirid-3-ilamidometilo, 2- (4fluorofenilsulfonamido) acetamidometilo, dimetilaminometilo, (N-metilmetilsulfonamido) metilo, H, F, Br, Cl, metilo, etilo, ciclopropilo, CH2NH2, CH2NMe2, tienilo, SO2Me, fenilo, 3-metilsulfonilfenilo y 4-metilsufonilfenilo.

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R2 es hidrógeno.

12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R7 y R8 son H.

13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 12, en el que R9 es H.

14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 13, en el que R10 es H.

15. Composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 10 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

16. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la utilización en terapia.

17. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno inmunológico.