Un procedimiento para sintetizar compuestos de P-Hidroxifenilglicina Levorrotatoria.

La presente invención se refiere al campo de la síntesis química,

en particular a un procedimiento para sintetizar compuestos de p-hidroxifenilglicina levorrotatoria, que elimina los procesos posteriores de resolución, los procesamientos de racemización, etc, simplifica las etapas operativas; y se eligen ácidos de molécula orgánica pequeña como catalizador en la segunda etapa, que no solo conduce a la realización de una producción industrializada, sino que también hace que el valor de ee de los productos finales sea del 88,1-98,0% determinando el catalizador, el disolvente de reacción, la sustancia reactiva, la temperatura de reacción y la duración de la reacción; se usa un disolvente no acuoso en la segunda etapa para evitar la descarga de agua residual que contiene fenol, por lo que se reduce la contaminación medioambiental.

UN PROCEDIMIENTO PARA SINTETIZAR COMPUESTOS DE P-HIDROXIFENILGLlCINA LEVORROTATORIA

Campo de la invención La presente invención se refiere al campo de la síntesis química, en particular a un procedimiento para sintetizar compuestos de p-hidroxifenilglicina levorrotatoria.

Antecedentes de la invención La p-hidroxifenilglicina levorrotatoria, que se abrevia como D-HPG, tiene como nombre quimico ácido D-a-amino p-hidroxifenilacético, y la fórmula estructural del mismo se muestra en la fórmula 1.

OH

J

ij)

X

H2NCOOH 15 Fórmula I

La p-hidroxifenilglicina levorrotatoria es un producto intermedio médico muy importante, principalmente para la semisíntesis de antibióticos de p-Iactama. No hay ningún producto natural para la p-hidroxifenilglicina levorrotatoria, que debe obtenerse por procedimientos de sintesis, estando estos procedimientos divididos 20 principalmente en dos categorías: una categoria es el procedimiento de catálisis bioenzimática, que sintetiza selectivamente D-HPG, tal procedimiento tiene una ruta de síntesis de alta selectividad y corta, sin embargo es difícil promover una producción industrializada a gran escala de este procedimiento, debido a los problemas de cultivo bacteriano biológico y que el procedimiento de producción de la materia prima p-hidroxifenilhidantoína producirá una gran cantidad de agua residual que contiene una alta concentración de fenol ; otra categoría es el 25 procedimiento de síntesis química, por ejemplo: los documentos W02009/127446, EP0530879A1, EP0450684A 1, CN20081 0054625.0, CN92102863.6 Y CN200610025197.x desvelan procedimientos para sintetizar y resolver DL-HPG. El procedimiento de síntesis química tiene como ventajas una tecnología de producción sencilla, bajos costes, etc., y actualmente es un procedimiento usado habitualmente para la producción industrializada de D-HPG en China, tal procedimiento prepara en primer lugar DL-HPG y después la resuelve para obtener D-HPG. Sin embargo, la L-HPG actualmente no tiene demasiado valor de aplicación, y partes de la misma se convierten en D-HPG después de los procesamientos de racemización y tal procedimiento tiene las desventajas de que es una ruta tecnológica larga y la operación es complicada, etc.

Sumario de la invención A la vista de lo anterior, la presente invención proporciona un procedimiento para sintetizar compuestos de phidroxifenilglicina levorrotatoria. Este procedimiento elimina el proceso posterior de resolución, procesamientos de racemización, etc., simplifica las etapas operativas y el valor de ee (exceso enantiomérico) del producto final es alto.

Para conseguir los fines anteriores de la presente invención, la presente invención proporciona las siguientes soluciones técnicas:

La presente invención proporciona un procedimiento para sintetizar compuestos de p-hidroxifenilglicina 45 levorrotatoria, que comprende las siguientes etapas:

etapa 1: el compuesto de fórmula 11 y el compuesto de fórmula 111 experimentan una reacción de adición nucleófila en un primer disolvente, para producir el compuesto de fórmula IV; en el que el primer disolvente está seleccionado entre el grupo que consiste en disolvente de éter, disolvente de éster, disolvente de haloalcano,

disolvente hidrocarburo CS-C10, disolvente de nitrilo, disolvente de cetona;

Preferentemente, el primer disolvente está seleccionado entre el grupo que consiste en disolvente de éter, disolvente de éster, disolvente de haloalcano, disolvente de hidrocarburo disolvente hidrocarburo CS-C1Q, disolvente de nitrilo.

Preferentemente, el disolvente de éter está seleccionado entre el grupo que consiste en éter dietílico, éter dipropílico, 1 , 4-dioxano, tetrahidrofurano.

Preferentemente, el disolvente de éster está seleccionado entre el grupo que consiste en acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de propilo, acetato de terc-butilo y formiato de etilo.

Preferentemente, el disolvente de haloalcano está seleccionado entre el grupo que consiste en diclorometano, 5 triclorometano y 1, 2-dicloroetano.

Preferentemente, el disolvente de hidrocarburo CS-ClO está seleccionado entre el grupo que consiste en benceno, tolueno y xileno. Preferentemente, el disolvente de nitrilo está seleccionado entre el grupo que consiste en acetonitrilo o propionitrilo. Preferentemente, el disolvente de cetona es acetona.

Preferentemente, el primer disolvente es preferentemente uno de tolueno, acetato de metilo, acetato de propilo, acetato de etilo, cloroformo, diclorometano, acetona o una mezcla de dos o más de los mismos;

etapa 2: el compuesto de fórmula IV y el compuesto de fórmula V experimentan una reacción similar a la de Friedel-Crafts en un segundo disolvente, usando ácido como catalizador, para producir el compuesto de phidroxifenilglicina levorrotatoria que tiene la estructura de fórmula VI ; en el que el segundo disolvente está seleccionado entre el grupo que consiste en disolvente de nitrilo, disolvente de haloalcano, disolvente de hidrocarburo CS-ClO; el ácido es un ácido quiral o un ácido aquiral, en el que el ácido quiral está seleccionado entre el grupo que consiste en ácido O-tartárico, ácido L-tartárico, ácido O-alcanforsulfónico, ácido Lalcanforsulfónico, L-prolina, O-prolina, ácido fosfórico quiral y el ácido aquiral está seleccionado entre el grupo que consiste ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico;

Preferentemente, el disolvente de haloalcano está seleccionado entre el grupo que consiste en diclorometano, triclorometano y 1, 2-dicloetano.

Preferentemente, el disolvente de hidrocarburo CS-ClO está seleccionado entre el grupo que consiste en benceno, 30 tolueno y xileno.

Preferentemente, el disolvente de nitrilo está seleccionado entre el grupo que consiste en acetonitrilo o propionitrilo.

Si se usa el ácido quiral para la catálisis, se producirá el compuesto de fórmula VI con actividad óptica, y si se usa el ácido aquiral como catalizador, se producirá un compuesto racémico de fórmula VI.

El ácido fosfórico quiral está seleccionado entre el compuesto de fórmula VII , el compuesto de fórmula VIII, el compuesto de fórmula IX, el compuesto de fórmula X y el compuesto de fórmula XI.

Fórmula VII Fórmula VIII

Fórmula IX Fórmula X

Fórmula XI

En las que, Ar está seleccionado entre el grupo que consiste en H, Ph, 2, 4, 6- (i-Pr) 3CsH2, 3, 5- (CF3) 2CsH3, , B-Nap,

SiPh3, 9-antrilo, 4-bifenilo, 4-N02-CsH4, 9-fenantrilo, p-MeOCsH4, P-N02CsH4, es decir, Ar está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, fenilo, 2, 4, 6-triisopropilfenilo, 3, 5-bis (trifluorometil) fenilo, , B-nafatilo, trifenilsililo, 9-antrilo, 4-bifenillilo, 4-nitrofenilo, 9-fenantrilo, 4-metoxifenilo y 4-nitrofenilo.

o O..~JlO.. R2

Fórmula 11 Fórmula 111

R

3°'úyNHR1

COOR2

Fórmula IV Fórmula V Fórmula VI

En las que, R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en acetilo, benzoílo, terc-butoxicarbonilo,

benciloxicarbonilo, formamido y pivaloílo; R2 está seleccionado entre el grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo y bencilo; y R3 está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo y triisopropilsililo.

Preferentemente, R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en acetilo, benzoílo, terc-butoxicarbonilo y 20 pivaloílo.

Preferentemente, en la etapa 1, el compuesto de fórmula 11 está seleccionado entre el grupo que consiste en acetamida, benzamida, carbamato de terc-butilo, carbamato de bencilo y urea.

Preferentemente, en la etapa 1, el compuesto de fórmula 11 está seleccionado entre el grupo que consiste en acetamida, benzamida, carbamato de terc-butilo y carbamato de bencilo.

Preferentemente, en la etapa 1, la proporción molar del compuesto de fórmula 11 al compuesto de fórmula 111 es 1 :0, 5-1 :2, 1. 30 Preferentemente, en la etapa 1, la proporción molar del compuesto de fórmula 11 al compuesto de fórmula III es 1:1 , 05.

Preferentemente, en la etapa 1, la reacción de adición nucleófila se realiza a una temperatura de 25-110, 6 oC 35 durante un periodo de 0, 5-144 h.

Preferentemente, en la etapa 1, la reacción de adición nucleófila se realiza a una temperatura de 28-110, 6 oC durante un periodo de 0, 5-144 h.

Preferentemente, en la etapa 2, la proporción molar del compuesto de fórmula IV al compuesto de fórmula V es de 1 :0, 2-1 :5.

Preferentemente, en la etapa 2, la proporción...

1. Un procedimiento para sintetizar compuestos de p-hidroxifenilglicina levorrotatoria, caracterizado porque el procedimiento comprende las siguientes etapas:

etapa 1: el compuesto de fórmula II y el compuesto de fórmula 111 experimentan una reacción de adición nucleófila en un primer disolvente para producir el compuesto de fórmula IV; en el que el primer disolvente está seleccionado entre el grupo que consiste en disolvente de éter, disolvente de éster, disolvente de haloalcano, disolvente de hidrocarburo C5-C10, disolvente de nitrilo y disolvente de cetona;

etapa 2: el compuesto de fórmula IV y el compuesto de fórmula V experimentan una reacción similar a la de Friedel-Crafts en un segundo disolvente, usando ácido como catalizador, para producir el compuesto de phidroxifenilglicina levorrotatoria que tiene la estructura de formula VI; en donde el segundo disolvente está seleccionado entre el grupo que consiste en disolvente de nitrilo, disolvente de haloalcano, disolvente de hidrocarburo C5-C10; el ácido es un ácido quiral o un ácido aquiral, en donde el ácido quiral está seleccionado entre el grupo que consiste en ácido O-tartárico, ácido L-tartárico, ácido O-alcanforsulfónico, ácido L

alcanforsulfónico, L-prolina, O-prolina y ácido fosfórico quiral, y el ácido aquiral está seleccionado entre el grupo que consiste en ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido sulfúrico y ácido clorhídrico;

o o..y llO..R2

Fórmula II Fórmula III

OH

R~N) ..yO".R2

H O

Fórmula IV Fórmula V Fórmula VI

en las que, R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en acetilo, benzoílo, terc-butoxicarbonilo,

R2

benciloxicarbonilo, formamido y pivalilo; está seleccionado entre el grupo que consiste en metilo, etilo,

R3

isopropilo, terc-butilo y bencilo; y está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo y triisopropilsililo.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque, en la etapa 1, la proporción molar 30 del compuesto de fórmula 11 al compuesto de fórmula III es 1 :0, 5-1 :2, 1.

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque, en la etapa 1, la reacción de adición nucleófila se realiza a una temperatura d.

2. 110, 6 oC durante un periodo de 0, 5-144 h.

4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque, en la etapa 2, la proporción molar del compuesto de fórmula IV al compuesto de fórmula V es 1 :0, 2-1 :5.

5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque, en la etapa 2, la proporción molar del compuesto de fórmula IV o el compuesto de fórmula V al catalizador es 1-200:1.

4.

6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque, en la etapa 2, la reacción similar a la de Friedel-Crafts se realiza a una temperatura d.

4. 82 oC durante un periodo de 13, 5-96 h.

7. Un procedimiento para sintetizar una p-hidroxifenilglicina levorrotatoria que tiene la estructura de formula 1,

HOy~

~NH2

COOH

Fórmula I

caracterizado porque el procedimiento comprende las siguientes etapas: etapa 1: el compuesto de fórmula II y el compuesto de fórmula III experimentan una reacción de adición nucleófila en un primer disolvente para producir el compuesto de fórmula IV; en donde el primer disolvente está seleccionado entre el grupo que consiste en disolvente de éter, disolvente de éster, disolvente de haloalcano, disolvente de hidrocarburo CS-C1Q, disolvente de nitrilo y disolvente de cetona;

etapa 2: el compuesto de fórmula IV y el compuesto de fórmula V experimentan una reacción similar a la de Friedel-Crafts en un segundo disolvente, usando ácido como catalizador, para producir el compuesto de phidroxifenilglicina levorrotatoria que tiene la estructura de formula VI ; en donde el segundo disolvente está seleccionado entre el grupo que consiste en disolvente de nitrilo, disolvente de haloalcano, disolvente de hidrocarburo CS-C10; el ácido es un ácido quiral o un ácido aquiral, en el que el ácido quiral está seleccionado entre el grupo que consiste en ácido O-tartárico, ácido L-tartárico, ácido O-alcanforsulfónico, ácido Lalcanforsulfónico, L-prolina, O-prolina y ácido fosfórico quiral, y el ácido aquiral está seleccionado entre el grupo que consiste en ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido sulfúrico y ácido clorhídrico;

o

O 1I R2

~O"

Fórmula II Fórmula 111

R30Y)

~NHR1

COOR2

Fórmula IV Fórmula V Fórmula VI

en las que, R1 está seleccionado entre R2 el grupo que consiste en acetilo, benzoílo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, formamido y pivalilo; está seleccionado entre el grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo y bencilo; y R3 es hidrógeno;

etapa 3: en una solución mixta de alcohol yagua, o en agua, el compuesto de fórmula VI experimenta una 25 reacción de hidrólisis ajustando el valor del pH a <2, la solución se neutraliza después con una base a un valor de pH de 5, 2-5, 6 para obtener el compuesto de fórmula 1.

8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque, en la etapa 3, la reacción de hidrólisis se realiza a una temperatura d.

6. 100 oC.

3.

9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque, en la etapa 3, el ácido está seleccionado entre el grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico y ácido trifluorometanosulfónico.

10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque, en la etapa 3, la base está seleccionada entre el grupo que consiste en hidróxido sódico, bicarbonato sódico, carbonato sódico, hidróxido potásico y amoniaco acuoso.

Figura 1