Proceso para la preparación de moduladores de opioides.

Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

en la que**Fórmula**

es arilo C6-10 o un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en furilo,

tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinazolinilo;

cada R41P está seleccionado independientemente de alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o flúor;

RJ y RK están seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4;

alternativamente, RJ y RK se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo de cinco a siete miembros;

Pg1 es un grupo protector de nitrógeno;

que comprende

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X), en la que XP está seleccionado de CN, -CO2H, -C(O)-Cl o - C(O)-O-alquilo C1-4 y en la que YP está seleccionado de Br, Cl o I, dando el compuesto correspondiente de fórmula (XII);**Fórmula**

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XII) con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XVIII); en presencia de catalizador de paladio; en presencia de una base orgánica o inorgánica; en un disolvente orgánico; a una temperatura superior a aproximadamente la temperatura ambiente; dando el compuesto correspondiente de fórmula (XIX);**Fórmula**

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XIX) con hidrógeno o una fuente de hidrógeno; en presencia de un catalizador; en un disolvente; a una temperatura superior a aproximadamente la temperatura ambiente; dando el compuesto correspondiente de fórmula (XX);**Fórmula**

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XX) con una base acuosa; en un disolvente orgánico; dando el compuesto correspondiente de fórmula (I).

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un novedoso proceso para la preparación de moduladores de opioides (agonistas y antagonistas), y productos intermedios en sus síntesis. Los moduladores de opioides son útiles en el tratamiento y la prevención de trastornos tales como dolor, dolor visceral que incluye dolor posoperatorio, trastornos gastrointestinales que incluyen síndromes diarreicos, trastornos de la motilidad que incluyen íleo posoperatorio, estreñimiento, síndrome del intestino irritable y trastornos inflamatorios del intestino.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a la preparación de novedosos moduladores de los receptores de opioides y productos intermedios en sus síntesis. Más específicamente, la presente invención se refiere a novedosos procesos para la preparación de compuestos de fórmula (II)

en la que todas las variables son como se definen después en el presente documento, desvelados en la solicitud de patente de Estados Unidos n° 11/79.647, presentada el 15 de marzo de 24, y publicada como la publicación de patente de EE.UU. US-25-23143-A1, 15 de septiembre de 25, que se incorpora por este documento por referencia en su totalidad.

El documento WO 3/92688 desvela moduladores de los receptores de opioides representados por la fórmula general:

Métodos conocidos para la preparación de los compuestos de fórmula (II) y compuestos de fórmula (I), como se definen en el presente documento, requieren el uso de dimetil-tirosina, que es caray, por tanto, no es adecuada para la síntesis a gran escala. Así, sigue existiendo la necesidad de un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) y compuestos de fórmula (II) que es adecuado para la producción a gran escala.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I)

(ID

Z'

en la que

es arilo C6-1 o un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en furllo, tienllo, pirrolilo, oxazolllo, tlazolllo, ¡midazolilo, plrazolllo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, indollnllo, benzofurllo, benzotlenllo, bencimidazolllo, benzotlazolllo, benzoxazolllo, quinollzlnilo, quinolinilo, isoquinolinilo y qulnazollnllo;

cada R41P está seleccionado Independientemente de alquilo C-i-6, alcoxi C-i-6 o flúor;

RJ y Rk están seleccionados cada uno Independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4; alternativamente, RJ y Rk se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heteroclclllo de cinco a siete miembros;

Pg1 es un grupo protector de nitrógeno; que comprende

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X), en la que Xp está seleccionado de CN, -CO2H, -C()-Cl o - C()--alquilo C1-4 y en la que Yp está seleccionado de Br, Cl o I, dando el compuesto correspondiente de fórmula (XII);

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XII) con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XVIII); en presencia de catalizador de paladio; en presencia de una base orgánica o inorgánica; en un disolvente orgánico; a una temperatura superior a aproximadamente la temperatura ambiente; dando el compuesto correspondiente de fórmula (XIX);

alquilo

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XIX) con hidrógeno o una fuente de hidrógeno, en presencia de un catalizador; en un disolvente; a una temperatura superior a aproximadamente la temperatura ambiente; dando el compuesto correspondiente de fórmula (XX);

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XX) con una base acuosa; en un disolvente orgánico; dando el compuesto correspondiente de fórmula (I).

La presente invención se refiere adicionalmente a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I)

en la que

es arilo Ce-io o un heteroarllo seleccionado del grupo que consiste en furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolllo, plridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolllo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinazolinilo;

cada R41P está seleccionado independientemente de alquilo C1.6, alcoxi Ci.6 o flúor;

RJ y Rk están seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C-m; alternativamente, RJ y Rk se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo de cinco a siete miembros;

Pg1 es un grupo protector de nitrógeno; que comprende

alquilo

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XIX) con hidrógeno o una fuente de hidrógeno; en presencia de un

catalizador; en un disolvente; a una temperatura superior a aproximadamente la temperatura ambiente; dando el compuesto correspondiente de fórmula (XX);

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XX) con una base acuosa; en un disolvente orgánico; dando el compuesto correspondiente de fórmula (I).

La presente invención se refiere adicionalmente a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (la) (también conocido como 4-(aminocarbonil)-/V-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-2,6-dimetil-L-fenilalanina)

que comprende

O

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (Xa), en la que Xp está seleccionado de CN, -CO2H, -C()-Cl o -C()-- alquilo C1-4 y en la que Yp está seleccionado de Br, Cl o I, dando el compuesto correspondiente de fórmula (Xlla);

O

O

(XVI lia)

(XlXa)

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (Xlla) con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XVIIIa); en presencia de catalizador de paladio; en presencia de una base orgánica o inorgánica; en un disolvente orgánico; a una temperatura superior a aproximadamente la temperatura ambiente; dando el compuesto correspondiente de fórmula (XlXa);

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XlXa) con gas hidrógeno, a una presión suficiente para hidrogenar; en

o o

presencia de un catalizador quiral adecuado; a una temperatura superior a aproximadamente la temperatura ambiente; en un disolvente orgánico; dando el compuesto correspondiente de fórmula (XXa);

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XXa) con una base acuosa; en un disolvente orgánico; dando el compuesto correspondiente de fórmula (la).

La presente invención se refiere adicionalmente a un proceso para la preparación del compuesto de fórmula (la)

O

(la)

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XlXa) con gas hidrógeno, a una presión suficiente para hidrogenar; en presencia de un catalizador quiral adecuado; a una temperatura superior a aproximadamente la temperatura ambiente; en un disolvente orgánico; dando el compuesto correspondiente de fórmula (XXa);

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XXa) con una base acuosa; en un disolvente orgánico; dando el compuesto correspondiente de fórmula (la).

La presente invención se refiere adicionalmente a procesos para la preparación de compuestos de fórmula (XIX)

La presente invención se refiere adicionalmente a procesos para la preparación del compuesto de fórmula (XlXb)

La presente invención se refiere adicionalmente a un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (II)

en la que

es arilo Ce-io o un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinazolinilo;

cada R41P está seleccionado independientemente de alquilo C-ue, alcoxi Cve o flúor;

RJ y Rk están seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C-m; alternativamente, RJ y RKse toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo de cinco a siete miembros;

R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Cve, cicloalquilo, heterociclilo, arilalquilo (C-i.... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I)

en la que

es arllo Ce-io o un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, ¡mldazolllo, plrazolllo, plrldinilo, plrlmldlnilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofurilo, benzotienilo, benclmldazolllo, benzotlazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinazolinilo;

cada R41P está seleccionado independientemente de alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6 o flúor;

RJ y Rk están seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C-m;

alternativamente, RJ y RK se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar

un heteroclclllo de cinco a siete miembros;

Pg1 es un grupo protector de nitrógeno; que comprende

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X), en la que Xp está seleccionado de CN, -CO2H, -C()-Cl o - C()--alquilo C1.4 y en la que Yp está seleccionado de Br, Cl o I, dando el compuesto correspondiente de fórmula (XII);

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XII) con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XVIII); en presencia de catalizador de paladio; en presencia de una base orgánica o inorgánica; en un disolvente orgánico; a una temperatura superior a aproximadamente la temperatura ambiente; dando el compuesto correspondiente de fórmula (XIX);

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XIX) con hidrógeno o una fuente de hidrógeno; en presencia de un catalizador; en un disolvente; a una temperatura superior a aproximadamente la temperatura ambiente; dando el compuesto correspondiente de fórmula (XX);

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XX) con una base acuosa; en un disolvente orgánico; dando el compuesto correspondiente de fórmula (I).

2. El proceso según la reivindicación 1, en el que

es fenilo;

el fenilo está sustituido con un grupo R41P en la posición 2 y un segundo grupo R41P en la posición 4;

cada R41P está seleccionado independientemente de alquilo C1.2, alcoxi C1.2 o flúor; RJ y RK están

seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1.4;

alternativamente, RJ y RK se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo de cinco a siete miembros; y Pg1 es un grupo protector de nitrógeno.

3. El proceso según la reivindicación 1, en el que

es fenilo; el fenilo está sustituido con un grupo R41P en la posición 2 y un segundo grupo R41P en la posición 4; cada R41P es metilo; RJ y RK son cada uno hidrógeno; y Pg1 es un t-butoxicarbonilo.

4. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I)

en la que

es arilo C6-io o un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, plrlmldinilo, pirazinilo, indolilo, ¡solndolilo, ¡ndollnllo, benzofurllo, benzotlenllo, bencimidazolilo, benzotlazolllo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinolinllo, ¡soquinolinllo y qulnazollnllo; cada R41P está seleccionado Independientemente de alquilo Ci.6, alcoxi Ci.6 o flúor; RJ y RK están seleccionados cada uno Independientemente de hidrógeno o alquilo Ci_4;

alternativamente, RJ y RK se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un

heteroclclllo de cinco a siete miembros; Pg1 es un grupo protector de nitrógeno; que comprende

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XIX) con hidrógeno o una fuente de hidrógeno; en presencia de un catalizador; en un disolvente; a una temperatura superior a aproximadamente la temperatura ambiente; dando el compuesto correspondiente de fórmula (XX);

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XX) con una base acuosa; en un disolvente orgánico; dando el compuesto correspondiente de fórmula (I).

5. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (la)

(la)

que comprende

O

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (Xa), en la que Xp está seleccionado de CN, -C2H, -C()-Cl o -C()-- alquilo Ci_4 y en la que Yp está seleccionado de Br, Cl o I, dando el compuesto correspondiente de fórmula (Xlla);

Ha

(XlXa)

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (Xlla) con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XVIlia); en presencia de catalizador de paladio; en presencia de una base orgánica o inorgánica; en un disolvente orgánico; a una temperatura superior a aproximadamente la temperatura ambiente; dando el compuesto correspondiente de fórmula (XlXa);

Boc

.OCH3

(XlXa)

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XlXa) con gas hidrógeno, a una presión suficiente para hidrogenar; en presencia de un catalizador qulral adecuado; a una temperatura superior a aproximadamente la temperatura ambiente; en un disolvente orgánico; dando el compuesto correspondiente de fórmula (XXa);

O O

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XXa) con una base acuosa; en un disolvente orgánico; dando el compuesto correspondiente de fórmula (la).

6. El proceso según la reivindicación 5, en el que el compuesto de fórmula (XIla) se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (XVIIla) en presencia de Pd2(dba)3 y P(o-tolueno)3.

7. El proceso según la reivindicación 5, en el que el catalizador quiral es [Rh(cod)(R,R-DIPAMP)]+BF4".

8. Un proceso para la preparación del compuesto de fórmula (la)

que comprende

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XlXa) con gas hidrógeno, a una presión suficiente para hidrogenar; en presencia de un catalizador quiral adecuado; a una temperatura superior a aproximadamente la temperatura ambiente; en un disolvente orgánico; dando el compuesto correspondiente de fórmula (XXa);

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XXa) con una base acuosa; en un disolvente orgánico; dando el compuesto correspondiente de fórmula (la).

9. Un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (II)

en la que

es arilo C6-io o un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridlnilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofurilo, benzotienilo,

bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinolinilo, ¡soquinolinilo y quinazolinilo; cada R41P está seleccionado independientemente de alquilo C-i-6, alcoxi Ci_6 o flúor;

RJ y Rk están seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C-m; alternativamente, RJ y Rk se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo de cinco a siete miembros;

R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci_6, cicloalquilo, heterociclilo, arilalquilo (C-i_ 6) y heteroarilalquilo (Ci_6);

en la que si R1 es fenilalquilo (C1.6), el fenilo está opcionalmente condensado con un heterociclilo o cicloalquilo; en la que si R1 es alquilo C1-2, dicho alquilo C1.2 está opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C1.6, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ciano, amino, alquil Ci.6-amino, (alquil Ci-6)2amino, trifluorometilo y carboxi;

y además, en la que si R1 es alquilo C3-6, dicho alquilo C3.6 está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C1.6, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ciano, amino, alquil Ci-6-amino, (alquil Ci-6)2amino, trifluorometilo y carboxi; en la que el cicloalquilo y heterociclilo de alquilo C-i_2 y alquilo C3.6 están opcionalmente sustituidos con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1.6, hidroxialquilo (C1.6), alcoxi Ci_6, hidroxi, ciano, amino, alquil Ci_6-am¡no, (alquil Ci^amino, trifluorometilo, carboxi, arilalcoxi (Ci-6)-carbonilo, alcoxi Ci-6-carbonilo, aminocarbonilo, alquil Ci-6-aminocarbonilo, (alquil Ci-6)2am¡nocarbon¡lo y aminosulfonilo;

además, en la que el cicloalquilo y heterociclilo de R1 están opcionalmente sustituidos con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1.6, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, hidroxi, ciano, amino, alquil Ci-6-amino, (alquil Ci^amino, trifluorometilo, carboxi, arilalcoxi (C1.6)- carbonilo, alcoxi C-i-6-carbonilo, aminocarbonilo, alquil Ci-6-aminocarbonilo, (alquil Ci-6)2aminocarbonilo y aminosulfonilo;

además, en la que la porción de arilo y heteroarilo de los sustituyentes R1 arilalquilo (C-|.6) y heteroarilalquilo (C1.6) están opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes R11 independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6; hidroxialquilo (C1.6); alcoxi C1.6; aril C6-io-alquilo (C1.6); aril C6-io-alcox¡ (Ci-e); arilo C6-1; heteroarilo opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1.4, alcoxi C1.4 y carboxi; cicloalquilo; heterociclilo; ariloxi C6- 1; heteroariloxi; cicloalquiloxi; heterocicliloxi; amino; alquil Ci_6-amino; (alquil Ci-6)2amino; cicloalquil C3-6- aminocarbonilo; hidroxialquil (Ci_6)-aminocarbonilo; aril C6-io-aminocarbonilo en el que arilo C6.io está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxi C-M-carbonilo; heterociclilcarbonilo; carboxi; alquil C1.6- carboniloxi; alcoxi Ci-6-carbonilo; alquil Ci-6-carbonilo; alquil Ci.6-carbonilamino; aminocarbonilo; alquil C1.6- aminocarbonilo; (alquil Ci-6)2aminocarbon¡lo; ciano; halógeno; trifluorometilo; trifluorometoxi; e hidroxi; a condición de que no más de un sustituyente R11 esté seleccionado del grupo que consiste en aril C6-io-alquilo (C-i-e); aril C6-io-alcox¡ (Ci_6); arilo Ce-io; heteroarilo opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1.4, alcoxi C1.4 y carboxi; cicloalquilo; heterociclilo; ariloxi Ce-io; heteroariloxi; cicloalquiloxi; aril C6-io-aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo; y heterocicliloxi;

R2 es hidrógeno, alquilo C1-8, hidroxialquilo (C1-8), aril C6-io-alcox¡ (Ci-e)alquilo (C1-6) o aril C6-io-alquilo (C1-8); en la que el grupo arilo C6-io en los sustituyentes de R2 que contienen arilo C6-io está opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C-i-e, alcoxi C1-6, hidroxi, amino, alquil Ci.e-amino, (alquil Ci.e)2amino, aminocarbonilo, alquil Ci-6-aminocarbonilo, (alquil Ci-6)2aminocarbonilo, ciano, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo y trifluorometoxi; y, en la que los sustituyentes alquilo Ci_6 y alcoxi C-i.e de arilo están opcionalmente sustituidos con hidroxi, amino, alquil C1.6- amino, (alquil Ci.e)2amino o arilo;

A está seleccionado del grupo que consiste en arilo, sistema de anillos a-1, a-2, a-3 y a-4, opcionalmente sustituido con R3 y R5;

Rs

a-1 a-2 a-3

en los que A-B está seleccionado del grupo que consiste en N-C, C-N, N-N y C-C; en los que D-E está seleccionado del grupo que consiste en O-C, S-C y ON; y en los que F-G está seleccionado del grupo que consiste en N- y C-O;

R3 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo Ci_6, arilo, arilalquilo (Ci_6), arilalquenilo (C2-e), arllalqulnllo (C2-6), heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci_6), heteroarilalquenilo

(C2-6), heteroarilalquinilo (C2-6), amino, alquil Ci-6-amino, (alquil Ci-6)2am¡no, arllamlno, heteroarllamino, ariloxl, heteroariloxl, trlfluorometllo y halógeno;

en la que el arllo y heteroarilo, además del arilo y heteroarilo de arllalqullo (Ci.e), arllalquenllo (C2.e), arllalqulnllo (C2-6), heteroarllalqullo (Ci-e), heteroarilalquenilo (C2-6), heteroarilalquinilo (C2-6), arllamlno, heteroarllamino, arlloxi y heteroariloxl, están opcionalmente sustituidos con de uno a cinco sustituyeles flúor o uno a tres sustituyentes Independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo Ci.e, hldroxlalqullo (Ci.e), alcoxi Ci.6, arll C6-io-alquilo (Ci_6), aril C6-io-alcox¡ (Ci_6), arllo C6-io, ariloxl C6-io, heteroarllalqullo (Ci.6), heteroarilalcoxl (Ci-e), heteroarilo, heteroariloxi, aril C6-io-am¡no, heteroarllamino, arrimo, alquil Ci-6-amino, (alquil Ci.6)2amlno, carboxialquil (Ci.6)-amino, carboxi, alquil Ci-6-carbonllo, alcoxi Ci-6-carbon¡lo, alquil Cve- carbonilamino, amlnocarbonllo, alquil Ci-6-aminocarbonilo, (alquil Ci-6)2aminocarbonllo, carboxialquil (Ci-e)- aminocarbonllo, clano, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxl, hldroxl, alquil Ci_6-sulfonilo y alquil Cve- sulfonilamino; a condición de que no más de un R3 esté seleccionado del grupo que consiste en arllo, heteroarilo, arllalqullo (C-i.e), arilalquenilo (C2-6), arilalquinilo (C2.e), heteroarilo, heteroarllalqullo (C1.6), heteroarilalquenilo (C2.6), heteroarilalquinilo (C2.6), arilamino, heteroarllamino, ariloxl y heteroariloxl; y en la que alquilo C1-6, y alquilo Ci_6 de arilalquilo (Ci_6) y heteroarilalquilo (C1.6) están opclonalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, carboxi, alcoxi Ci.4-carbonllo, amino, alquil Ci_6-am¡no, (alquil Ci_6)2am¡no, aminocarbonilo, alquil (Ci_4)-aminocarbon¡lo, dialquil (C-|.4)- aminocarbonilo, arilo, heteroarilo, arilamino, heteroarilamino, arlloxi, heteroariloxl, arllalcoxi (Ci_4), y heteroarilalcoxi (Ci_4);

R5 es un sustituyente sobre un átomo de nitrógeno del anillo A seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Ci_4;

Ra y Rb están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1.6 y alcoxi Ci_ 6-carbonilo; alternativamente, si Ra y Rb son cada uno distintos de hidrógeno, Ra y Rb se toman opcionalmente conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están ambos unidos para formar un anillo monocíclico de cinco a ocho miembros;

y enantiómeros, diaestereómeros, racematos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; que comprende

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X), en la que Xp está seleccionado de CN, -C2H, -C()-Cl o - C()--alqullo Ci_4 y en la que Yp está seleccionado de Br, Cl o I, dando el compuesto correspondiente de fórmula (XII);

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XII) con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XVIII), en la que Pg1 es un grupo protector de nitrógeno; en presencia de catalizador de paladio; en presencia de una base orgánica o inorgánica; en un disolvente orgánico; a una temperatura superior a aproximadamente

la temperatura ambiente; dando el compuesto correspondiente de fórmula (XIX);

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XIX) con hidrógeno o una fuente de hidrógeno; en presencia de un catalizador; en un disolvente; a una temperatura superior a aproximadamente la temperatura ambiente; dando el compuesto correspondiente de fórmula (XX);

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XX) con una base acuosa; en un disolvente orgánico; dando el compuesto correspondiente de fórmula (I);

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I), dando el compuesto correspondiente de fórmula (II).

1. El proceso según la reivindicación 9, en el que

es fenllo;

el fenllo está sustituido con un grupo R41P en la posición 2 y un segundo grupo R41pen la posición 4;

cada R41P está seleccionado independientemente de alquilo C1-2, alcoxi C1-2 flúor;

RJ y Rk están seleccionados cada uno Independientemente de hidrógeno o alquilo C-m;

alternativamente, RJ y RK se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar

un heterociclilo de cinco a siete miembros; y

pg1 es un grupo protector de nitrógeno.

11. El proceso según la reivindicación 9, en el que

es fenilo, el fenilo está sustituido con un grupo R41P en la posición 2 y un segundo grupo R41P en la posición 4; cada R41P es metilo; RJ y RK son cada uno hidrógeno; y Pg1 es un t-butoxicarbonilo.

12. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, 5-7 y 9-11, en el que Xp está seleccionado de CN, - C()-Cl o -C()--alquilo C1.4.

13. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, 5-7 y 9-11, en el que Yp está seleccionado de Cl o I.