Pirrolo[1,2-b]pirazol piridinoquinoleino substituido monohidrato como inhibidor del TBF-beta.

2-(6-metil-piridin-2-il)-3-[6-amido-quinolein-4-il)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol monohidrato en una forma cristalina.

Pirrolo[1, 2-b]pirazol piridinoquinoleino substituido monohidrato como inhibidor del TBF-beta Antecedentes de la invención El factor de crecimiento transformante (TGF-β) es un prototipo para una gran familia de factores de crecimiento y diferenciación que regulan el desarrollo. Los miembros de la familia del TGF-β activan quinasas receptoras de serina/treonina transmembrana, iniciando, de esta forma, una cascada de señales vía Smads, una nueva clase de efectores de señales intracelulares que regulan la expresión del gen. El TGF-β es un potente inductor de la interrupción del crecimiento en muchos tipos de células, incluyendo las células epiteliales. Esta actividad es la base del papel supresor de tumores del sistema de señales del TGF-β en carcinomas. Otras actividades, incluyendo la diferenciación epitelial a mesenquimal inducida por TGF-β, contribuyen a la progresión del cáncer.

La familia de señales del TGF-β es de especial relevancia en la diferenciación mesenquimal, incluyendo el desarrollo óseo, La expresión desregulada o activación de componentes de este sistema de señales puede contribuir a enfermedades esqueléticas, por ejemplo osteoartritis. Véase Wakefield, y otros, Current Opinion in Genetics & Development, vol. 12, págs. 22-29, (2002) ; Siegel, y otros, Nature Reviews (Cancer) , vol. 3, págs. 807-820, (2003) ; Dumont, y otros, Cancer Cell, vol. 3, págs. 531-536, (2003) .

La Solicitud de Patente PCT WO 02/0948332 describe un género de compuestos dihidropirrolopirazol útiles para el tratamiento de trastornos asociados con actividad de actividad de señales del TGF-β potenciada o de sobreproducción. La Solicitud de Patente PCT WO 2004/048382 describe una forma anhidra de 2- (6-metil-piridin-2-il) -3-[6-amidoquinolein-4-il) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo[1, 2-b]pirazol.

De manera sorprendente, se ha descubierto que el 2- (6-metil-piridin-2-il) -3-[6-amido-quinolwin-4-il) -5, 6-dihidro-4Hpirrolo[1, 2-b]pirazol puede prepararse en una forma de monohidrato cristalino que tiene propiedades ventajosas, con relación a la forma anhidra, de propiedades de manipulación en sólido superiores sobre una base a gran escala, facilidad de purificación mediante cristalización, y estabilidad termodinámica bajo condiciones de procesado farmacéutico y almacenamiento. Igualmente, se ha descubierto un procedimiento de fabricación para la nueva forma.

Sumario de la invención La presente invención proporciona 2- (6-metil-piridin-2-il) -3-[6-amido-quinolein-4-il) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo[1, 2-b]pirazol monohidrato, es decir, Fórmula I

Fórmula I,

en una forma cristalina.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de 2- (6-metilpiridin-2-il) -3-[6-amido-quinolein-4-il) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo[1, 2-b]pirazol monohidrato y un excipiente, diluyente o vehículo aceptable farmacéuticamente.

La presente invención se refiere a un procedimiento de inhibición de la señal del TGF-β en un mamífero, que comprende la administración a un mamífero que necesite de dicho tratamiento, de una cantidad eficaz de una forma cristalina de 2- (6-metil-piridin-2-il) -3-[6-amido-quinolein-4-il) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo[1, 2-b]pirazol monohidrato.

La presente invención se refiere además a un procedimiento de tratamiento estados resultantes de una producción excesiva del TGF-β en un mamífero, que comprende la administración a un mamífero que necesite de dicho tratamiento, de una cantidad supresora de la señal del TGF-β de una forma cristalina de 2- (6-metil-piridin-2-il) -3-[6amido-quinolein-4-il) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo[1, 2-b]pirazol monohidrato.

Dado que los compuestos de la presente invención son inhibidores de la señal del TGF-β, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de diversidad de trastornos que incluyen el tratamiento de neoplasmas susceptibles.

En uno de sus aspectos del procedimiento, la invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de neoplasmas susceptibles que comprende la administración a un paciente que lo necesite de una cantidad de una forma cristalina de 2- (6-metil-piridin-2-il) -3-[6-amido-quinolein-4-il) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo[1, 2-b]pirazol monohidrato.

La presente invención proporciona una forma cristalina de 2- (6-metil-piridin-2-il) -3-[6-amido-quinolein-4-il) -5, 6dihidro-4H-pirrolo[1, 2-b]pirazol monohidrato para uso en terapia. La presente invención se refiere al uso de una forma cristalina de 2- (6-metil-piridin-2-il) -3-[6-amido-quinolein-4-il) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo[1, 2-b]pirazol monohidrato para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos asociados con actividad de señal de del TGF-β potenciada o de sobreproducción.

En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la obtención de una forma cristalina de 2- (6-metil-piridin-2-il) -3-[6-amido-quinolein-4-il) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo[1, 2-b]pirazol monohidrato.

Descripción detallada de la invención Tal como se usa en la presente invención, el término “hidrocloruro de 6-ciano-4-metil-quinoleina”, se refiere a El término “2- (6-ciano-quinolein-4-il) -1- (6-metil-piridin-2-il) -etanona”, se refiere a El término “p-tolueno sulfonato de 1- (amino) -2-pirrolidinona”, se refiere a El término “1-[ (6-metil-piridin-2-il) -2- (6-ciano-quinolein-4-il) -etilidenoamino]-pirrolidin-2-ona”, se refiere a El término “3- (6-ciano-quinolein-4-il) -2- (6-metil-piridin-2-il) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo[1, 2-b]pirazol”, se refiere a El término “cantidad eficaz” de un compuesto de la presente invención, se refiere a una cantidad, es decir, la dosifi20 cación a la cual es eficaz en el tratamiento de los trastornos descritos en la presente invención.

Una cantidad eficaz puede ser fácilmente determinada por el especialista que le atienda, tal como un experto en la técnica, mediante el uso de técnicas convencionales y mediante la observación de los resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. En la determinación de una cantidad eficaz, la dosis de un compuesto de la presente in

vención, se consideran un cierto número de factores por el especialista que le atienda, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, el compuesto de la presente invención a administrar; la co-administración de otras terapias, en caso de usarse; las especies de mamífero; su tamaño, edad, y estado de salud general; el trastorno específico implicado; el grado de complicación o la severidad del trastorno; la respuesta del paciente individual; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el uso de otra medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes.

Una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención se espera que sea la suministrada, una vez al día o dos veces al día, a 10 mg hasta 1 g de dosis diaria total, preferiblemente desde 100-200 mg, preferida una dosis baja. Una dosis eficaz podría ser igualmente una dosificación de una vez al día o una vez a la semana con formulaciones de liberación sostenida. Las cantidades más preferidas pueden ser determinadas por un experto en la técnica.

Se da por entendido que el TGF-β incluye tanto el TGF-β1 como el TGF-β2.

Las condiciones “caracterizadas por actividad del TGF-β potenciada” incluyen aquellas en las que la síntesis del TGF-β está estimulada de manera tal que el TGF-β está presente en índices incrementados o en las que la proteína latente del TGF-β está de manera no deseada activada o convertida en proteína del TGF-β activa o en las que los receptores del TGF-β están sobre-regulados o en las que la proteína del TGF-β muestra unión potenciada a células o a matrix extracelular en la localización de la enfermedad. De acuerdo con ello, en cualquier caso, la “actividad potenciada” se refiere a cualquier estado en el que la actividad biológica del TGF-β es de manera no deseada alta, independientemente de la causa.

Existen diversos tipos de cáncer, es decir, neoplasmas susceptibles, en los que el TGF-β1 producido por el tumor puede ser perjudicial. Estos incluyen cáncer de próstata (por ejemplo, Steiner y Barrack, Mol. Endocrinol., vol. 6, págs. 15-25, (1992) ) , cáncer colorectal (por ejemplo, Neurath, y otros, Immunity, vol. 21, págs. 491-501, (2004) ) , cáncer de mama (por ejemplo, Arteaga, y otros, Cell Growth and Differ, vol. 4, págs. 193-201, (1993) ) , cáncer de pulmón de células no pequeñas (por ejemplo, Ready,... [Seguir leyendo]

1. 2- (6-metil-piridin-2-il) -3-[6-amido-quinolein-4-il) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo[1, 2-b]pirazol monohidrato en una forma cristalina.

2. 2- (6-metil-piridin-2-il) -3-[6-amido-quinolein-4-il) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo[1, 2-b]pirazol monohidrato cristalino de

la reivindicación 1, caracterizado además por el patrón de difracción de polvo por rayos X (radiación Cu, λ = 1, 54056 Å) que comprende un pico a 9, 05, y uno o más picos seleccionados entre el grupo que comprende 11, 02, 11, 95, y 11, 84 (2θ +/-0, 1º) .

3. 2- (6-metil-piridin-2-il) -3-[6-amido-quinolein-4-il) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo[1, 2-b]pirazol monohidrato cristalino que comprende el 2- (6-metil-piridin-2-il) -3-[6-amido-quinolein-4-il) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo[1, 2-b]pirazol mono

hidrato de la reivindicación 1, caracterizado además por el patrón de difracción de polvo por rayos X (radiación Cu, λ = 1, 54056 Å) que comprende un pico a 9, 05 (2θ +/-0, 1º) .

4. 2- (6-metil-piridin-2-il) -3-[6-amido-quinolein-4-il) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo[1, 2-b]pirazol monohidrato cristalino de la reivindicación 1, caracterizado además por la resonancia magnética nuclear 13C de estado sólido que tiene un desplazamiento químico (ppm) de 108, 8, 115, 6, 122, 6, y 171, 0 (+/-0, 2) ppm.

5. Una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los compuestos de las reivindicaciones 14 y un excipiente, diluyente o vehículo aceptable farmacéuticamente.

6. El compuesto tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su uso en terapia.

7. El uso del compuesto tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de neoplasmas susceptibles.

8. El uso del compuesto tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para la fabricación de un medicamente para el tratamiento de cáncer de próstata, cáncer colorectal, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de ovarios, cáncer endometrial, cáncer testicular, osteosarcoma, o mieloma múltiple.

9. El compuesto tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su uso en el trata25 miento de neoplasmas susceptibles.

10. El compuesto tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su uso en el tratamiento de cáncer de próstata, cáncer colorectal, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de ovarios, cáncer endometrial, cáncer testicular, osteosarcoma, o mieloma múltiple.

11. Un procedimiento de fabricación de 2- (6-metil-piridin-2-il) -3-[6-amido-quinolein-4-il) -5, 6-dihidro-4H

pirrolo[1, 2-b]pirazol monohidrato cristalino, que comprende las etapas de cristalización de la base libre anhidra o la recristalización del monohidrato de 2- (6-metil-piridin-2-il) -3-[6-amido-quinolein-4-il) -5, 6-dihidro-4Hpirrolo[1, 2-b]pirazol a partir de una relación de aproximadamente 0-90% de disolvente orgánico a agua.

12. Un procedimiento de fabricación de 2- (6-metil-piridin-2-il) -3-[6-amido-quinolein-4-il) -5, 6-dihidro-4Hpirrolo[1, 2-b]pirazol monohidrato cristalino, que comprende las etapas de resuspensión del 2- (6-metil

piridin-2-il) -3-[6-amido-quinolein-4-il) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo[1, 2-b]pirazol en 0-90% de disolvente orgánico a agua.