Pirrolidinonas heteroaromáticas condensadas como inhibidores de SYK.

Un compuesto de Fórmula 1,**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que:

G es C(R5);

L1 y L2 están cada uno seleccionados independientemente de entre -NH- y un enlace;

R1 y R2 están cada uno seleccionados independientemente de entre hidrógeno, halo, alquilo C1-3, y haloalquilo C1-3, o R1 y R2, junto con el átomo al que estos están unidos, forman un cicloalquilo C3-6;

R3 está seleccionado de entre alquilo C2-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo C2-5, y heteroarilo C1-9, cada uno opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, oxo, -NO2, -CN, R6 y R7;

R4 está seleccionado de entre cicloalquilo C3-8, heterociclilo C2-5, arilo C6-14, y heteroarilo C1-9, cada uno opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, oxo, -CN, R6 y R7;

R5 está seleccionado de entre hidrógeno, halo, -CN, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, heterociclilo C2-5, heteroarilo C1-5 y R10, en el que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo están, cada uno, opcionalmente sustituidos con de uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, -CN, oxo y R10, y en el que el resto heterociclilo tiene de 3 a 6 átomos de anillo y el resto heteroarilo tiene 5 o 6 átomos de anillo, y los restos heterociclilo y heteroarilo están, cada uno, opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, -NO2, -CN, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4 y R10;

cada R6 está seleccionado independientemente de entre -OR8, -N(R8)R9, -NR8C(O)R9, -C(O)R8, -C(O)OR8, - C(O)N(R8)R9, -C(O)N(R8)OR9, -C(O)N(R8)S(O)2R9, -N(R8)S(O)2R9, -S(O)nR8, y -S(O)2N(R8)R9;

cada R7 está seleccionado independientemente de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3- 6-(CH2)m-, arilo C6-14-(CH2)m-, heterociclilo C2-5-(CH2)m-, y heteroarilo C1-9-(CH2)m-, cada uno opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, oxo, -NO2, -CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y R10;

cada R8 y R9 está seleccionado independientemente de entre hidrógeno o de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6-(CH2)m-, arilo C6-14-(CH2)m-, heterociclilo C2-5-(CH2)m-, y heteroarilo C1-9-(CH2)m-, cada uno opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, oxo, -NO2, -CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y R10;

cada R10 está seleccionado independientemente de entre -OR11, -N(R11)R12, -N(R11)C(O)R12, -C(O)R11, - C(O)OR11, -C(O)N(R11)R12, -C(O)N(R11)OR12, -C(O)N(R11)S(O)2R12, -NR11S(O)2R12, -S(O)nR11, y -S(O)2N(R11)R12; cada R11 y R12 está seleccionado independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1-6;

cada n está seleccionado independientemente de entre 0, 1 y 2; y

cada m está seleccionado independientemente de entre 0, 1, 2, 3 y 4;

en el que cada uno de los restos heteroarilo que se han mencionado en lo que antecede tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S, y cada uno de los restos heterociclilo que se han mencionado en lo que antecede está saturado o parcialmente insaturado y tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/061146.

Solicitante: TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 1-1 DOSHOMACHI 4-CHOME CHUO-KU OSAKA-SHI, OSAKA 541-0045 JAPON.

Inventor/es: ARIKAWA, YASUYOSHI, SMITH, CHRISTOPHER, DONG,QING, JONES,BENJAMIN, Takahashi,Masashi , NIE,ZHE, FEHER,VICTORIA, LAM,BETTY.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/437 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
  • A61K31/519 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con heterociclos.
  • A61P11/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio.
  • A61P17/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos.
  • A61P19/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P37/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos.
  • A61P7/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular.
  • C07D471/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.

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Fragmento de la descripción:

Pirrolidinonas heteroaromáticas condensadas como inhibidores de SYK

Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos de pirrolidinonas heteroaromáticas condensadas, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a los compuestos para su uso en el tratamiento de trastornos y afecciones que implican al sistema inmunitario y a la inflamación, incluyendo la artritis reumatoide. Las pirrolidinonas heteroaromáticas son inhibidores de la tirosina quinasa del bazo.

Antecedentes de la invención La tirosina quinasa del bazo (SYK) es una tirosina quinasa citoplasmática no receptora de 72 kDa. La SYK tiene una secuencia de aminoácidos primaria similar a la de la proteína 70 asociada con zeta (ZAP-70) y está implicada en la transducción de señal mediada por receptores. El dominio N-terminal de SYK contiene dos dominios de homología con Src 2 (SH2) , que se unen a motivos de activación basados en el inmunorreceptor de tirosina (ITAM, por las siglas Inmunorreceptor Tyrosine-Based Activation) difosforilado que se encuentran en los dominios de señalización citoplasmáticos de muchos complejos de inmunorreceptores. El extremo C contiene el dominio catalítico, e incluye diversos sitios de autofosforilación del bucle catalítico que son responsables de la activación de la SYK inducida por receptores y de la posterior propagación de señal aguas abajo. La SYK se expresa en muchos tipos de células implicados en la inmunidad adaptativa e innata, incluyendo linfocitos (células B, células T, y células NK) , granulocitos (basófilos, neutrófilos y eosinófilos) , monocitos macrófagos, células dendríticas y mastocitos. La SYK se expresa en otros tipos de células, incluyendo el epitelio de las vías respiratorias y los fibroblastos del sistema respiratorio superior. Véase, por ejemplo, Martin Turner et al., Immunology Today (2000) 21 (3) :148-54; y Michael P. Sanderson et al., Inflammation & Allergy -Drug Targets (2009) 8:87-95.

El papel de la SYK en la señalización dependiente de ITAM y su expresión en muchos tipos de células sugiere que los compuestos que inhiben la actividad de la SYK pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos que implican al sistema inmunitario y a la inflamación. Dichos trastornos incluyen reacciones de hipersensibilidad de Tipo I (rinitis alérgica, asma alérgica y dermatitis atópica) ; enfermedades autoinmunitarias (artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y púrpura trombocitopénica inmunitaria) ; e inflamación del pulmón (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) . Véase, por ejemplo, Brian R. Wong et al., Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13 (7) :743-62; Sanderson et al. (2009) ; Jane Denyer & Vipul Patel, Drug News Perspective (2009) 22 (3) :14650; Esteban S. Masuda & Jochen Schmitz, Pulmonar y Pharmacology & Therapeutics (2008) 21:461-67; Malini Bajpai et al., Expert Opin. Investig. Drugs (2008) 17 (5) :641-59; y Anna Podolanczuk et al., Blood (2009) 113:3154-60. Otros trastornos incluyen neoplasias hematológicas, tales como leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica de células B, linfoma de células B (por ejemplo, linfoma de células del manto) y linfoma de células T (por ejemplo, linfoma periférico de células T) ; así como cánceres epiteliales, tales como cáncer de pulmón, cáncer pancreático y cáncer de colon. Véase, por ejemplo, Cynthia K. Hahn et al., Cancer Cell (2009) 16:281-294; D. H. Chu et al., Immnol. Rev. (1998) 165:167-180; A. L. Feldman et al., Leukemia (2008) 22:1139-43; A. Rinaldi et al., Br. J. Haematol. (2006) 132:303-316; B. Streubel et al., Leukemia (2006) 20:313-18; Maike Buchner et al., Cancer Research (2009) 69 (13) :5424-32; A. D. Baudot et al., Oncogene (2009) 28:3261-73; y Anurag Singh et al., Cancer Cell (2009) 15:489-500.

Se han descrito diversos inhibidores de SYK en solicitudes de patente publicadas. Véanse, por ejemplo, los documentos EP 1184376 A1; WO 01/83485 A1; WO 03/057695 A1; WO 2006/129100 A1; WO 01/09134 A1; WO 03/063794 A1; WO 2005/012294 A1; WO 2004/087699 A1; WO 2009/026107 A1; WO2009136995 A2; y WO2009/145856 A1.

El documento WO 2007/070872 describe compuestos de diaminopirimidinas condensadas útiles como inhibidores de JAK, Axl o Syk quinasa.

Sumario de la invención La presente invención proporciona derivados de pirrolidinonas heteroaromáticas condensadas, incluyendo 6, 7dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-5-onas, 1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -onas, y complejos, sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen los derivados de pirrolidinonas heteroaromáticas, y los derivados de pirrolidinonas heteroaromáticas para su uso para tratar trastornos y afecciones que implican al sistema inmunitario y a la inflamación, incluyendo la artritis reumatoide.

Un aspecto de la invención proporciona compuestos de Fórmula 1:

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:

G es C (R5) ; L1 y L2 están cada uno seleccionados independientemente de entre -NH-y un enlace; R1 y R2 están cada uno seleccionados independientemente de entre hidrógeno, halo, alquilo C1-3, y haloalquilo C1-3, o R1 y R2, junto con el átomo al que estos están unidos, forman un cicloalquilo C3-6;

R3

está seleccionado de entre alquilo C2-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo C2-5, y heteroarilo C1-9, cada uno opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, oxo, -NO2, -CN, R6 y R7;

R4

está seleccionado de entre cicloalquilo C3-8, heterociclilo C2-5, arilo C6-14, y heteroarilo C1-9, cada uno opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, oxo, -CN, R6 y R7; R5 está seleccionado de entre hidrógeno, halo, -CN, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, heterociclilo C2-5, heteroarilo C1-5 y R10, en los que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo están, cada uno, opcionalmente sustituidos con de uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, -CN, oxo y R10, y en los que el resto heterociclilo tiene de 3 a 6 átomos de anillo y el resto heteroarilo tiene 5 o 6 átomos de anillo, y los restos heterociclilo y heteroarilo están, cada uno, opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, -NO2, -CN, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4 y R10; cada R6 está seleccionado independientemente de entre -OR8, -N (R8) R9, -NR8C (O) R9, -C (O) R8, -C (O) OR8, C (O) N (R8) R9, -C (O) N (R8) OR9, -C (O) N (R8) S (O) 2R9, -N (R8) S (O) 2R9, -S (O) nR8, y -S (O) 2N (R8) R9; cada R7 está seleccionado independientemente de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C36- (CH2) m-, arilo C6-14- (CH2) m-, heterociclilo C2-5- (CH2) m-, y heteroarilo C1-9- (CH2) m-, cada uno opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, oxo, -NO2, -CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y R10; cada R8 y R9 está seleccionado independientemente de entre hidrógeno o de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6- (CH2) m-, arilo C6-14- (CH2) m-, heterociclilo C2-5- (CH2) m-, y heteroarilo C1-9- (CH2) m-, cada uno opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, oxo, -NO2, -CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y R10; cada R10 está seleccionado independientemente de entre -OR11 , -N (R11) R12 , -N (R11) C (O) R12 , -C (O) R11 , C (O) OR11, -C (O) N (R11) R12, -C (O) N (R11) OR12, -C (O) N (R11) S (O) 2R12, -NR11S (O) 2R12, -S (O) nR11, y -S (O) 2N (R11) R12; cada R11 y R12 está seleccionado independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1-6;

cada n está seleccionado independientemente de entre 0, 1 y 2; y cada m está seleccionado independientemente de entre 0, 1, 2, 3 y 4; en los que cada uno de los restos heteroarilo que se han mencionado en lo que antecede tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S, y cada uno de los restos heterociclilo que se han mencionado en lo que antecede está saturado o parcialmente insaturado y tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S.

Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto que está seleccionado de entre el siguiente grupo de compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables:

6. ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino) -4- (m-tolilamino) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 4- (1H-Indazol-6-ilamino) -6- ( (1R, 2S) -2-aminociclohexilamino) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino)... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula 1,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

G es C (R5) ; L1 y L2 están cada uno seleccionados independientemente de entre -NH-y un enlace; R1 y R2 están cada uno seleccionados independientemente de entre hidrógeno, halo, alquilo C1-3, y haloalquilo C1-3, o R1 y R2, junto con el átomo al que estos están unidos, forman un cicloalquilo C3-6;

R3

está seleccionado de entre alquilo C2-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo C2-5, y heteroarilo C1-9, cada uno opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, oxo, -NO2, -CN, R6 y R7;

R4

está seleccionado de entre cicloalquilo C3-8, heterociclilo C2-5, arilo C6-14, y heteroarilo C1-9, cada uno opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, oxo, -CN, R6 y R7; R5 está seleccionado de entre hidrógeno, halo, -CN, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, heterociclilo C2-5, heteroarilo C1-5 y R10, en el que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo están, cada uno, opcionalmente sustituidos con de uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, -CN, oxo y R10, y en el que el resto heterociclilo tiene de 3 a 6 átomos de anillo y el resto heteroarilo tiene 5 o 6 átomos de anillo, y los restos heterociclilo y heteroarilo están, cada uno, opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, -NO2, -CN, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4 y R10; cada R6 está seleccionado independientemente de entre -OR8, -N (R8) R9, -NR8C (O) R9, -C (O) R8, -C (O) OR8, C (O) N (R8) R9, -C (O) N (R8) OR9, -C (O) N (R8) S (O) 2R9, -N (R8) S (O) 2R9, -S (O) nR8, y -S (O) 2N (R8) R9; cada R7 está seleccionado independientemente de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C36- (CH2) m-, arilo C6-14- (CH2) m-, heterociclilo C2-5- (CH2) m-, y heteroarilo C1-9- (CH2) m-, cada uno opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, oxo, -NO2, -CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y R10; cada R8 y R9 está seleccionado independientemente de entre hidrógeno o de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6- (CH2) m-, arilo C6-14- (CH2) m-, heterociclilo C2-5- (CH2) m-, y heteroarilo C1-9- (CH2) m-, cada uno opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, oxo, -NO2, -CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y R10; cada R10 está seleccionado independientemente de entre -OR11 , -N (R11) R12 , -N (R11) C (O) R12 , -C (O) R11 , C (O) OR11, -C (O) N (R11) R12, -C (O) N (R11) OR12, -C (O) N (R11) S (O) 2R12, -NR11S (O) 2R12, -S (O) nR11, y -S (O) 2N (R11) R12; cada R11 y R12 está seleccionado independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1-6; cada n está seleccionado independientemente de entre 0, 1 y 2; y cada m está seleccionado independientemente de entre 0, 1, 2, 3 y 4; en el que cada uno de los restos heteroarilo que se han mencionado en lo que antecede tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S, y cada uno de los restos heterociclilo que se han mencionado en lo que antecede está saturado o parcialmente insaturado y tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S.

2. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en el que L1 es -NH-.

3. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que L2 es un enlace.

4. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 y R2 son ambos hidrógeno.

5. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 es 2-amino-ciclohex-1-ilo opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, oxo, -NO2, -CN, R6 y R7.

6. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en R3

el que es 3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilo opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, oxo, -NO2, -CN, R6 y R7.

7. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R4 es heteroarilo C1-9 opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, oxo, -CN, R6 y R7.

8. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R4 está seleccionado de entre pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo y tiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, -CN, R6 y R7.

9. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R4 es pirazol-4-ilo

opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, -CN, R6 y R7

.

10. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que R4 está sustituido con metilo, etilo, ciclopropilo o haloalquilo C1-2.

11. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R5 está seleccionado de entre hidrógeno y halo.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que está seleccionado de entre los siguientes compuestos:

6. ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino) -4- (m-tolilamino) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 4- (1H-Indazol-6-ilamino) -6- ( (1R, 2S) -2-aminociclohexilamino) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino) -4- (4-fluoro-3-metilfenilamino) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino) -7-fluoro-4- (m-tolilamino) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino) -4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (3R, 4R) -3-Aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino) -7-fluoro-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino) -7-cloro-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -1H-pirrolo [3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino) -7-fluoro-4- (pirazol[1, 5-a]piridin-3-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino) -4- (3- (metilsulfonil) fenilamino) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (1R, 2S) -2-Aminociclopentilamino) -4- (3- (metilsulfonil) fenilamino) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; (R) -4-Metil-2- (4- (3- (metilsulfonil) fenilamino) -3-oxo-2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-6-ilamino) pentanamida; (R) -4-Metil-2- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -3-oxo-2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-6-ilamino) pentanamida; 6- ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino) -4- (benzofuran-3-il) -7-fluoro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (1R, 2S) -2-aminociclohexilamino) -7-fluoro-4- (imidazo[1, 2-a]piridin-3-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (1R, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (benzo[b]tiofen-3-il) -7-fluoro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (1S, 2R) -2-Aminociclohexilamino) -7-fluoro-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; (R) -6- (2-Amino-3-etoxipropilamino) -4- (m-tolilamino) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; (R) -6- (2-Amino-3-etoxipropilamino) -7-fluoro-4- (m-tolilamino) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- (2-Amino-3, 3, 3-trifluoropropilamino) -4- (m-tolilamino) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; (R) -4-Metil-2- (3-oxo-4- (m-tolilamino) -2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-6-ilamino) pentanamida; 6- (cis-4-Aminotetrahidrofuran-3-ilamino) -4- (m-tolilamino) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino) -4- (1-etil-1H-pirazol-4-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino) -4- (1-etil-1H-pirazol-4-il) -7-fluoro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino) -4- (1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il) -1H-pirrolo [3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino) -4- (1- (difluorometil) -1H-pirazol-4-il) -7-fluoro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino) -4- (1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il) -7-fluoro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; cis-6- (2-Aminociclohexilamino) -7-fluoro-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (3R, 4R) -3-Aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -7-fluoro-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin3 (2H) -ona; 6- (cis-2-Amino-4, 4-difluorociclopentilamino) -7-fluoro-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- (cis-2-Amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -7-fluoro-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- (cis-2-Amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -4- (1- (difluorometil) -1H-pirazol-4-il) -7-fluoro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin3 (2H) -ona; 6- (cis-2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -4- (1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il) -7-fluoro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) ona; (R) -2- (7-Fluoro-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -3-oxo-2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-6-ilamino) -4-metilpentanamida; (R) -2- (4- (1- (Difluorometil) -1H-pirazol-4-il) -7-fluoro-3-oxo-2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-6-ilamino) -4metilpentanamida; (R) -2- (4- (1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il) -7-fluoro-3-oxo-2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-6-ilamino) -4metilpentanamida; (R) -2- (4- (Benzofuran-3-il) -7-fluoro-3-oxo-2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-6-ilamino) -4-metilpentanamida; (R) -2- (7-Fluoro-3-oxo-4- (pirazol[1, 5-a]piridin-3-il) -2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-6-ilamino) -4metilpentanamida; 6- ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino) -7-cloro-4- (m-tolilamino) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino) -3-oxo-4- (m-tolilamino) -2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridina-7-carbonitrilo; (R) -6- (2-Amino-3-metoxipropilamino) -4- (m-tolilamino) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; (R) -6- (2-Amino-3-metoxipropilamino) -3-oxo-4- (m-tolilamino) -2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridina-7-carbonitrilo; (R) -6- (2-Amino-3-metoxipropilamino) -7-fluoro-4- (m-tolilamino) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 7-Acriloil-6- ( (1R, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (m-tolilamino) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino) -7-yodo-4- (m-tolilamino) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino) -7- (1H-pirazol-4-il) -4- (m-tolilamino) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- (cis-2-Amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -4- (m-tolilamino) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino) -7- (1-metil-1H-pirazol-5-il) -4- (m-tolilamino) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (3R, 4R) -3-Aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (m-tolilamino) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (3R, 4R) -4-Aminotetrahidro-2H-piran-3-ilamino) -4- (m-tolilamino) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino) -7-metil-4- (m-tolilamino) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (3R, 4R) -3-Aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -7-fluoro-4- (m-tolilamino) -1H-pirrolo [3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino) -7-metil-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; (R) -6- (2-Amino-3-metoxipropilamino) -4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (3R, 4R) -3-Aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -7-fluoro-4- (pirazol[1, 5-a]piridin-3-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin3 (2H) -ona; 6- ( (3R, 4R) -3-Aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (1- (difluorometil) -1H-pirazol-4-il) -7-fluoro-1H-pirrolo[3, 4c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (3R, 4R) -3-Aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (benzofuran-3-il) -7-fluoro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; (S) -6- (3-Aminopirrolidin-1-il) -7-fluoro-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; (S) -6- (3-Aminopiperidin-1-il) -7-fluoro-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino) -7-fluoro-4- (1-isopropil-1H-pirazol-4-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 7-Fluoro-4, 6-bis (1-metil-1H-pirazol-4-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino) -7-bromo-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; (R) -6- (2-Amino-3-metoxipropilamino) -7-fluoro-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (3R, 4R) -3-Aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -7-fluoro-4- (tiofen-3-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (3R, 4R) -3-Aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -7-fluoro-4- (4-metiltiofen-2-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino) -7-fluoro-4- (4-metiltiofen-2-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino) -7-fluoro-4- (tiofen-3-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; (R) -2- (7-Fluoro-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -3-oxo-2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-6-ilamino) -N, 4dimetilpentanamida; 6- ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino) -7-fluoro-4- (5-metiltiofen-2-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; (R) -2- (7-Fluoro-4- (4-metiltiofen-2-il) -3-oxo-2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-6-ilamino) -4-metilpentanamida; (R) -2- (7-Fluoro-3-oxo-4- (tiofen-3-il) -2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-6-ilamino) -4-metilpentanamida; (R) -2- (7-Fluoro-4- (5-metiltiofen-2-il) -3-oxo-2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-6-ilamino) -4-metilpentanamida; 6- ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino) -4- (2-aminotiazol-5-il) -7-fluoro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; (R) -2- (7-Fluoro-4- (furan-2-il) -3-oxo-2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-6-ilamino) -4-metilpentanamida; (R) -2- (7-Fluoro-4- (furan-3-il) -3-oxo-2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-6-ilamino) -4-metilpentanamida; (R) -2- (7-Fluoro-4- (5-metilfuran-2-il) -3-oxo-2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-6-ilamino) -4-metilpentanamida; (R) -2- (4- (5-Cianotiofen-2-il) -7-fluoro-3-oxo-2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-6-ilamino) -4-metilpentanamida; (R) -2- (4- (4-Cianotiofen-2-il) -7-fluoro-3-oxo-2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-6-ilamino) -4-metilpentanamida; (R) -2- (7-Fluoro-3-oxo-4- (tiazol-5-il) -2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-6-ilamino) -4-metilpentanamida; (R) -2- (7-Fluoro-4- (isotiazol-5-il) -3-oxo-2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-6-ilamino) -4-metilpentanamida; 6- ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino) -7-fluoro-1, 1-dimetil-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) ona; ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino) -7-fluoro-4- (1-metil-1H-pirazol-3-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino) -7-fluoro-4- (2-metiltiazol-5-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (3R, 4R) -3-Aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -7-fluoro-4- (5-metiltiofen-2-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino) -7-fluoro-1-metil-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; (R) -2- (7-Fluoro-3-oxo-4- (tiofen-2-il) -2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-6-ilamino) -4-metilpentanamida; 6- ( (3R, 4R) -3-Aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -7-fluoro-4- (tiofen-2-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (3R, 4R) -3-Aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -7-fluoro-4- (tiazol-5-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino) -7-fluoro-4- (tiofen-2-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (3R, 4R) -3-Aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -7-fluoro-4- (4- (trifluorometil) -1H-imidazol-1-il) -1H-pirrolo[3, 4c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino) -7-fluoro-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (3R, 4R) -3-Aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -7-fluoro-4- (3-metilisotiazol-5-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) ona; 6- ( (3R, 4R) -3-Aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -7-fluoro-4- (2-metiltiazol-5-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; (R) -2- (7-Fluoro-4- (2-metiltiazol-5-il) -3-oxo-2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-6-ilamino) -4-metilpentanamida; 6- ( (3R, 4R) -3-Aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (5-clorotiofen-2-il) -7-fluoro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona; 6- ( (3R, 4R) -3-Aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il) -7-fluoro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin3 (2H) -ona;

un estereoisómero de cualquiera de los compuestos que se han mencionado en lo que antecede; y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos o estereoisómeros que se han mencionado en lo que antecede.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 6- ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino) -7-fluoro-4- (1-metil1H-pirazol-4-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 6- ( (1S, 2R) -2-Aminociclohexilamino) -7-fluoro-4- (1-metil1H-pirazol-4-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 6- ( (1R, 2S) -2-Aminociclohexilamino) -4- (1 (difluorometil) -1H-pirazol-4-il) -7-fluoro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es cis-6- (2-Aminociclohexilamino) -7-fluoro-4- (1-metil-1Hpirazol-4-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 6- ( (3R, 4R) -3-Aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (1 (difluorometil) -1H-pirazol-4-il) -7-fluoro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 6- ( (3R, 4R) -3-Aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -7-fluoro-4- (3-metilisotiazol-5-il) -1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-3 (2H) -ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. Una composición farmacéutica que comprende:

un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

20. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para su uso como un medicamento.

21. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada de rinitis alérgica, asma alérgica, dermatitis atópica, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, púrpura trombocitopénica inmunitaria, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, trombosis, neoplasia hematológica y cáncer epitelial.

22. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 21, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada de una neoplasia hematológica y un cáncer epitelial.

23. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 22, en el que la neoplasia hematológica se selecciona de leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica de células B, linfoma de células B y linfoma de células T.

24. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 22, en el que el cáncer epitelial se selecciona de cáncer de pulmón, cáncer pancreático y cáncer de colon.

25. Una combinación de una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, y al menos un agente adicional farmacológicamente activo.


 

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3-Fenil-7-hidroxi-isocumarinas como inhibidores del factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF), del 8 de Mayo de 2019, de The Provost, Fellows, Foundation Scholars, and the other members of Board, of the College of the Holy & Undiv. Trinity of Quee: Un compuesto que tiene la fórmula**Fórmula** en la que n es 0; m es 0 a 3; R1 y R4 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que […]

Composiciones inmunoestimuladoras y métodos de uso de las mismas, del 8 de Mayo de 2019, de MASSACHUSETTS INSTITUTE OF TECHNOLOGY: Un adyuvante de vacuna que comprende una pluralidad de conjugados de unión a albúmina anfífilos que comprende (a) un componente lipídico; (b) un componente […]

Compuestos de (3-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1-benzoil-1H-pirazol sustituidos como inhibidores de histona desmetilasa, del 8 de Mayo de 2019, de UNIVERSITY OF UTAH RESEARCH FOUNDATION: Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Receptor de antígeno quimérico (CAR) que contiene un dominio de unión a CD19, del 8 de Mayo de 2019, de UCL BUSINESS PLC: Un receptor de antígeno quimérico (CAR) que comprende un dominio de unión a CD19 que comprende a) una región variable de cadena pesada (VH) que tiene regiones determinantes […]

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