Pirimidin-4-carboxamidas cíclicas como antagonistas del receptor CCR2 para el tratamiento de inflamaciones, asma y EPOC.

Un compuesto de fórmula (I),**Fórmula**

en la que R1 es -L1-R7,



y en la que L1 es un enlace o un grupo seleccionado entre metileno, etileno y etenileno, y en la que R7 es un anillo seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxepanilo, fenilo, piridilo y furanilo, en la que L1, si es diferente de un enlace, está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre metilo y etilo,

en la que el anillo R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -F, -Cl, -metilo, -etilo, -propilo, -i-propilo, -ciclopropilo, -t-butilo, -CF3, -O-CF3, -CN, -O-metilo, -furanilo y -fenilo, en donde dicho furanilo y dicho fenilo están sustituidos, opcionalmente de manera independiente, con uno o más grupos seleccionados entre - alquilo C1-C6, halógeno, -OCH3, -CF3 y -OCF3,

o en la que R7 está sustituido bi-valentemente con uno o más grupos seleccionados de entre

en dos átomos del anillo vecinos de modo que se forma un anillo reasociado;

en donde R2 se selecciona entre -H, -halógeno, -CN, -O-alquilo C1-C4, -alquilo C1-C4, -CH≥CH2, -C-CH, -CF3, - OCF3, -OCF2H y -OCFH2;

en donde R3 se selecciona entre -H, -metilo, -etilo, -propilo, -i-propilo, -ciclopropilo, -OCH3 y -CN;

en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente entre un par de electrones, -H, y un grupo seleccionado entre -alquilo C1-C6, -NH2, -cicloalquilo C3-C8, -heterociclilo C3-C8, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10 y -C(O)-N(R8,R8'), donde R8 y R8' se seleccionan independientemente entre -H y -alquilo C1-C6,

y en la que R4 y R5, si son distintos de un par de electrones o -H, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre -halógeno, -OH, -CF3, -CN, -alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -O-cicloalquilo C3-C8, -O-heterociclilo C3-C8, -O-arilo C5-C10, -O-heteroarilo C5-C10, -alquileno C0-C6-CN, -alquileno C0-C4-O-alquilo C1-C4, -alquileno C0-C4-O-cicloalquilo C3-C8, -alquileno C0-C4-O-heterociclilo C3-C8, - alquileno C0-C4-O-arilo C5-C10, -alquileno C0-C4-O-heteroarilo C5-C10, -alquileno C0-C4-Q-alquil C0-C4-N(R9,R9'), -alquileno C0-C4-N(R10)-Q-alquilo C1-C4, -alquileno C0-C4-N(R10)-Q-cicloalquilo C3-C8, -alquileno C0-C4-N(R10)-Qheterociclilo C3-C8, -alquileno C0-C4-N(R10)-Q-arilo C5-C10, -alquileno C0-C4-N(R10)-Q-heteroarilo C5-C10, -alquileno C0-C4-Q-N(R11,R11'), -alquileno C0-C4-N(R12)-Q-N(R13,R13'), -alquileno C0-C4 -R14, -alquileno C0-C4-Q-alquilo C1-C6,

-alquileno C0-C4-Q-cicloalquilo C3-C8, -alquileno C0-C4-Q-heterociclilo C3-C8, -alquileno C0-C4-Q-arilo C5-C10, - alquileno C0-C4-Q-heteroarilo C5-C10, -alquileno C0-C4-O-Q-N(R15,R15') y -alquileno C0-C4-N(R16)-Q-O-(R17), en la que Q se selecciona entre -C(O)- y -SO2-

en la que R12, R16 se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6 y -cicloalquilo C3-C6,

en la que R9, R9', R10, R11, R11', R13, R13', R15, R15' se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6 y - cicloalquilo C3-C6,

o en la que R9 y R9', R11 y R11', R13 y R13', R15 y R15' juntos forman un grupo -alquileno C2-C6, en la que R14 y R17 se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10, - cicloalquilo C3-C8 y -heterociclilo C3-C8, donde dicho -heterociclilo C3-C8 comprende opcionalmente nitrógeno y/o - SO2- en el anillo,

y donde R14 y R17 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -OCH3, -CF3, - OCF3, -CN, -halógeno, -alquilo C1-C4, ≥O y -SO2-alquilo C1-C4,

o en la que R4 y/o R5 son independientemente un grupo de la estructura -L2-R18,

en la que L2 se selecciona entre -NH- y -N(alquilo C1-C4)-,~

en la que R18 se selecciona entre -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10, -cicloalquilo C3-C8 y -heterociclilo C3-C8, en la que R18 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, -CF3, -OCF3, -CN, -OH, -O-alquilo C1-C4, -alquilo C1-C6, -NH-C(O)-alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C4)-C(O)-alquilo C1-C6, -C(O)-alquilo C1- C6, -S(O)2-alquilo C1-C6, -NH-S(O)2-alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C4)-S(O)2-alquilo C1-C6 y -C(O)-O-alquilo C1-C6, y en la que R4, R5 y R18 están opcionalmente sustituidos además con espiro-cicloalquilo C3-C8 o espiro-heterociclilo C3-C8 de tal forma que junto con R4, R5 y/o R18 se forma un espirociclo, donde dicho espiro-heterociclilo C3-C8 comprende opcionalmente uno o más grupos seleccionados entre nitrógeno, -C(O)-, -SO2- y -N(SO2-alquilo C1-C4)- en el anillo,

o en la que R4, R5 y R18 están opcionalmente sustituidos además bi-valentemente con uno o más grupos que forman anillos espirocíclicos o reasociados seleccionados entre -alquileno C1-C6, -alquenileno C2-C6 y -alquinileno C4-C6, donde uno o dos centros de carbono pueden reemplazarse opcionalmente por uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos en un átomo del anillo o en dos átomos vecinos en el anillo seleccionados entre -OH, -NH2, -alquilo C1-C3, O-alquilo C1-C6, -CN, -CF3, -OCF3 y halógeno;

en la que R6 se selecciona entre -H, -alquilo C1-C4, -OH, -O-alquilo C1-C4, -halógeno, -CN, -CF3 y -OCF3; en la que A se selecciona entre un enlace sencillo, -CH2-, -O-, -S- y -NH-;

en la que n es 1, 2 ó 3;

en la que Z es C o N,

así como en forma de sus sales de adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/067378.

Solicitante: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: BINGER STRASSE 173 55216 INGELHEIM AM RHEIN ALEMANIA.

Inventor/es: HOENKE, CHRISTOPH, SCHEUERER,STEFAN, BUETTNER,FRANK, GIOVANNINI,RICCARDO, FRATTINI,SARA, EBEL,HEINER, TRIESELMANN,THOMAS, TIELMANN,PATRICK, HOBBIE,SILKE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/506 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/5377 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol.
  • A61K31/55 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con siete eslabones, p. ej. azelastina, pentilentetrazol.
  • A61K31/551 A61K 31/00 […] › teniendo dos átomos de nitrógeno como heteroátomos de un ciclo, p. ej. clozapina, dilazep.
  • A61K31/553 A61K 31/00 […] › teniendo al menos un nitrógeno y al menos un oxígeno como heteroátomos de un ciclo, p. ej. loxapina, estauroesporina.
  • C07D401/06 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D403/06 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D405/14 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D407/14 C07D […] › C07D 407/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 405/00. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D413/14 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D417/14 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D451/02 C07D […] › C07D 451/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos aza-8 biciclo [3.2.1] octano, aza-9 biciclo [3.3.1] nonano u oxo-3 aza-9 triciclo [3.3.1.0 2,4 ] nonano, p. ej. alcaloides del tropano o del granatano, escopolamina; Sus acetales cíclicos. › que contienen sistemas cíclicos aza-8 biciclo [3.2.1] octano u oxo-3 aza-9 triciclo [3.3.1.0 2,4 ] nonano sin otra condensación, p. ej. tropano; Sus acetales cíclicos.
  • C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D471/10 C07D 471/00 […] › Sistemas espiro-condensados.
  • C07D491/052 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › teniendo el ciclo que contiene el oxígeno seis miembros.
  • C07D498/10 C07D […] › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas espiro-condensados.

PDF original: ES-2551557_T3.pdf

 

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