Pirazoles como 11beta-SD1.

Un compuesto de la fórmula (I):

N N R4 R3 NR1R2 O R5 (I),

en la que R1 es hidrógeno;

R2 es adamantano sin sustituir o sustituido por hidroxi, alcoxi, halógeno,

R3 es un grupo de triflurometilo, pirazol, triazol, piperidina, pirrolidina, hidroximetil piperidina, bencilpiperacina, hidroxipirrolidina, tert-butilpirrolidina, hidroxietilo, piperacina, hidroxipiperidina o tiomorfolina;

R4 es un grupo de ciclopropilo, tert-butilo, -C(CH3)2OH, metilo, -CF3 o -(CH2)nCF3, en donde n es 1 o 2,

R5 es hidrógeno o alquilo C1-C7, sin sustituir o sustituido por halógeno; y

sus sales farmacéuticamente aceptables.

Pirazoles como 11-beta-SD-1

La presente invención se refiere a inhibidores de la 11ß-hidroxiesteroide-deshidrogenasa. Los inhibidores incluyen, por ejemplo, los pirazoles y los derivados de los mismos y son útiles para el tratamiento de enfermedades tales como la diabetes mellitus de tipo II y el síndrome metabólico.

Antecedentes de la invención La diabetes mellitus es una enfermedad seria que afecta a un número creciente de personas de todo el mundo. Su incidencia va en aumento a medida que aumenta la tendencia a la obesidad en muchos países. Las consecuencias graves de esta enfermedad incluyen la apoplejía, las enfermedades cardíacas, la lesión renal, la ceguera y la amputación. La diabetes se caracteriza por una disminución de la secreción de insulina y/o por un trastorno en la capacidad de los tejidos periféricos para responder a la insulina, que se traduce en niveles más elevados de glucosa en plasma. Hay dos formas de diabetes: la dependiente de la insulina y la no dependiente de la insulina, pero la mayor parte de los diabéticos sufren la forma de la enfermedad no dependiente de la insulina, también conocida como diabetes de tipo 2 o diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM) . Debido a sus graves consecuencias, existe una necesidad urgente de controlar la diabetes.

El tratamiento de la NIDDM se inicia por lo general con la pérdida de peso, una dieta sana y un programa de ejercicio físico. Sin embargo, estos factores a menudo resultan insuficientes para controlar la enfermedad, disponiéndose de un gran número de tratamientos farmacológicos, incluida la insulina, la metformina, las sulfonilureas, la acarbosa y las tiazolidinadionas. Sin embargo, cada uno de estos tratamientos presenta inconvenientes y existe una demanda creciente de nuevos fármacos para tratar la diabetes.

La metformina es un agente eficaz que reduce los niveles de glucosa en plasma en ayunas y aumenta la sensibilidad del tejido periférico a la insulina. La metformina tiene un gran número de efectos “in vivo” que incluyen un aumento de la síntesis de glucógeno, la forma polimérica en la que se almacena la glucosa [R.A. De Fronzo, Drugs 58, supl. 1, 29, 1999]. La metformina tiene también efectos beneficiosos en el perfil de lípidos, con resultados favorables para la salud cardiovascular; el tratamiento con metformina conduce a una reducción de los niveles de colesterol LDL y de triglicéridos [S.E. Inzucchi, JAMA 287, 360, 2002]. Sin embargo, la metformina pierde su eficacia a lo largo de un período de varios años [R.C. Turner y col., JAMA 281, 2005, 1999] y por ello existe la necesidad de nuevos tratamientos para la diabetes.

Las tiazolidinadionas son activadores del receptor nuclear de peroxisoma-receptor gamma activado con proliferador. Son eficaces en reducir los niveles de glucosa en sangre y su eficacia se atribuye primariamente a la disminución de la resistencia del músculo esquelético a la insulina [M. Tadayyon y S.A. Smith, Expert Opin. Investig. Drugs 12, 307, 2003]. Uno de los inconvenientes que conlleva el uso de las tiazolidinadionas es el aumento de peso.

Las sulfonilureas se fijan sobre el receptor de sulfonilurea de las células pancreáticas beta, estimulan la secreción de insulina y por consiguiente reducen los niveles de glucosa en la sangre. También en este caso, la ganancia de peso está asociada al uso de las sulfonilureas [S.E. Inzucchi, JAMA 287, 360, 2002] y, al igual que la metformina, pierden eficacia con el transcurso del tiempo [R.C. Turner y col., JAMA 281, 2005, 1999]. Otro problema que surge a menudo en pacientes tratados con sulfonilureas es la hipoglucemia [M. Salas y J.J. Caro, Adv. Drug React. Tox. Rev. 21, 205-217, 2002].

La acarbosa es un inhibidor de la enzima alfa-glucosidasa que descompone los disacáridos y los complejos de hidratos de carbono en el intestino. Es menos eficaz que la metformina o las sulfonilureas y provoca molestias intestinales y diarrea, lo cual a menudo induce al paciente a dejar de tomarla [S.E. Inzucchi, JAMA 287, 360, 2002].

El síndrome metabólico es un estado patológico, en el que los pacientes presentan más de dos de los síntomas siguientes: obesidad, hipertrigliceridemia, niveles bajos de colesterol HDL, presión sanguínea alta y niveles elevados de glucosa en ayunas. Este síndrome es a menudo un estado previo a la diabetes de tipo 2 y tiene un gran predominio en Estados Unidos, con un predominio estimado del 24 % (E.S. Ford y col., JAMA 287, 356, 2002) . Un agente terapéutico que mejore el síndrome metabólico sería útil para reducir o interrumpir potencialmente la progresión de la diabetes de tipo 2.

En el hígado, la glucosa se produce por dos procesos diferentes: la gluconeogénesis, en el que la nueva glucosa se genera en una serie de reacciones enzimáticas a partir del piruvato y la glucólisis, en el que la glucosa se genera por descomposición de su polímero, el glucógeno.

Dos de las enzimas claves para el proceso de la gluconeogénesis son la fosfoenolpiruvato-carboxiquinasa (PEPCK) , que cataliza la conversión del oxalacetato en el fosfoenolpiruvato, y la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa) , que cataliza la hidrólisis del glucosa-6-fosfato para obtener la glucosa libre. La conversión del oxalacetato en fosfoenolpiruvato, catalizada por la PEPCK, es el paso que limita la velocidad de la gluconeogénesis. En ayunas, tanto la PEPCK como la G6Pasa está reguladas al alza, lo cual permite aumentar la velocidad de la gluconeogénesis. Los niveles de estas enzimas están controlados en parte por las hormonas corticosteroides (cortisol en los humanos y corticosterona en el ratón) . Cuando el corticosteroide se fija sobre el receptor de corticosteroide, se dispara una cascada de señalización que da lugar a una regulación al alza de estas enzimas.

Las hormonas corticosteroides se encuentran en el cuerpo junto con sus correspondientes compuestos 11-deshidrooxidados (la cortisona y la 11-deshidrocorticosterona en los humanos y en los ratones, respectivamente) , que no tienen actividad en el receptor de glucocorticoides. Las acciones de las hormonas dependen de su concentración local en el tejido, en el que se expresan los receptores de corticosteroides. Esta concentración local puede diferir de los niveles circulantes de las hormonas en el plasma, debido a las acciones de las enzimas redox en los tejidos. Las enzimas que modifican el estado de oxidación de las hormonas son las formas I y II de las 11beta-hidroxiesteroidedeshidrogenasas. La forma I (11β-HSD1) produce una reducción de la cortisona en cortisol “in vivo”, mientras que la forma II (11β-HSD2) produce la oxidación del cortisol a cortisona. Estas enzimas tienen una homología baja y se expresan en diferentes tejidos. La 11β-HSD1 se expresa en alto grado en un gran número de tejidos, incluidos el hígado, el tejido adiposo y el cerebro, mientras que la 11β-HSD2 se expresa en alto grado en tejidos diana mineralocorticoides, como son el riñón y el colon. La 11β-HSD2 impide la fijación del cortisol sobre el receptor de mineralocorticoides y se ha observado que las deficiencias de esta enzima llevan asociado el síndrome de un exceso aparente de mineralocorticoides (AME) .

Dado que la fijación de los 11β-hidroxiesteroides sobre el receptor de corticosteroides conduce a la regulación al alza de la PEPCK y por lo tanto a niveles más elevados de glucosa en la sangre, la inhibición de la 11β-HSD1 es una estrategia prometedora para el tratamiento de la diabetes. Además del enfoque bioquímico recién descrito, existen indicios por trabajos realizados en ratones transgénicos y también en estudios clínicos a escala reducida en humanos, que confirman el potencial terapéutico de la inhibición de la 11β-HSD1.

Los ensayos realizados con ratones transgénicos indican que la modulación de la actividad de la 11β-HSD1 podría tener efectos beneficiosos en la diabetes y en el síndrome metabólico. Por ejemplo, cuando se elimina el gen 11β-HSD1 en los ratones, el ayuno no conduce al aumento normal de los niveles de la G6Pasa ni PEPCK y los animales no son susceptibles de hiperglucemia relacionada con el estrés o con la obesidad. Además, los animales modificados de este modo (knockout) , que se convierten en obesos gracias a una dieta de alto contenido de grasas, tienen niveles de glucosa en ayunas significativamente menores que los animales de control de igual peso (Y. Kotolevtsev y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 14924, 1997) . Se ha encontrado además que los ratones con el gen 11β-HSD1 eliminado tienen un mejor perfil de lípidos, mejor sensibilidad a la insulina y tolerancia a la glucosa (N. M. Morton y col., J. Biol. Chem. 276, 41293, 2001) . Se ha estudiado... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I) :

NR1R2

R4

(I) , en la que

R1 es hidrógeno; R2 es adamantano sin sustituir o sustituido por hidroxi, alcoxi, halógeno, 10 R3 es un grupo de triflurometilo, pirazol, triazol, piperidina, pirrolidina, hidroximetil piperidina, bencilpiperacina,

hidroxipirrolidina, tert-butilpirrolidina, hidroxietilo, piperacina, hidroxipiperidina o tiomorfolina; R4 es un grupo de ciclopropilo, tert-butilo, -C (CH3) 2OH, metilo, -CF3 o – (CH2) nCF3, en donde n es 1 o 2, R5 es hidrógeno o alquilo C1-C7, sin sustituir o sustituido por halógeno;

y sus sales farmacéuticamente aceptables. 15

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que

R2 es adamantano sin sustituir; y R3 es trifluorometilo, pirazol, triazol, piperidina, pirrolidina, hidroximetilpiperidina, bencilpiperacina, 20 hidroxipirrolidina, trans-tert-butilpirrolidina, hidroxietilpiperacina, hidroxipiperidina o tiomorfolina.

3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que

R2 es adamantano sustituido por hidroxi o halógeno y 25 R3 es es trifluorometilo, pirazol, triazol, piperidina, pirrolidina, hidroximetilpiperidina, bencilpiperacina, hidroxipirrolidina, tert-butilpirrolidina, hidroxietilpiperacina, hidroxipiperidina o tiomorfolina.

4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 2, en el que

R2 es adamantano sin sustituir; y R4es ciclopropilo, tert-butilo, CH (CH3) 2CH2OH, metilo, -CF3 o el grupo - (CH2) nCF3, en donde n es 1 o 2.

5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en el que

R2es adamantano sustituido por hidroxi o halógeno y R4es ciclopropilo, tert-butilo, CH (CH3) 2 (CH2) nOH, metilo, -CF3 o el grupo - (CH2) nCF3, en donde n es 1 o 2.

6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1, 3 y 5, en el que R2 es trans-hidroxi

adamantano. 40

7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en el que R3 es un grupo trifluormetilo.

8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en el que R3 es un resto pirazol, triazol,

piperidina, pirrolidina, hidroximetil-piperidina, bencilpiperazina, hidroxipirrolidina, tert-butil-pirrolidina, hidroxietil45 piperazina, hidroxipiperidina o tiomorfolina.

9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en el que R5 es un resto trifluormetilo.

10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, que se elige entre:

adamantan-2-ilamida del ácido 2’-metil-2’H-[1, 3’]bipirazolil-4’-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido metil-5-trifluormetil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido tert-butil-5-trifluormetil-1H-pirazol-4-carboxílico; amida del ácido trans-1-tert-butil-5-trifluormetil-1H-pirazol-4-carboxílico;

amida del ácido cis-1-tert-butil-5-trifluormetil-1H-pirazol-4-carboxílico; (5-hidroxi-adamantan-2-il) -amida del ácido trans-2’-metil-2’H-[1, 3’]bipirazolil-4’-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido ciclopropil-5-trifluormetil-1H-pirazol-4-carboxílico; (5-hidroxi-adamantan-2-il) -amida del ácido ciclopropil-5-trifluormetil-1H-pirazol-4-carboxílico;

adamantan-2-ilamida del ácido metil-5-[1, 2, 4]triazol-1-il-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido metil-5-pirrolidin-1-il-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5- (3-hidroxi-pirrolidin-1-il) -1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5- (4-hidroxi-piperidin-1-il) -1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido metil-5-piperidin-1-il-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5- (4-hidroximetil-piperidin-1-il) -1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5- (4-bencil-piperazin-1-il) -1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5- (R-3-hidroxi-pirrolidin-1-il) -1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido tert-butil-5-pirrolidin-1-il-1H-pirazol-4-carboxílico; adamanilamida del ácido 5-[4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-il]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 2’-tert-butil-2’H-[1, 3’]bipirazolil-4’-carboxílico; (5-hidroxi-adamantan-2-il) -amida del ácido trans-2’-tert-butil-2’H-[1, 3’]bipirazolil-4’-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido tert-butil-5- (3-hidroxi-pirrolidin-1-il) -1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido tert-butil-5- (4-hidroxi-piperidin-1-il) -1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido metil-5-tiomorfolin-4-il-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido tert-butil-5-piperidin-1-il-1H-pirazol-4-carboxílico; (5-fluor-adamantan-2-il) -amida del ácido trans-1-tert-butil-5-trifluormetil-1H-pirazol-4-carboxílico; (5-hidroxi-adamantan-2-il) -amida del ácido trans-1-ciclopropil-5-trifluormetil-1H-pirazol-4-carboxílico; (5-hidroxi-adamantan-2-il) -amida del ácido trans-2’-ciclopropil-2’H-[1, 3’]bipirazolil-4’-carboxílico; (5-hidroxi-adamantan-2-il) -amida del ácido trans-1- (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etil) -5-trifluormetil-1H-pirazol-4-carboxílico; (5-hidroxi-adamantan-2-il) -amida del ácido trans-2’-tert-butil-4-metil-2’H-[1, 3’]bipirazolil-4’-carboxílico; (5- hidroxi-adamantan-2-il) -amida del ácido trans-2’-tert-butil-4-cloro-2’H-[1, 3’]bipirazolil-4’-carboxílico;

11. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, elegido entre:

(5- hidroxi-adamantan-2-il) -amida del ácido trans-2’-tert-butil-2’H-[1, 3’]bipirazolil-4’-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 2’-metil-2’H-[1, 3’]bipirazolil-4’-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol -4-carboxílico; (5-hidroxiadamantan-2-il) -amida del ácido trans-1-tert-butil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; (5-hidroxiadamantan-2-il) -amida del ácido cis-1-tert-butil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; (5-hidroxiadamantan-2-il) -amida del ácido trans-2’-metil-2’H-[1, 3’]bipirazolil-4’-carboxílico; (5-hidroxiadamantan-2-il) -amida del ácido 1-ciclopropil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 2’-tert-butil-2’H- [1, 3’]bipirazolil-4’-carboxílico.

12. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, en donde dicho compuesto se elige del grupo constituido por

(5-hidroxi-adamantan-2-il) -amida del ácido trans-1-ciclopropil-5-trifluormetil-1H-pirazol-4-carboxílico; (5-hidroxi-adamantan-2-il) -amida del ácido trans-2’-ciclopropil-2’H-[1, 3’]bipirazolil-4’-carboxílico; (5-hidroxi-adamantan-2-il) -amida del ácido trans-1- (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etil) -5-trifluormetil-1H-pirazol-4- carboxílico; (5-hidroxi-adamantan-2-il) -amida del ácido trans-2’-tert-butil-4-metil-2’H-[1, 3’]bipirazolil-4’-carboxílico; (5-hidroxi-adamantan-2-il) -amida del ácido trans-2’-tert-butil-4-cloro-2’H-[1, 3’]bipirazolil-4’-carboxílico;

13. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, constituido por (5-hidroxi-adamantan-2il) -amida del ácido trans-2’-tert-butil-2’H-[1, 3’]bipirazolil-4’- carboxílico.

14. Una composición farmacéutica, que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Una composición farmacéutica según la reivindicación 14, en donde dicho compeusto es (5-hidroxi-adamantan2-il-amida del ácido trans-2’-tert-butil-2’H-[1, 3’]bipirazolil-4’-carboxílico.

16. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 para el uso como sustancias terapéuticamente activas.

17. Compuesto para uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde dicho compuesto es (5-hidroxiadamantan-2-il-amida del ácido trans-2’-tert-butil-2’H-[1, 3’]bipirazolil-4’-carboxílico.

18. Compuesto para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para uso en el tratamiento de diabetes, obesidad o síndrome metabólico.

19. Compuesto para uso de conformidad con la treivindicación 18 en donde dicho compuesto es (5-hidroxiadamantan-2-il-amida del ácido trans-2’-tert-butil-2’H-[1, 3’]bipirazolil-4’-carboxílico.

20. Compuesto de conformidad con cualquiera de las treivindicaciones 1 a 13, para uso en la preparación de medicamentos para el tratamiento de trastornos metabólicos.

21. Compuesto para uso de conformidad con la treivindicación 20 en donde dicho compuesto es (5-hidroxi5 adamantan-2-il-amida del ácido trans-2’-tert-butil-2’H-[1, 3’]bipirazolil-4’-carboxílico.

22. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de medicamentos para el tratamiento de diabetes, obesidad y síndrome metabólico.

23. El uso de conformidad con la reivindicación 22 para la preparación de medicamentos para el tratamiento de diabetes, obesidad o síndrome metabólico, en donde dicho compuesto es (5-hidroxi-adamantan-2-il-amida del ácido trans-2’-tert-butil-2’H-[1, 3’]bipirazolil-4’-carboxílico.