N-((6-amino-piridin-3-il)metil)-heteroaril-carboxamidas como inhibidores de la calicreína plasmática.

Un compuesto de la fórmula I**Fórmula**

en donde

R1 es hidrógeno;

halógeno; ciano; nitro; hidroxi; amino; -C(O)H; -C(O)OH; -C(O)NH2; C1-6 alquilo; C1-6 halogenoalquilo; C1-6 hidroxialquilo; C1-4 alcoxi-C1-6 alquilo; C1-6 aminoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo; C1-6 alcoxi; C1-6 halogenoalcoxi; C1-4 alcoxi-C1-6 alcoxi; C1-6 alquilamino; di(C1-6 alquil)amino; o C3-7 cicloalquilo, en donde un átomo de carbono puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno, en donde el C3-7 cicloalquilo puede estar unido directamente al anillo de piridina o a través de un C1-2 alquileno o un oxígeno, y en donde el C3-7 cicloalquilo puede ser sustituido una vez o más de una vez por halógeno, C1-4 alquilo o C1-4 alcoxi;

R2 es hidrógeno o fluoro;

R3 es hidrógeno; halógeno; ciano; nitro; hidroxi; amino; -C(O)H; -C(O)OH; -C(O)NH2; o -X1-R6; X1 es seleccionado del enlace; carbonilo; oxígeno; azufre; -S(O)-; -S(O)2-; amino, que puede ser sustituido por C1-4 alquilo; -NH-C(O)-; - C(O)-NH-; -NH-S(O)2-; y -S(O)2-NH-;

R6 es C1-6 alquilo; C1-6 halogenoalquilo; C1-6 cianoalquilo; C1-6 carboxialquilo; C1-6 hidroxialquilo; C1-4 alcoxi-C1-6 alquilo; C1-4 alcoxi-C1-4 alcoxi-C1-6 alquilo; C1-4 alquilcarbonil-C1-6 alquilo; C1-4 alcoxicarbonil-C1-6 alquilo; C1-4 alquilcarboniloxi-C1-6 alquilo; C1-6 aminoalquilo; C1-4 alquilamino-C1-6 alquilo; di(C1-4 alquil)amino-C1-6 alquilo;

aminocarbonil-C1-6 alquilo; C1-4 alquilaminocarbonil-C1-6 alquilo; di(C1-4 alquil)aminocarbonil-C1-6 alquilo; C1-4 alquilcarbonilamino-C1-6 alquilo; C1-4 alquilaminosulfonil-C1-6 alquilo; di(C1-4 alquil)aminosulfonil-C1-6 alquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo;

o R6 es un sistema de anillo monocíclico de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente al grupo X1 o a través de un C1-2 alquileno, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R7, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

cada R7 independientemente es halógeno, ciano, C1-4 alquilo, C1-4 halogenoalquilo, C1-4 alcoxi, o C1-4 halogenoalcoxi;

o dos R7 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno; ciano;

C1-6 alquilo; C1-6 halogenoalquilo; C1-6 hidroxialquilo; C1-4 alcoxi-C1-6 alquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo;

C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo;

C1-6 alquilamino; di(C1-6 alquil)amino;

o C3-7 cicloalquilo, en donde un átomo de carbono puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno, en donde el C3- 7 cicloalquilo puede estar unido directamente al metileno o a través de C1-2 alquileno, y en donde el C3-7 cicloalquilo puede ser sustituido una vez o más de una vez por halógeno, C1-4 alquilo o C1-4 alcoxi;

o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que se unen forman un C3-7 cicloalquilo;

o R4 y R5 son ambos oxo;

o R4 y R5 son ambos imino; que puede ser sustituido por C1-4 alquilo;

N-((6-am¡no-p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-heteroar¡l-carboxam¡das como inhibidores de la calicreína plasmática

La invención se relaciona con N-((6-amino-p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-heteroar¡l-carboxamidas, con su preparación, con su uso como medicamentos y con medicamentos que las comprenden.

La calicreína plasmática (PK) es la forma activada de la procalicreína en plasma de serina proteasa similar a la tripsina y se expresa principalmente por los hepatocitos en el hígado. Se cree que la activación de la procalicreína en plasma esta mediada principalmente a través de factor de coagulación Xlla (fXlla). Se piensa que el enlazamiento del factor zimógeno XII (FXII) a superficies con carga negativa induce un cambio conformacional principal en la proteína, dando como resultado la expresión de la actividad endógena (auto) suficiente para activar un pequeño número de moléculas de la procalicreína en plasma. En un mecanismo de retroalimentación positivo, la calicreína plasmática activa eficientemente enlaces a la superficie de fXII a fXlla y viceversa. Esta activación recíproca del fXII y la calicreína plasmática es crítica para la formación de actividad de calicreína plasmática suficiente para disparar cascadas proteolíticas corriente abajo. El FXlla es el primer componente de la ruta intrínseca del factor XI hasta el factor Xla activadores de coagulación. Por otra parte, la calicreína plasmática activada por fXlla escinde alto peso molecular quininógeno a la bradiquinina (BK). El nonapéptido BK es un potente mediador de la inflamación, la vasodilatación, dolor y de la permeabilidad vascular incrementada. El inhibidor de la esterasa C1 funcional (C1lnh) regula la activación de vahos sistemas proteolíticos en plasma y es el principal inhibidor endógeno de PK. Inhibidores de calicreína plasmática de bajo peso molecular se describen por ejemplo, en W02008016883.

La calicreína plasmática puede tener numerosas implicaciones en trastornos como el angioedema hereditario (HAE) (JA Bernstein et al, Expert Rev. Clin. Immunol., 6, 29-39, 2010; UC Nzeako et al., Arch Intern Med., 161, 2417-2429, 2001), la retinopatía o la retinopatía diabética (AC Clermont et al, Abstract 5035-D883, ARVO 2010, Fort Lauderdale, Florida), retinopatía proliferativa y no proliferativa, edema macular diabético (DME), edema macular clínicamente significativo (CSME), edema macular quístico (CME), CME después de la extracción de cataratas, CME inducida por crioterapia, CME inducida por la uveítis, CME después de la oclusión vascular (por ejemplo, oclusión de la vena retinal central, oclusión de la vena retinal ramificada, oclusión de la vena hemirretinal), edema retina!, complicaciones relacionadas con la cirugía de cataratas en la retinopatía diabética, retinopatía hipertensiva (JA Phipps et al, Hypertension, 53, 175-181, 2009), trauma de la retina, degeneración macular en seco y en húmedo relacionada con la edad (AMD), lesiones por reperfusión isquémica (C Storoni et al, JPET, 318, 849-954, 2006), por ejemplo en todo tipo de contextos asociados con trasplante de tejidos y/u órganos, lesión cerebral inducida quirúrgicamente, isquemia cerebral focal, isquemia cerebral global, edema asociado a glioma, lesión de la médula espinal, dolor, isquemia, isquemia cerebral focal, déficits neurológicos y cognitivos, trombosis de venas profundas, apoplejía, infarto de miocardio, angioedema adquirido relacionado con fármacos (inhibidores ACE), edema, edema cerebral de gran altitud, edema cerebral citotóxico, edema cerebral osmótico, hidrocefalia obstructiva, edema inducido por la radiación, edema linfático, lesión cerebral traumática, apoplejía hemorrágica (por ejemplo, apoplejía cerebral o apoplejía subaracnoidea), hemorragia intracerebral, transformación hemorrágica de apoplejía isquémica, trauma cerebral asociado con lesión o cirugía, aneurisma cerebral, malformación arteriovenosa, reducción de pérdida de sangre durante procedimientos quirúrgicos (por ejemplo, cirugía cardiotorácica, tales como óypass cardiopulmonar o injerto de óypass de arteria coronaria), trastornos de la coagulación de la sangre tales como trombosis, picazón, trastornos con un componente de inflamación (tales como la esclerosis múltiple), epilepsia, encefalitis, enfermedad de Alzheimer, somnolencia diurna excesiva, hipertensión esencial, aumento de la presión arterial asociada con la diabetes o la hiperlipidemia, insuficiencia renal, enfermedad renal crónica, fallo cardíaco, microalbuminuria, albuminuria, proteinuria, trastornos asociados con la permeabilidad vascular incrementada (por ejemplo, permeabilidad vascular retinal incrementada, permeabilidad vascular incrementada de la pierna, o pie, tobillo), hemorragia cerebral, microalbuminuria, albuminuria y proteinuria, trombosis de venas profundas, coagulación de tratamientos post fibrinolíticos, angina, angioedema, sepsis, artritis (por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, artritis infecciosa), lupus, gota, psoriasis, pérdida de sangre durante ¡bypass cardiopulmonar, enfermedad inflamatoria del intestino, diabetes, complicaciones diabéticas, enfermedades infecciosas, enfermedades relacionadas con la activación de astrocitos (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer o esclerosis múltiple), enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, apoplejía, epilepsia y trauma (por ejemplo, trauma cerebral).

Se considera que los inhibidores de la calicreína plasmática son útiles en el tratamiento de un amplio rango de trastornos, en particular retinopatía o enfermedades asociadas con edema, tales como el angioedema hereditario, edema macular y el edema cerebral.

Se considera que los inhibidores de la calicreína plasmática son especialmente útiles en el tratamiento de la retinopatía, por ejemplo, la retinopatía asociada con la diabetes y/o la hipertensión.

Se considera que los inhibidores de la calicreína plasmática son especialmente útiles en el tratamiento del angioedema hereditario.

Se considera que los inhibidores de la calicreína plasmática son especialmente útiles en el tratamiento de la formación de edema en las enfermedades, por ejemplo, la formación de edema relacionado con lesiones por reperfusión Isquémica.

Se considera que los Inhibidores de la calicreína plasmática son especialmente útiles en el tratamiento de edema 5 macular, por ejemplo, edema macular asociado con la diabetes y/o la hipertensión.

Hay una necesidad de proveer nuevos Inhibidores de la calicreína plasmática que son buenos candidatos a fármacos. En particular, los compuestos preferidos deben unirse potentemente a la calicreína plasmática mientras que muestra poca afinidad por otras proteasas. Deben ser bien absorbidos por el tracto gastrointestinal, ser suficientemente metabóllcamente estables y poseer propiedades farmacoclnétlcas favorables. Deben ser no tóxicos 10 y demostrar pocos efectos colaterales. Adlclonalmente, el candidato a fármaco Ideal será capaz de existir en una forma física que sea estable, no higroscópico y fácilmente formulado.

Los compuestos de la Invención son Inhibidores de la calicreína plasmática y por lo tanto son potencialmente útiles en el tratamiento de un amplio rango de trastornos, particularmente retlnopatía o enfermedades asociadas con edema.

15 La Figura 1 muestra la fuga vs mln después de la Inyección de sulfato de dextrano (DX) para un compuesto de la invención en dosis de 3, 30 y 100 mg/kg po.

En un primer aspecto, la Invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I

"i

H,M

en donde

20 Ri es hidrógeno; halógeno; clano; nitro; hidroxi; amino; -C(0)H; -C(0)OH; -C(0)NH2; C1.6 alquilo; C1.6 halogenoalquilo; C1-6 hldroxlalqullo; C1-4 alcoxi-Ci-6 alquilo; C1.6 aminoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-8 alquinilo; C2-6 halogenoalqulnllo; C1-6 alcoxi; C1.6 halogenoalcoxi; C1-4 alcoxi-Ci-6 alcoxi; Ci.a6 alquilamino; di(Ci-6 alquiljamino; o C3.7 clcloalqullo, en donde un átomo de carbono puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno, en donde el C3.7 cicloalqullo puede estar unido directamente al anillo de piridina o a través de un C1.2 alquileno o un 25 oxígeno, y en donde el C3-7 clcloalqullo puede ser sustituido una vez o más de una vez por halógeno, C1-4 alquilo o C1.4 alcoxi;

R2 es hidrógeno o fluoro;

R3 es hidrógeno; halógeno; ciano; nitro; hidroxi; amino; -C(0)H; -C(0)0H; -C(0)NH2; o -X1-R6;

X1 es seleccionado del enlace; carbonilo; oxígeno; azufre; -S(O)-; -S(0)2-; amino, que puede ser sustituido por C1-4 30 alquilo;

-NH-C(O)-; -C(0)-NH-; -NH-S(0)2-; y -S(0)2-NH;

R6 es C1.6 alquilo; C1.6 halogenoalquilo; C1-6 cianoalquilo; C1-6 carboxialquilo; C1-6 hidroxialquilo;... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I

O:

en donde

Ri es hidrógeno; halógeno; ciano; nitro; hidroxi; amino; -C(0)H; -C(0)0H; -C(0)NH2; C1.6 alquilo; Cí e halogenoalquilo; C1.6 hidroxialquilo; C1.4 alcoxi-Ci.6 alquilo; C1.6 aminoalquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2.6 halogenoalquinilo; C%6 alcoxi; C1-6 halogenoalcoxi; C1.4 alcoxi-Ci.6 alcoxi; Cí e alquilamino; di(Ci.6 alquil)amino; o C3.7 cicloalquilo, en donde un átomo de carbono puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno, en donde el C3.7 cicloalquilo puede estar unido directamente al anillo de piridina o a través de un C1-2 alquileno o un oxígeno, y en donde el C3-7 cicloalquilo puede ser sustituido una vez o más de una vez por halógeno, C1-4 alquilo o C1-4 alcoxi;

R2 es hidrógeno o fluoro;

R3 es hidrógeno; halógeno; ciano; nitro; hidroxi; amino; -C(0)H; -C(0)0H; -C(0)NH2; o -X1-R6; X1 es seleccionado del enlace; carbonilo; oxígeno; azufre; -S(O)-; -S(0)2-; amino, que puede ser sustituido por C1.4 alquilo; -NH-C(O)-; - C(0)-NH-; -NH-S(0)2-; y -S(0)2-NH-;

R6 es C1.6 alquilo; C1.6 halogenoalquilo; C1.6 cianoalquilo; C1.6 carboxialquilo; C1.6 hidroxialquilo; C1.4 alcoxi-Ci-6 alquilo; C1-4 alcoxi-Ci-4 alcoxl-Ci-6 alquilo; C1-4 alqullcarbonll-Ci-6 alquilo; C1-4 alcoxicarbonil-Ci-6 alquilo; C1-4 alquilcarboniloxi-Ci-6 alquilo; C1-6 aminoalquilo; C1-4 alquilamino-Ci-6 alquilo; di(Ci-4 alquil)am¡no-Ci-6 alquilo; amlnocarbonil-Ci-6 alquilo; C1.4 alquilaminocarbonil-Ci-6 alquilo; dl(Ci-4 alqull)amlnocarbon¡l-Ci.6 alquilo; C1-4 alqullcarbonllamlno-Ci-6 alquilo; C1-4 alqullamlnosulfonll-Ci-6 alquilo; dl(Ci-4 alqull)am¡nosulfon¡l-Ci-6 alquilo; C2.6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo;

o R6 es un sistema de anillo monocícllco de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o ¡nsaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente al grupo X1 o a través de un C1-2 alquileno, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R7, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocicllco puede no ser halógeno;

cada R7 Independientemente es halógeno, ciano, C1-4 alquilo, C1-4 halogenoalquilo, C1-4 alcoxi, o C1.4 halogenoalcoxi; o dos R7 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

R4 y R5 son cada uno Independientemente hidrógeno; ciano;

C1-6 alquilo; C1.6 halogenoalquilo; C1-6 hidroxialquilo; C1-4 alcoxi-Ci-6 alquilo; C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo;

C1-6 alquilamino; di(Ci-6 alqull)amlno;

o C3-7 cicloalquilo, en donde un átomo de carbono puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno, en donde el C3- 7 cicloalquilo puede estar unido directamente al metlleno o a través de C1-2 alquileno, y en donde el C3-7 cicloalquilo puede ser sustituido una vez o más de una vez por halógeno, C1.4 alquilo o C1-4 alcoxi;

o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que se unen forman un C3.7 cicloalquilo;

o R4 y Rs son ambos oxo;

o R4 y Rs son ambos ¡mino; que puede ser sustituido por C1.4 alquilo;

A es un sistema de anillo aromático monocíclico de cinco miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 1 heteroátomo seleccionado de oxígeno y azufre, y en donde el grupo L está unido a un átomo de anillo siendo separado por un átomo de anillo adicional del átomo de anillo al cual está unido el grupo carboxamida, en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez, dos veces o tres veces por Rs, y en donde un sustituyente en un átomo de nitrógeno del anillo puede no ser halógeno;

cada Rs independientemente es halógeno; ciano; nitro; hidroxi; amino; -C(0)H; -C(0)0H; -C(0)NH2; C1-6 alquilo; C1.6 halogenoalquilo; C1-6 hidroxialquilo; C1-4 alcoxi-Ci-6 alquilo; C1.6 aminoalquilo;

C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo;

C1-6 alcoxi; C1-6 halogenoalcoxi; C1-4 alcoxi-Ci-6 alcoxi; C1.6 alquilamino; di(Ci-6 alquil)amino; o C3.7 cicloalquilo, en donde un átomo de carbono puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno, en donde el C3.7 cicloalquilo puede estar unido directamente al grupo A o a través de un C1.2 alquileno o un oxígeno, y en donde el C3.7 cicloalquilo puede ser sustituido una vez o más de una vez por halógeno, C1.4 alquilo o C1.4 alcoxi;

o dos Rg en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un sistema de anillo aromático o insaturado no aromático monocíclico fusionado de cinco a seis miembros que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillos puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por Rg, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; y

en donde cada Rg independientemente es halógeno, C1-4 alquilo o C1.4 alcoxi, o dos Rg en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

L es -C(Rio)2-; -O-; -S-; -N(Rn)-; -S(O)-; o -S(0)z-; cada R10 independientemente es hidrógeno; halógeno; ciano; hidroxi; nitro; amino;

C1-6 alquilo; C1-6 halogenoalquilo; C1-6 hidroxialquilo; C1-4 alcoxi-Ci-6 alquilo; amino-Ci-6 alquilo; C1-4 alquilamino-Ci-6 alquilo; di(Ci.4 alqu¡l)amino-Ci-6 alquilo;

C2-6 alquenilo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo;

C1-6 alcoxi; C1-6 halogenoalcoxi; C1-4 alcoxi-Ci-6 alcoxi; C1.6 alquilamino; di(Ci.6 alquiljamino;

o C3-7 cicloalquilo, en donde un átomo de carbono puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno, en donde el C3- 7 cicloalquilo puede estar unido directamente al metileno o a través de un C1.2 alquileno o un oxígeno, y

en donde el C3-7 cicloalquilo puede ser sustituido una vez o más de una vez por halógeno, C1-4 alquilo o C1.4 alcoxi;

o dos R10 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un C3.7 cicloalquilo;

o dos R10 son ambos oxo;

o dos R10 son ambos ¡mino; que puede ser sustituido por C1.4 alquilo;

R11 es hidrógeno;

C1-6 alquilo;

o C3-7 cicloalquilo, en donde un átomo de carbono puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno, en donde el C3- 7 cicloalquilo puede estar unido directamente al átomo de nitrógeno o a través de un C1-2 alquileno;

B es un sistema de anillo aromático monocíclico o policíclico fusionado de cinco a diez miembros que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R12, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

cada R12 independientemente es halógeno; ciano; nitro; hidroxi; amino; -C(0)H; -C(0)0H; -CjOjNhh; -X2-R13; o -X3- B1;

X2 es seleccionado del enlace; carbonllo; oxigeno; azufre; -S(O)-; -S(0)2-; amino, que puede ser sustituido por C1-4 alquilo; -NH-C(O)-; -C(0)-NH-; -C(0)-0-; -O-C(O)-; -NH-S(0)2-; -S(0)2-NH-; y -NHC(0)NH-;

R13 es C1.6 alquilo; C1.6 halogenoalquilo; C%6 cianoalquilo; C1.6 carboxialquilo; Ci^ hidroxialquilo; C1.4 alcoxi-Ci.6 alquilo; C1.4 alcoxl-Ci.4 alcoxl-Ci.6 alquilo; C1.4 alquilcarbonil-Cig alquilo; C1.4 alcoxicarbonil-Cie alquilo; C1.4 alqullcarbonlloxl-Ci-6 alquilo; C1-6 aminoalquilo; C1-4 alquilamino-Ci-6 alquilo; di(Ci-4 alquil)amino-Ci-6 alquilo; amlnocarbonll-Ci-6 alquilo; C1-4 alquilaminocarbonil-Cie alquilo; di(Ci-4 alquil)aminocarbonil-Ci-6 alquilo; C1.4 alqullcarbonllamlno-Ci-6 alquilo; C1-4 alquilaminosulfonil-Cie alquilo; di(Ci^t alquil)aminosulfonil-Ci-6 alquilo;

C2-6 alquenllo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo;

X3 es enlace o C1.3 alquileno, en donde un átomo de carbono del C1.3 alquileno puede ser reemplazado por un grupo seleccionado de carbonilo; oxígeno; azufre; -S(O)-; -S(0)2-; amino, que puede ser sustituido por C1-4 alquilo; -NH- C(O)-; -C(0)-NH-; -C(0)-0-; -O-C(O)-; -NH-S(0)2-; -S(0)2-NH-; y - NHC(0)NH-;

B1 es un sistema de anillo monocíclico de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R14, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

cada R14 Independientemente es halógeno, daño, Ci^ alquilo, C1-4 halogenoalquilo, C1.4 alcoxi, o C1-4 halogenoalcoxl; o dos R14 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

o dos R12 en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un sistema de anillo monocíclico Insaturado no aromático fusionado de cinco a siete miembros que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillos puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R15, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; y en donde cada R15 independientemente es halógeno, C1.4 alquilo, C1-4 alcoxi, o C1.4 alcox¡Ci-4 alquilo o dos R15 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

o B es un sistema de anillo no aromático saturado o insaturado monocíclico o policíclico fusionado de tres a diez miembros que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R16, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

cada R16 Independientemente es halógeno; clano; nitro; hldroxl; amlno; -C(0)H; -C(0)OH; -CjOjNhh; -X4-R17; o -X5-

B2;

X4 es seleccionado del enlace; carbonllo; oxígeno; azufre; -S(O)-; -S(0)2-; amlno, que puede ser sustituido por C1.4 alquilo; -NH-C(O)-; -C(0)-NH-; -C(0)-0-; -O-C(O)-; -NH-S(0)2-; -S(0)2-NH-; y -NHC(0)NH-;

R17 es C1.6 alquilo; C1-6 halogenoalquilo; C1.6 cianoalquilo; C1.6 carboxialquilo; C1.6 hidroxialquilo; C1-4 alcoxl-Ci-6 alquilo; C1.4 alcoxl-Ci-4 alcoxl-Ci-6 alquilo; C1.4 alqullcarbonll-Ci-6 alquilo; C1.4 alcoxlcarbonll-Ci-6 alquilo; C1.4 alqullcarbonlloxl-Ci-6 alquilo; C1-6 aminoalquilo; C1-4 alqullamlno-Ci-6 alquilo; dl(Ci-4 alqull)amlno-Ci-6 alquilo; amlnocarbonll-Ci-6 alquilo; C1.4 alqullamlnocarbonll-Ci-6 alquilo; d¡(Ci-4 alqull)am¡nocarbon¡l-Ci-6 alquilo; C1.4 alqu¡lcarbon¡lam¡no-Ci-6 alquilo; C1-4 alqullamlnosulfonll-Ci-6 alquilo; d¡(Ci-4 alqull)am¡nosulfon¡l-Ci-6 alquilo;

C2-6 alquenllo; C2-6 halogenoalquenilo; C2-6 alquinilo; C2-6 halogenoalquinilo;

X5 es enlace o C1-3 alquileno, en donde un átomo de carbono del C1-3 alquileno puede ser reemplazado por un grupo seleccionado de carbonllo; oxígeno; azufre; -S(O)-; -S(0)2-; amlno, que puede ser sustituido por C1.4 alquilo; -NH- C(O)-; -C(0)-NH-; -C(0)-0-; -O-C(O)-; -NH-S(0)2-; -S(0)2-NH-; y - NHC(0)NH-;

B2 es un sistema de anillo monocíclico de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o Insaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por Ris, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

cada Ris Independiente es halógeno, clano, C1.4 alquilo, C1.4 halogenoalquilo, C1-4 alcoxi, o C1.4 halogenoalcoxl; o dos Ris en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

o dos Ri6 en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un sistema de anillo aromático monocícllco fusionado de cinco a seis miembros que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillos puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por Ría, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno; y en donde cada R19 independientemente es halógeno, C1.4 alquilo o C1.4 alcoxi;

o dos R16 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;

o dos R16 en el mismo átomo del anillo junto con el átomo del anillo al cual están unidos forman un C3.7 cicloalquilo;

o dos R16 en el mismo átomo del anillo son ambos ¡mino, que puede ser sustituido por C1.4 alquilo;

en forma libre o en forma de sal o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es C1.4 alquilo o C1.4 halogenoalquilo; R2 es hidrógeno; R3 es -X1-R6; X1 es enlace; y R6 es C1-4 alquilo o C1.4 halogenoalquilo, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es C1.4 alquilo o C1.4 halogenoalquilo; R2 es hidrógeno; R3 es -X1-R6; X1 es oxígeno; y

R6 es C1-6 alquilo; C1.6 halogenoalquilo; C1-6 clanoalqullo; Ci.@ carboxialquilo; C1.6 hidroxialquilo; C1.4 alcoxi-Ci-6 alquilo; C1-4 alcoxl-Ci-4 alcoxl-Ci-6 alquilo; C1-4 alqu¡lcarbon¡l-Ci-6 alquilo; C1.4 alcoxicarbonil-Ci-6 alquilo; C1-4 alqullcarbonlloxl- C1-6 alquilo; C1-6 amlnoalqullo; C1-4 alqu¡lam¡no-Ci.6 alquilo; di(Ci-4 alquil)amino-Ci-6 alquilo; amlnocarbonll-Ci-6 alquilo; C1.4 alqu¡lam¡nocarbon¡l-Ci.6 alquilo; di(Ci.4 alquil)aminocarbon¡l-Ci.6 alquilo; C1.4 alqullcarbonllamlno-Ci-6 alquilo; C1-4 alqullamlnosulfonll-Ci-6 alquilo; di(Ci^ alquil)aminosulfon¡l-Ci.6 alquilo;

C2-6 alquenllo; C2-6 halogenoalquenllo; C2-6 alqulnllo; C2-6 halogenoalquinilo;

o R6 es un sistema de anillo monocícllco de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o no aromático ¡nsaturado y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede estar unido directamente al grupo X1 o a través de un C1-2 alquileno, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R7, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

cada R7 Independientemente es halógeno, ciano, C1.4 alquilo, C1.4 halogenoalquilo, C1.4 alcoxi, o C1.4 halogenoalcoxi; o dos R7 en el mismo átomo del anillo ambos son oxo, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.

4. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R4 y R5 son cada uno hidrógeno; L es -C(Rio)2-¡ y cada R10 es hidrógeno, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde A es un sistema de anillo seleccionado de

A,

en donde el enlace marcado con el asterisco está unido al grupo carboxamlda y en donde cada Rs Independientemente es hidrógeno; halógeno; C1-4 alquilo; C1-4 halogenoalqullo; C1-4 alcoxl; o C1-4 halogenoalcoxl, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde B es un sistema de 5 anillo aromático monocícllco de cinco a seis miembros que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de

nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo es sustituido una vez por -X3-B1; y en donde el sistema de anillo puede ser adlclonalmente sustituido una vez o más de una vez por halógeno; clano; hldroxl; amlno; o -X2-R13; y en donde un sustltuyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocícllco puede no ser halógeno;

10 X2 es seleccionado del enlace; oxígeno;

R13 es C1-6 alquilo; C1-6 halogenoalqullo;

X3 es enlace o C1.3 alqulleno, en donde un átomo de carbono del C1.3 alqulleno puede ser reemplazado por un grupo seleccionado de oxígeno; azufre; amlno, que puede ser sustituido por C1.4 alquilo;

B1 es un sistema de anillo monocícllco de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o ¡nsaturado no 15 aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R14, y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocícllco puede no ser halógeno;

cada R14 Independientemente es halógeno, clano, C1-4 alquilo, C1-4 halogenoalquilo, C1-4 alcoxi, o C1-4 20 halogenoalcoxl; o dos R14 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde B es un sistema de anillo aromático blcícllco fusionado de nueve a diez miembros que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de

25 oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R12; y en donde un sustituyente en un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico puede no ser halógeno;

cada R12 Independientemente es halógeno; clano; hldroxl; amlno; -X2-R13;

X2 es seleccionado del enlace; oxígeno; y amlno, que puede ser sustituido por Ci^ alquilo;

R13 es C1-6 alquilo; C1.6 halogenoalqullo, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.

30 8. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 el cual es seleccionado de

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-5-benc¡l-1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-3-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-3-benc¡l¡soxazol-5-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-5-benc¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-3-benc¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da;

35 1-(4-((1H-p¡razol-1-¡l)met¡l)benc¡l)-N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazol-4-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-5-benc¡loxazol-2-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-2-(4-metox¡benc¡l)oxazol-4-carboxam¡da

1-(4-((1H-p¡razol-1-¡l)met¡l)-3-metox¡benc¡l)-N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1 H-p¡razol- 4-carboxamlda; N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-(b¡fen¡l-4-¡lmet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da;

40 N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡rid¡n-3-¡l)met¡l)-1-(2-h¡drox¡-1-fen¡let¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-(fen¡lsulfon¡l)-1H-p¡rrol-3-carboxam¡da; N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-(4-metox¡benc¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; N-((6-am¡no-4-metox¡-2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-benc¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;

N-((6-amino-2,4-dimetilpiridin-3-il)metil)-1-(4-(hidroximetil)bencil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

N-((6-amino-2,4-dimetilpiridin-3-il)metil)-1-(4-((2,5-dioxopirrolidin-1-il)metil)bencil)-1H-pirazol-4- carboxamìda;

N-((6-anr)¡no-2,4-d¡metilpiridin-3-il)met¡l)-1-(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-benc¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-benc¡l-1H-¡m¡dazol-4-carboxam¡da;

N-((6-arn¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-(4-fenox¡benc¡l)-1H-¡m¡dazol-4-carboxam¡da;

1-(4-(1H-p¡razol-1-¡l)benc¡l)-N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazol-4-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-((2-(fen¡lam¡no)t¡azol-4-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-((4-met¡l-2-fen¡lt¡azol-5-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-((2-bec¡lt¡azol-4-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-((2-tert-but¡lt¡azol-4-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-((2-(2-(d¡met¡lam¡no)-2-oxoet¡l)t¡azol-4-¡l)met¡l)-1 Hpirazol- 4-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-(¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-(benzofuran-2-¡lmet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-((2-fen¡loxazol-4-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;

1-((1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)met¡l)-N-((6-am¡no-2,4-d¡metilpiridin-3-¡l)met¡l)-1H-pirazol-4-carboxamida;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-il)metil)-1-((1-metil-1H-indol-6-il)met¡l)-1H-p¡razol-4-carboxanr)¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡metilpiridin-3-il)metil)-1-((5-feniloxazol-4-il)metil)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;

N-((6-amino-2,4-d¡metilpiridin-3-il)metil)-1-(4-((3,5-dimetil-1H-pirazol-1-¡l)met¡l)bencil)= 1 H-p¡razol-4-carboxam¡da;

N-((6-amino-2,4-d¡metilpiridin-3-il)metil)-1-(3-cianofenilsulfonil)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;

N-((6-amino-2,4-d¡metilpiridin-3-il)metil)-1-(4-fenoxibencil)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da;

N-((6-amino-2,4-d¡metilpiridin-3-il)metil)-1-(naftalen-1-ilmetil)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da;

N-((6-amino-2,4-d¡metilpiridin-3-il)metil)-1-(naftalen-2-ilmetil)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da;

1-(4-(1H-pirazol-1-¡l)bencil)-N-((6-amino-2,4-dimetilpiridin-3-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxam¡da;

1-(3-(1H-pirazol-1-¡l)bencil)-N-((6-amino-2,4-dimetilpiridin-3-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxam¡da;

N-((6-amino-2,4-d¡metilpiridin-3-il)metil)-1-(3-(pirrolidin-1-il)bencil)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da;

N-((6-amino-2,4-d¡metilpiridin-3-il)metil)-2-(benzofuran-2-ilmetil)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da;

1-(4-((1H-im¡dazol-1-¡l)metil)bencil)-N-((6-am¡no-2,4-dimetilpiridin-3-il)met¡l)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida;

1-(3-((1H-im¡dazol-1-¡l)metil)bencil)-N-((6-am¡no-2,4-dimetilpiridin-3-il)met¡l)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida;

N-((6-amino-2,4-d¡metilpiridin-3-il)metil)-2-benc¡ltiazol-4-carboxamida;

N-((6-amino-2,4-d¡met¡lpiridin-3-il)metil)-5-fenox¡furan-2-carboxamida;

N-((6-amino-2,4-d¡met¡lpiridin-3-il)met¡l)-1-benc¡l-3-metil-1H-pirazol-4-carboxamida;

N-((6-amino-2,4-d¡met¡lpiridin-3-il)met¡l)-1-(furan-2-ilmetil)-2,5-dimetil-1H-p¡rrol-3-carboxamida;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-4-(morfol¡nosulfon¡l)-1H-p¡rrol-2-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-(2,6-d¡fluorobenc¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-(3-c¡anobenc¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-2-benc¡l-4-met¡lt¡azol-5-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-benc¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-3-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-(4-(6-met¡lp¡raz¡n-2-¡lox¡)benc¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-2-benc¡loxazol-4-carboxam¡da;

1-(4-((1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)met¡l)benc¡l)-N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3- carboxam¡da;

N-((6-am¡no-4-(2-metox¡etox¡)-2-met¡lp¡ r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-benc¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-(b¡fen¡l-4-¡lmet¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-(naftalen-1-¡lmet¡l)-1 H-1,2,4-tr¡azol-3-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-(4-fenox¡benc¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-(naftalen-2-¡lmet¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-(4-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)benc¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;

1-(4-(1H-p¡razol-1-¡l)benc¡l)-N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡ r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3-carboxam¡da;

1-(3-(1H-p¡razol-1-¡l)benc¡l)-N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡ r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-(3-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)benc¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-((2-morfol¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-benc¡l-1H-p¡rrol-3-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-(3-(2-metox¡et¡l)benc¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-2,5-d¡met¡l-1-(fen¡lsulfon¡l)-1H-p¡rrol-3-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-(3,5-d¡metox¡benc¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-4-met¡l-1-(fen¡lsulfon¡l)-1H-p¡rrol-3-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-((2,3-d¡met¡l-1H-¡ndol-5-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-benc¡l-4-met¡l-1H-p¡rrol-3-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-2-met¡l-5-((1-oxo¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)met¡l)furan-3-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-(4-(tr¡fluorometox¡)benc¡l)-1H-p¡ razol-4-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-(3-c¡anobenc¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-(4-c¡anobenc¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-(naftalen-2-¡lmet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-(3-fluorobenc¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2-met¡lp¡ r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-benc¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-((6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-(4-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡lcarbamo¡l)benc¡l)-1 H-p¡razol- 4-carboxam¡da;

5-(amino(fenil)metil)-N-((6-amino-2,4-dimetilpiridin-3-il)metii)-1 H-1,2,4-tr¡azol-3-carboxam¡da;

N-((6-amino-2,4-dimetilpiridin-3-il)metil)-3-(bifenil-4-ilmetil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida;

N-((6-amino-2,4-d¡metilpiridin-3-il)metil)-3-(4-fenox¡benc¡l)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida;

N-((6-amino-2,4-d¡metilpiridin-3-il)metil)-1-(4-(N,N-d¡met¡lsulfamoil)bencil)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;

N-((6-amino-2,4-d¡metilpiridin-3-il)metil)-1-(bifen¡l-4-¡lsulfonil)-1H-pirrol-3-carboxam¡da;

N-((6-amino-2,4-d¡metilpiridin-3-il)metil)-1-(5-clorot¡ofen-2-ilsulfonil)-1H-p¡rrol-3-carboxamida;

N-((6-amino-2,4-d¡metilpiridin-3-il)metil)-1-(3-metoxifenilsulfonil)-1H-p¡rrol-3-carboxamida;

N-((6-amino-2,4-d¡metilpiridin-3-il)metil)-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilsulfon¡l)-1 H-pirrol-3-

carboxamida;

N-((6-amino-2,4-d¡metilpiridin-3-il)metil)-1-(1-metil-1H-indol-5-ilsulfon¡l)-1H-p¡rrol-3-carboxam¡da;

N-((6-amino-2,4-d¡metilpiridin-3-il)metil)-1-(3-(pi rimidi n-2-il)fen¡lsulfon¡l)-1H-pirrol-3-carboxam¡da; N-((6-amino-2,4-dimetilpiridin-3-il)metil)-1-(4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-¡l)fenilsulfonil)-1 H-pirrol- 3-carboxamida; ácido 2-(4-((4-((6-amino-2,4-dimetilpiridin-3-il)metilcarbamoil)-1H-pirazol-1-il)metil)fenoxi)acét¡co; N-((6-amino-2,4-dimetilpiridin-3-il)metil)-1-(4-(cianometoxi)bencil)-1H-pirazol-4-carboxamida; N-((6-amino-2-metil-4-(oxazol-2-ilmetoxi)piridin-3-il)metil)-1-benc¡l-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida; N-((6-amino-2-metil-4-(oxazol-2-ilmetoxi)piridin-3-il)metil)-1-bencil-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxamida; N-((6-amino-4-metilpiridin-3-il)metil)-1-bencil-1H-pirazol-4-carboxamida;

N-((6-amino-2,4-dimetilpiridin-3-il)metil)-1-(4-((3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-1-il)metil)bencil)-1 Hpirazol- 4- carboxamida;

1-(4-((1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)bencil)-N-((6-amino-2,4-dimetilpiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

N-((6-amino-2,4-dimetilpiridin-3-il)metil)-1-(4-((2,5-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-1-il)metil) bencil)-1 H-pirazol- 4-carboxamida;

N-((6-amino-2,4-dimetilpiridin-3-il)metil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)bencil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

N-((6-amino-2,4-dimetilpiridin-3-il)metil)-1-(4-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)bencil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

/V-((6-amino-4-cloro-2-metilpiridin-3-il)metil)-1-bencil-1/-/-pirazol-4-carboxamida;

1-(4-((1H-pirazol-1-il)metil)bencil)-N-((6-amino-2,4-dimetilpiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

N-((6-amino-2,4-dimetilpiridin-3-il)metil)-1-(4-((4-metil-1H-pirazol-1-il)metil)bencil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

N-((6-amino-2,4-dimetilpiridin-3-il)metil)-1-(4-((5-metil-1H-pirazol-1-il)metil)bencil)-1H-1,2,3-triazol- 4-carboxanrtida;

N-((6-amino-2,4-dimetilpiridin-3-il)metil)-1-(4-((3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)metil)bencil)-1 H-1,2,3-triazol-4-

carboxamida;

N-((6-amino-4-(3,3-dimetil-2-oxobutoxi)-2-metilpiridin-3-il)metil)-1-(naftalen-2-ilmetil)-1H-pirazol- 4-carboxanrtida;

N-((6-Amino-2,4-dimetilpiridin-3-il)metil)-1-((1-(2-metoxietil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)metil)- 1H-pirazol-4-

carboxamida;

N-((6-Amino-2,4-dimetilpiridin-3-il)metil)-1-((4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)metil)- 1H-pirazol-4- carboxamida;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)metil)-1-((2-met¡lqu¡nol¡n-6-¡l)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-((2-met¡lqu¡nol¡n-6-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-carboxanr)¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-(qu¡nol¡n-3-¡lmet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-((7-met¡lqu¡nol¡n-3-¡l)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da;

N-((6-anr)¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-((7-cloroqu¡nol¡n-2-¡l)met¡l)-1 H-p¡razol-4-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-((7-cloroqu¡nol¡n-2-¡l)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxanrt¡da;

N-((6-am¡no-2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-((2-met¡lqu¡nol¡n-6-¡l)met¡l)-1 H-p¡razol-4-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-((6-fluoro-4-(tr¡f)uoromet¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4- carboxamida;

N-((6-am¡no-2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-((2,5,7-tr¡met¡lqu¡nol¡n-3-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-((6-fluoro-4-(tr¡fluoromet¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)met¡l)-1 H-p¡razol- 4-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-((6-metox¡naftalen-2-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;

N-(1-(6-Am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)c¡cloprop¡l)-1-((2-met¡lqu¡nol¡n-6-¡l)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxanrt¡da;

N-((6-Am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-((1,2-d¡met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)met¡l)-1 H-p¡razol- 4-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-((1,2,3-tr¡met¡l-1H-¡ndol-5-¡l)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da;

N-((6-Am¡no-4-cloro-2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-(4-((2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)met¡l)benc¡l)-1 H-p¡razol- 4-carboxam¡da;

N-((6-Am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-((1,2-d¡met¡l-1H-¡ndol-5-¡¡)met¡l)-1H-p¡razol-4-carboxanr)¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-((2-met¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4- carboxamida;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-2-((2-met¡lqu¡nol¡n-6-¡l)met¡l)oxazol-4-carboxam¡da;

N-((6-Am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-((7-am¡notieno[2,3-c]p¡r¡d¡n-5-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-4-cloro-2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-(naftalen-2-¡lmet¡l)-1 H-pirazol-4-carboxamida;

N-((6-Am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-((3-cloroqu¡nol¡n-6-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;

N-((6-am¡no-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)metil)-1-((1,1-d¡ox¡do-2,3-d¡h¡drobenzo[b]t¡ofen-5-¡l)met¡l)-1 H-pirazol- 4- carboxamida y

N-((6-Am¡no-4-cloro-2-met¡lp¡rid¡n-3-¡l)met¡l)-1-((2-met¡lqu¡nol¡n-6-¡l)met¡l)-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.

9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

10. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable y uno o más agentes terapéuticamente activos.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable para uso en un método para inhibir la actividad de la calicreína plasmática en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable para uso en un método para tratar un trastorno o una enfermedad en un sujeto

mediada por la calìcreina plasmática, en donde el metodo comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, para uso como un medicamento.

5 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en forma libre o en forma de sal

farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto mediada por la callcreína plasmática.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto que se 10 caracteriza por una actividad anormal de la callcreína plasmática.