Isoxazolo-quinazolinas como moduladores de la actividad de proteina cinasa.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

donde:

Y es O y Z es N,

o Y es N y Z es O;

X es O, S, SO2 o NH;

R1 es hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo y arilo;

R2 es -NR'R" o -OR', donde R' y R" son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo,arilo y aril-alquilo, o junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, tanto R' como R" pueden formar un grupo heteroarilo o heterociclilo de 5 a 6 miembros, conteniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O y S;

A es un grupo divalente seleccionado entre -(CH2)2-, -CH2-C(CH3)2, -C(CH3)2-CH2- y -CH≥CH-; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo;

donde cualquiera de los grupos anteriores R1, R' y R" pueden estar opcionalmente sustituidos, en cualquiera de sus posiciones libres, por uno o varios grupos, por ejemplo 1 a 6 grupos, seleccionados independientemente entre: átomo de halógeno, nitro, grupos oxo (≥O), ciano, alquilo C1-C6, alquilo polifluorado, alcoxi polifluorado, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-C7, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, metilendioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, heterociclilcarboniloxi, alquilidenaminooxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, amino, ureido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, heterociclilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, hidroxiaminocarbonil alcoxiimino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heterociclilaminosulfonilo, ariltio, alquiltio, fosfonato y alquilfosfonato; y, a su vez, cada uno de los sustituyentes anteriores pueden estar sustituidos por uno o varios de los grupos mencionados anteriormente.

Isoxazolo-quinazolinas como moduladores de la actividad de proteina cinasa

La presente invención se refiere a ciertos compuestos isoxazolo-quinazolina sustituidos que modulan la actividad de proteína cinasas. Por consiguiente, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de enfermedades causadas por una actividad proteína cinasa desregulada. La presente invención proporciona también métodos para la preparación de estos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y da a conocer métodos para el tratamiento de enfermedades que utilizan composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.

La disfunción de las proteína cinasas (PKs, del inglés protein kinases) es el rasgo distintivo de numerosas enfermedades. Una gran parte de los oncogenes y proto-oncogenes implicados en los cánceres humanos codifican para PKs. Las actividades mejoradas de las PKs también están involucradas en muchas enfermedades no malignas, como la hiperplasia benigna de próstata, la adenomatosis familiar, la poliposis, la neurofibromatosis, la psoriasis, la proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, la fibrosis pulmonar, la artritis, la glomerulonefritis y la estenosis y reestenosis post-quirúrgica.

Las PKs también están implicadas en estados inflamatorios y en la multiplicación de virus y parásitos. Las PKs pueden jugar también un papel importante en la patogénesis y el desarrollo de trastornos neurodegenerativos.

Como referencia general sobre el mal funcionamiento o falta de regulación de las PKs, véase por ejemplo, Current Opinión in Chemical Biology 1999, 3, 459 - 465 y Carcinogenesis 28, 29, 187 - 191.

El uso de inhibidores mitóticos en la terapia contra el cáncer es una estrategia clínica ampliamente aceptada para el tratamiento de una amplia gama de cánceres humanos. Los Taxanos (Paclitaxel y Docetaxel) y alcaloides de la Vinca (Vincristina y Vinblastina) actúan estabilizando o desestabilizando microtúbulos, con consecuencias catastróficas en las células que progresan mediante mitosis. Son terapias de primera línea para muchos tipos de tumores y de segunda línea en cánceres de ovario, mama, pulmón, vejiga y esófago refractarios al cisplatino (Taxanos). Sin embargo, debido al papel de los microtúbulos en los procesos como el movimiento celular, la fagocitosis y el transporte axonal, con estos agentes se observan frecuentemente ciertas toxicidades, como neuropatía periférica. La progresión mediante mitosis es un requerimiento de todas las células proliferativas y por tanto las terapias contra el cáncer que tienen dianas en la mitosis se aplican generalmente a una amplia gama de tipos de tumores.

Varias proteína cinasas juegan papeles clave en la orquestación del ciclo celular y muchas de ellas ya son sujeto de terapias dirigidas en el entorno oncológico incluyendo Cdk-2 y Aurora-A. La fidelidad de la mitosis tiene una importancia primordial y existen varios "puntos de control" en las células normales para mantener la integridad de los cromosomas durante el ciclo celular. El punto de control del ensamblaje del huso mitótico (SAC, del inglés Spindle Assembly Checkpoint) es requerido específicamente para la adecuada segregación cromosómica en las dos células hija a lo largo de la división celular. Asegura que las cromátidas hermanas alineadas en la placa metafase no se separen antes del ensamblaje bipolar de todos los cromosomas duplicados al huso mitótico (revisado en Musacchio A. y Salmón D. Nat Rev Mol Cell Biol, Mayo; 8(5): 379-93, 27).

Incluso un único cromosoma no alineado es suficiente para desencadenar la señal del SAC, es una ruta regulada estrechamente que tiene como resultado en última instancia la inhibición de la anafase que provoca la poliubiquitilación del complejo/ciclosoma mediado por APC/C y la degradación de dos componentes mitóticos clave: ciclina B1 y Securina. La Secuñna es necesaria específicamente para obtener separación de cromátidas hermanas y transición de la anafase, en cambio la ciclina B1 inactiva la cinasa mitótica patrón CDK1 favoreciendo la salida mitótica. (Revisado en Musacchio A. y Salmón D. Nat Rev Mol Cell Biol, mayo; 8 (5): 379-93,27).

Ya se ha identificado un gran número de proteínas que juegan un papel importante en las funciones del SAC: la cinasa MPS1 (huso 1 monopolar) humana, (también conocida como TTTK) tiene ciertamente un papel importante. MPS1 es una tirosina dual y serina/treonina cinasa altamente conservada a partir desde levaduras a mamíferos. El genoma humano codifica sólo por un miembro de la familia de genes MPS1, lo cual no tiene altas similitudes de secuencia con otras proteína cinasas.

MPS1 es una enzima regulada del ciclo celular que está sobre-regulada y activada en la mitosis hasta la fosforilación (Stucke VM, y col., Embo J. 21 (7):1723, 22).

En Saccharomyces cerevesiae, MPS1 controla la duplicación del cuerpo polar del huso (Winey M. y col., J. Cell Biol 114:745, 1991), ensamblaje del huso (Jones, M. H. y col., Curr. Biol. 15: 16, 25) y el punto de control de ensamblaje del huso (Weiss y Winey, J. Cell. Biol 132:111, 1996). En cambio en eucariotas superiores la actividad cinasa MPS1 está involucrada principalmente en la regulación y funciones del SAC (Jelluma, N. y col., Cell 132:233, 28).

Los experimentos de interferencia de ARN indican que en ausencia de MPS1 las funciones del SAC están comprometidas: la longitud mitótica se reduce y las células se dividen rápidamente sin alineamiento de la placa

metafásica, lo que causa finalmente aneuploidización aberrante, catástrofe mitótica y no es compatible con la supervivencia celular (Jelluma, N. y col., Cell 132:233, 28; Tighe A. y col., J Cell Biol 28; Jelluma N. y col., Píos ONE 3 (6): e2415, 28). Además, para apoyar estos resultados, se describió una pequeña molécula inhibidora de MPS1 competidora de ATP y a pesar de que no hay un perfil de selectividad claro, demostró ser capaz de inactivar las funciones de SAC, inactivar el paro mitótico mediado por nocodazol y taxol y favorecer la muerte celular principalmente en líneas celulares tumorigénicas (Schmidt y col., EMBO Rep, 6(9): 866, 25).

A pesar que la mayoría de tumores son aneuploides, MPS1 nunca se ha encontrado mutado en el cáncer, en cambio se ha encontrado sobre-regulado en un número de tumores de diferentes orígenes como cáncer de vejiga, anaplásico de tiroides, de mamay de próstata (Yuan B. y col, Clin Cáncer Res, 12(4): 1121, 26). Además se ha encontrado en la firma de los 25 mejores genes sobre-expresados en CIN y tumores aneuploides, que predicen el resultado clínico en cáncer de mama y pulmón, meduloblastoma, glioma, mesotelioma y linfoma (Cárter SL y col., Nat Genet. 38 (9): 143, 26). Finalmente es muy elevado en tumores metastásicos y se ha encontrado sobreexpresado en cánceres de mama p53 mutados (Bertheau P. y col., Píos Med 4 (3): e9, 27).

Junto con el hecho de que también otros componentes de SAC como MAD2, BUBR1 o BUB1 se han encontrado sobre-regulados en diferentes tumores (deCarcer G. y col., Curr Med Chem 14 (9): 969, 27), parece que las funciones de SAC podrían ser necesarias y esenciales para mantener las células tumorales altamente aneuploides capaces de segregar y la selectividad tumoral de los inhibidores de SAC se prevé en particular para tumores altamente aneuploides como los carcinomas de colon, pulmón y mama (Kops G. J. y col., Nat. Rev Cáncer, 5:773, 25).

Finalmente, la inducción aneuploide masiva y la desregulación del SAC han demostrado reducir la tumorigénesis en ratones propensos a tumores apoyando la hipótesis de la la inhibición del SAC podría conferir inhibición del crecimiento tumoral (Weaver y col., Cáncer Cell 11(1): 25, 27). Así, por estas razones, la atenuación farmacológica de la función MPS1 puede tener un beneficio terapéutico en el tratamiento de varios cánceres diferentes.

La homeostasis del retículo endoplasmático (ER, del inglés endoplasmic reticulum) es esencial para las funciones normales de la célula, incluyendo la síntesis de lípidos y esteroides, el metabolismo de carbohidratos y esteroides, la regulación de la concentración de calcio, la detoxificación de fármacos, el plegamiento de proteínas secretadas, la formación de enlaces disulfuro y la glicosilación. Muchas condiciones diferentes pueden alterar la homeostasis de ER, como la hipoxia, la carencia de glucosa y la expresión de proteínas mutantes. La perturbación de la homeostasis del ER perjudica al plegamiento de las proteínas causando la acumulación de proteínas no plegadas en el interior del ER y activa una ruta de supervivencia denominada respuesta a proteínas mal plegadas (UPR, del inglés Unfolded Proteln Response).... [Seguir leyendo]

1.Un compuesto de fórmula (I):

donde:

Y es O y Z es N, o Y es N y Z es O;

X es O, S, S2 o NH;

R1 es hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo Ci-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo y arilo;

R2 es -NRR" o -OR, donde R y R" son, cada uno Independientemente, hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo Ci-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo,arilo y aril-alquilo, o junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, tanto R como R" pueden formar un grupo heteroarilo o heterociclilo de 5 a 6 miembros, conteniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O y S;

A es un grupo dlvalente seleccionado entre -(CH2)2-, -CH2-C(CH3)2, -C(CH3)2-CH2- y -CH=CH-; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo;

donde cualquiera de los grupos anteriores R1, R y R" pueden estar opcionalmente sustituidos, en cualquiera de sus posiciones libres, por uno o varios grupos, por ejemplo 1 a 6 grupos, seleccionados independientemente entre: átomo de halógeno, nitro, grupos oxo (=6), ciano, alquilo Ci-C6, alquilo polifluorado, alcoxi polifluorado, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-C7, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, metilendioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, heterociclilcarboniloxi, alquilidenaminooxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, amino, ureido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, heterociclilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, hidroxiaminocarbonil alcoxiimino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heterociclilaminosulfonilo, ariltio, alquiltio, fosfonato y alquilfosfonato; y, a su vez, cada uno de los sustituyentes anteriores pueden estar sustituidos por uno o varios de los grupos mencionados anteriormente.

2. Un compuesto de fórmula (I) tal y como se define en la reivindicación 1 donde:

X es O.SoNH;

R1 es un heterociclilo o arilo, y

R2 es -NRR" o OR1 donde R y R" son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo,arilo y aril-alquilo;

donde cualquiera de los grupos R1, R y R" anteriores puede ser sustituido opcionalmente tal y como se define en la reivindicación 1.

3. Un compuesto de fórmula (I) como se define en las reivindicaciones 1 o 2 donde:

R1 es un arilo, sustituido opcionalmente como se define en la reivindicación 1.

4. Un compuesto de fórmula (I) como se define en las reivindicaciones 1 a 3 donde:

R2 es -NRR" o OR' donde R y R" son independientemente, hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C-i- C6, cicloalquilo, arilo y heterociclilo, donde cualquiera de los grupos R y R" anteriores puede ser sustituido opcionalmente tal y como se define en la reivindicación 1.

5. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en las reivindicaciones 1 a 4 el cuál se seleccionadel grupo formado por:

N-(2,6-d¡et¡lfen¡l)-8{[2-metoxi-4-(4-met¡lp¡perazin-1-il)fenil]amino}-4,5-d¡h¡dro¡soxazolo[4,3-h]quinazolin-3-

carboxamida,

8-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-4,5-dihidroisoxazolo[4,3-h]quinazolin-3-carboxamida,

N-(2,6-dietilfenil)-8-{[4-(4-metilp¡peraz¡n-1-il)fenil]amino}-4,5-dihidroisoxazolo[4,3-h]quinazolin-3-carboxamida,

N-(2,6-dietilfenil)-8-({4-[4-(2-hidrox¡et¡l)p¡perazin-1-il]-2-metoxifenil}amino)-4,5-dihidroisoxazolo[4,3-h]quinazolin-3-

carboxamida,

N-(2,6-dietilfenil)-8-{[2-metoxi-4-(4-pirrolidin-1 -ilpiperidin-1 -il)fenil]amino}-4,5-dihidroisoxazolo[4,3-h]quinazolin-3- carboxamida,

8-{[2-metoxi-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)fenil]amino}-4,5-dihidroisoxazolo[4,3-h]quinazolin-3-carboxamida,

5.5- dimet¡l-8-{[4-(4-met¡lp¡perazin-1-il)-2-(trifluorometoxi)fenil]amino}-4,5-dihidroisoxazolo[4,3-h]quinazolin-3- carboxamida,

N-(2,6-diet¡lfenil)-8-[(4-{[2-(d¡metilamino)etil]carbamoil}-2-metoxifenil)amino]-4,5-dihidroisoxazolo[4,3-h]quinazolin-3-

carboxamida,

N-(2,6-d¡et¡lfen¡l)-8-[(4-{[4-(d¡met¡lamino)p¡per¡d¡n-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)amino]-4,5-dihidroisoxazolo[4,3-

h]quinazolin-3-carboxam¡da,

N-(2,6-dietilfenil)-8-[(2-metoxi-4-{[(2S)-2-(pirrolidin-1 -ilmetil)pirrolidin-1 -il]carbonil}fenil)amino]-2-metoxifenil)amino]-

4.5- d¡h¡dro¡soxazolo[4,3-h]qu¡nazolin-3-carboxamida,

N-(2,6-dietilfenil)-8-[(2-metoxi-4-{[(2R)-2-(pirrolidin-1 -ilmetil)pirrolidin-1 -il]carbonil}fenil)amino]-4,5- d¡h¡droisoxazolo[4,3-h]qu¡nazol¡n-3-carboxamida,

N-(2,6-dietilfenil)-8-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(trifluorometoxi)fenil]amino}-4,5-dihidroisoxazolo[4,3-h]quinazolin-3-

carboxamida,

8-{[4-(4-metilpiperazin-1-¡l)-2-(trifluorometoxi)fenil]amino}-4,5-dihidroisoxazolo[4,3-h]quinazol¡n-3-carboxamida,

N-(2,6-dietilfenil)-8-({4-[4-(dimetilamino)piperidin-1 -il]-2-metoxifenil}amino)-4,5-dihidroisoxazolo[4,3-h]quinazolin-3- carboxamida,

N-(2,6-d¡et¡lfenil)-8-[(4-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-2-metoxifenil)amino]-4,5-dihidroisoxazolo[4,3-

h]quinazolin-3-carboxamida,

5.5- dimet¡l-8-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-4,5-dihidroisoxazolo[4,3-h]qu¡nazolin-3-carboxamida,

8-({2-metox¡-4-[(1-metilpiperidin-4-il)carbamoil]fenil}amino)-4,4-dimetil-4,5-dihidroisoxazolo[4,3-h]quinazolin-3-

carboxamida,

8-({2-metox¡-4-[(1-met¡lpiperidin-4-¡l)carbamoil]fenil}amino)-5,5-dimetil-4,5-dih¡droisoxazolo[4,3-h]quinazolin-3-

carboxamida,

N-[( 1 S)-2-amino-1 -feniletil]-8-({2-metoxi-4-[( 1-metilpiperidin-4-il)carbamoil]fenil}amino)-5,5-dimetil-4,5- dihidroisoxazolo[4,3-h]quinazolin-3-carboxam¡da,

N-[(1S)-2-amino-1-feniletil]-8-({2-metoxi-4-[(1-metilpiperidin-4-il)carbamoil]fenil}amino)-4,4-dimetil-4,5-

dihidroisoxazolo[4,3-h]quinazolin-3-carboxamida,

N-(2,6-dietilfenil)-8-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-4,5-dihidroisoxazolo[4,5-h]quinazolin-3-

carboxamida,

8-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-4,5-dihidroisoxazolo[4,5-h]quinazolin-3-carboxamida,

N-(2,6-dietilfenil)-8-{[2-metoxi-4-(4-pirrolidin-1 -ilpiperidin-1 -il)fenil]amino}-4,5-dihidroisoxazolo[4,5- h]quinazolin-3-carboxamida,

N-(2,6-dietilfenil)-8-({4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metoxifenil}amino]-4,5-dihidroisoxazolo[4,5-

h]quinazolin-3-carboxamida,

N-(2,6-dietilfenil)-8-({4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-2-metoxifenil}amino]-4,5-dihidroisoxazolo[4,5-

h]quinazolin-3-carboxamida,

N-(2,6-dietilfenil)-8-[(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)amino]-4,5-

dihidroisoxazolo[4,5-h]quinazolin-3-carboxamida,

5.5- dimetil-8-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-4,5-dihidroisoxazolo[4,5-h]quinazolin-3-carboxamida,

8-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(trifluorometoxi)fenil]amino}-4,5-dihidroisoxazolo[4,5-h]quinazolin-3-

carboxamida

N-(2,6-dietilfenil)-8-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(trifluorometoxi)fenil]amino}-4,5-dihidroisoxazolo[4,5-

h]quinazolin-3-carboxamida,

8-({2-metoxi-4-[(1-metilpiperidin-4-il)carbamoil]fenil}amino)-5,5-dimetil-4,5-dihidroisoxazolo[4,5-

h]quinazolin-3-carboxamida,

N-[(2R)-2-amino-2-feniletil]-8-({2-metoxi-4-[(1-metilpiperidin-4-il)carbamoil]fenil}amino)-5,5-dimetil-4,5-

dihidroisoxazolo[4,5-h]quinazolin-3-carboxamida,

N-[(1R)-2-amino-1-feniletil]-8-({2-metoxi-4-[(1-metilpiperidin-4-il)carbamoil]fenil}amino)-5,5-dimetil-4,5- dihidroisoxazolo[4,5-h]quinazolin-3-carboxamida y

5.5- dimetil-8-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(trifluorometoxi)fenil]amino}-4,5-dihidroisoxazolo[4,5-h]quinazolin- 3-carboxamida.

6.Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal y como se define en la reivindicación 1, el cual está formado por:

Etapa A1) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II):

donde R2 es alquilo -(CrC4), A es un grupo divalente seleccionado de entre -(Ch^h-, -CH2-C(CH3)2- y - C(CH3)2-CH2-, con hidroxilamina HO-NH2HCI, opcionalmente en presencia de un alquilalcohol C1-C4 y separando los compuestos resultantes (Illa) y (lllb):

donde R2 y A se definen como anteriormente; o

Etapa A1/a) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) como se define anteriormente, con hidroxilamina

HO-NH2 H2O en ácido acético y un alquil C1-C4 alcohol, separando los compuestos individuales; Etapa A1/b) deshidratando en condiciones ácidas el compuesto resultante de fórmula (lia) y (llb):

donde R2 y A son tal y como se ha definido anteriormente, para dar el compuesto de fórmula (Illa) y (Illb) como se ha definido anteriormente;

Etapa A2) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (Illa) o (lllb), obtenido en la etapa A1 o en la etapa A1/b, con un derivado de N,N-dimetilformamida;

Etapa A3) haciendo reaccionar el compuesto resultante de fórmula (IV):

(IV)

donde Y y Z son como se define en la reivindicación 1, R2 y A son como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (V):

R1-X-C(=NH)NH2(V)

donde R1 es como se define en la reivindicación 1, y X es como sedefine en la reivindicación 1 excepto SO2, para dar un compuesto de fórmula (I):

donde R1, Y y Z son como se ha definido anteriormente, R2 es alquilo -(Ci-C4), A es un grupo divalente seleccionado de entre -(CH2)2-, -CH2-C(CH3)2- y -C(CH3)2-CH2-, y X está definido como anteriormente excepto S2, y opcionalmente convirtiendo un compuesto de fórmula (I), y si se desea, convirtiendo un compuesto de fórmula (I) 3 en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o convirtiendo una sal en el compuesto libre (I).

7.Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, caracterizado por que este compuesto se puede obtener por conversión de un primer compuesto de fórmula (I) con una de los siguientes métodos:

Conv.a) convirtiendo un primer compuesto de fórmula (I) donde R2 es alquilo -(C-i-C4) en un compuesto de fórmula (I) donde R2 es un grupo hidroxilo o la sal correspondiente mediante hidrólisis en condiciones ácidas o básicas;

Conv.b) convirtiendo un primer compuesto de fórmula (I) donde R2 es -OH o su sal correspondiente en un compuesto de fórmula (I) donde R2 es un grupo -NRR", donde R y R" son tal y como se define en la reivindicación 1, mediante la reacción con una amina de fórmula RR"-NH (VI) donde R y R" son como se ha definido anteriormente, en condiciones básicas y en la presencia de un agente adecuado de condensación;

Conv.c) convirtiendo un primer compuesto de fórmula (I) donde R2 es alquilo -(CrC4) en un compuesto de fórmula (I) donde R2 es un grupo -NRR", donde R y R" son como se ha definido anteriormente, mediante tratamiento con una amina de fórmula RR"-NH (VI), como se ha definido anteriormente;

Conv.d) convirtiendo un primer compuesto de fórmula (I) donde X es como se define en la reivindicación 1 excepto SO2 y R1 es un arilo, p.ej. fenilo, sustituido por NRR" mediante tratamiento con una amina de fórmula RR"-NH (VI),donde R y R" son como se ha definido anteriormente:

donde Ra y Rb son independientemente un átomo de halógeno, excepto bromo, nitro, ciano, alquilo C1-C6, alquilo polifluorado, alcoxi polifluorado, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-C7, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, metilendioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, heterociclilcarboniloxi, alquilidenaminooxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, amino, ureido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, heterociclilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, hidroxiaminocarbonil alcoxiimino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heterociclilaminosulfonilo, ariltio, alquiltio, fosfonato y alquilfosfonato.

Conv.e) convirtiendo un primer compuesto de fórmula (I) donde X se define como en la reivindicación 1 y R1 es una arilo, p.ej. fenilo, sustituido por -COOPg, donde Pg es un grupo protector adecuado, en un compuesto de fórmula (I) donde R1 es una arilo, p.ej. fenilo, sustituido por -COOH, en condiciones bien conocidas en la literatura (ver Teodora W. Green, PereG.M.Wuts):

(I) (I)

donde Ra y Rb son independientemente un átomo de halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6, alquilo polifluorado, alcoxi polifluorado, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-C7, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, metilendioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, heterociclilcarboniloxi, alquilidenaminooxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, amino, ureido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, heterociclilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, hidroxiaminocarbonil alcoxiimino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heterociclilaminosulfonilo, ariltio, alquiltio, fosfonato y alquilfosfonato.

Conv.f) convirtiendo un primer compuesto de fórmula (I) donde X se define como en la reivindicación 1 y R1 es un arilo, p.ej. fenilo, sustituido por -COOH, en un compuesto de fórmula (I) donde R1 es un arilo, p.ej. fenilo, sustituido por -CONRR", donde R y R"son como se ha definido anteriormente, mediante tratamiento con una amina de

fórmula RR"-NH (VI), en la presencia de agentes de condensación adecuados:

COOH CONR'R"

(I) (O

donde Ra y Rb se definen como en Conv.e);

Conv.g) convirtiendo un primer compuesto de fórmula (I) donde A es un grupo -CH2-CH2- en un compuesto de fórmula (I) donde A es un grupo -CH=CH-, operando en condiciones de deshidrogenación en presencia de un catalizador de Pd o Pto con 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona (DDQ):

Conv.h) convirtiendo un primer compuesto de fórmula (I) donde X es -S- y R1 es alquilo, p.ej. metilo, en un compuesto de fórmula (I) donde X es S2 en condiciones oxidantes:

Conv.j) convirtiendo un primer compuesto de fórmula (I) donde R2 es un grupo alquilo -(Ci-C4) en un compuesto de fórmula (I) donde R2 es un grupo alquilo -(Ci-C4) diferente, mediante la reacción con un alcohol de fórmula 2 HO-(Ci-C4) (VIII);

Conv.k) convirtiendo un primer compuesto de fórmula (I) donde R1 es p.ej. metilo y X es SO2 en un compuesto de fórmula (I) donde R1 es como se ha definido anteriormente y X es -O-, mediante la reacción de un derivado sulfonilo con un compuesto de fórmula R1-OH (Vil):

(I)

R1

8. Un método in vitro para la inhibición de la actividad proteína cinasa que comprende el contacto de la proteína mencionada con una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1.

9. Una composición farmacéutica compuesta por una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 1, y al menos un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

1.Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 compuesta adicionalmente por uno o varios

agentes quimioterapéuticos.

11. Un producto o kit que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 1, o composiciones farmacéuticas del mismo como se define en la reivindicación 9 y uno o varios agentes quimioterapéuticos, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en la terapia contra el cáncer.

12. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 1, para su uso como medicamento.

13. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la 1 reivindicación 1, para su uso como método de tratamiento del cáncer.