Isoquinolinpirrolopiridinonas activas como inhibidores de cinasa.

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula**

donde

R1 es hidrógeno,

alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C6), haloalquilo (C1- C6), alquilo polifluorado (C1-C6), heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquil(C3-C6)-alquilo (C1-C6), heterociclil-alquilo (C1-C6), aril-alquilo (C1-C6), heteroaril-alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C8), alcoxi (C1- C8)- alquilo (C1-C8), ariloxi-alquilo (C1-C8), heteroariloxi-alquilo (C1-C8), aminoalquilo (C1-C8), alquilamino (C1-C8)- alquilo (C1-C8), dialquilamino (C1-C8)- alquilo (C1-C8), carbamoil-alquilo (C1-C8) y alcoxicarbonilo, donde cada una de las mencionadas fracciones arilo, heteroarilo, heterociclilo, ariloxi o heteroariloxi puede no estar sustituida o estar sustituida por uno o varios sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo consistente en alquilo, arilo, -OCF3, -OC(O)alquilo, -OC(O)arilo, -CF3, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, arilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), y -N(alquilo)2;

R2, R3, R4y R5son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3- C6), heteociclilo, arilo, cicloalquil-alquilo, heterociclil-alquilo (C1-C6), aril-alquilo (C1-C6), halo-alquilo (C1- 20 C6), alquilo polifluorado (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C8), alcoxi (C1-C8)- alquilo (C1-C8), ariloxi-alquilo (C1-C8), heteroariloxi-alquilo (C1-C8), aminoalquilo (C1-C8), alquilamino (C1-C8)- alquilo (C1-C8) y dialquilamino (C1- C8)- alquilo (C1-C8),

o R2, R3, R4y R5, tomados juntos, forman un grupo cicloalquilo (C3-C6);

X es NH o CH2, con la condición que, si X es NH y R1 es un átomo de hidrógeno, al menos uno de R2, R3, R4y R5 no es un átomo de hidrógeno y se excluye 7H-pirido[4,3-a]carbazol-7-ona, 8, 9, 10, 11-tetrahidro- 11-(fenilmetil);

donde

con el término arilo la presente invención contempla cualquier hidrocarburo carbocíclico o heterocíclico con fracciones de 1 a 2 anillos, bien fundidos o unidos entre sí mediante enlaces sencillos, donde al menos uno de los anillos es aromático. Si está presente, cualquier hidrocarburo heterocíclico aromático también denominado grupo heteroarilo, comprende un anillo de 5 a 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S;

con el término "heterociclilo" la presente invención contempla heterociclos saturados o parcialmente insaturados con un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S;

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.

Isoquinolinpirrolopiridinonas activas como inhibidores de cinasa

Campo de la invención 5

La presente invención se refiere a isoquinolinpirrolopiridinonas, a composiciones farmacéuticas que las comprenden y a su uso como agentes terapéuticos, particularmente en el tratamiento del cáncer y los trastornos de proliferación celular.

Antecedentes de la invención

La disfunción de las proteína cinasas (PKs, del inglés protein kinases) es el rasgo distintivo de numerosas enfermedades. Una gran parte de los oncogenes y proto-oncogenes implicados en los cánceres humanos codifican para PKs. Las actividades mejoradas de las PKs también están involucradas en muchas enfermedades no 15 malignas, como la hiperplasia benigna de próstata, la adenomatosis familiar, la poliposis, la neurofibromatosis, la psoriasis, la proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, la fibrosis pulmonar, la artritis glomerulonefritis y la estenosis y reestenosis post-quirúrgicas.Las PKs también están implicadas en estados inflamatorios y en la multiplicación de virus y parásitos. Las PKs pueden jugar también un papel importante en la patogénesis y el desarrollo de trastornos neurodegenerativos. El mal funcionamiento o falta de regulación de las 20 PKs se discuten con más detalle en Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459 - 465.

Entre las muchas proteína cinasas conocidas en la técnica por estar implicadas en el crecimiento de células cancerosas se encuentra Cdc7, una serina-treonina cinasa conservada evolutiva que juega un papel fundamental en la unión de la regulación del ciclo celular a la duplicación genómica, siendo esencial para disparar los orígenes 25 de la replicación del ADN (véase Montagnoli A. y col., EMBO Journal, Vol. 21, nº 12, pág. 3171-3181, 2002; Montagnoli A. y col., Cancer Research Vol. 64, ocubre 1, pág. 7110-7116, 2004) .

Blanche y col. en Heterocycles (2000) , 53 (4) , 905-916, describe una síntesis regioselectiva de indolonas polifundidas, en particular se da a conocer un compuesto denominado 7H-pirido[4, 3-a]carbazol-7-ona, 8, 9, 10, 11-30 tetrahidro-11- (fenilmetil) .

Varios compuestos heterocíclicos son conocidos en la técnica como inhibidores de proteína cinasa. Entre ellos se encuentran, por ejemplo, loas piridinilpirroles dados a conocer en el documento WO 2005/13986, los pirimidinilpirroles dados a conocer en el documento WO 2005/14572, los pirrolopirazoles dados a conocer en el 35 documento WO 02/12242; los tetrahidroindazoles dados a conocer en el documento WO 00/69846; las pirrolo-piridinas dadas a conocer en el documento WO 01/98299; las aminoftalazinonas dadas a conocer en el documento WO 03/014090 y los aminoindazoles dados a conocer en el documento WO 03/028720.

Las beta-carbolinas y análogos para el uso como inhibidores de proteína cinasa-2 activados por cinasa, activados 40 por mitógeno, como 7H-pirido[3, 4:4, 5]pirrolo[2, 3-f]isoquinolin-7-ona, 8, 9, 10, 11-tetrahidro, se describen y reivindican en el documento WO 2005/009370.

Además, se dan a conocer derivados de pirrolopiridinona para el tratamiento de la obesidad en la patente WO03/027114 para Bayer Pharmaceuticals Corporation. En particular, se presenta una piridilpirrolopiridinona, 45 denominada 5-ciclohexil-1- (2, 4-dicloro-fenil) -3-metil-2-piridin-3-il-1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3, 2-c]piridin-4-ona.

Los derivados de pirrolopiridinona, dotados de actividad inhibidora de proteína cinasa-2 activada por cinasa, activada por mitógeno, se dan a conocer en la solicitud de patente WO2004/058762 A1 para Pharmacia Corp.

Resumen de la invención

La invención se refiere a compuestos novedosos que son útiles en terapia como agentes contra una serie de enfermedades causadas por y/o asociadas con una actividad proteína cinasa mal regulada, más en particular, la actividad Cdk2 y Cdc7. 55

La invención también se refiere a compuestos que tienen actividad inhibidora de la proteína cinasa y, más en particular, actividad inhibidora de Cdk2 y Cdc7.

Un aspecto de la invención se refiere a derivados de heteroarilpiridinonas que se representan mediante la fórmula 60 (I)

(I)

donde 5

R1se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , haloalquilo (C1-C6) , alquilo polifluorado (C1-C6) , heteociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquil (C3-C6) -alquilo (C1-C6) , heterociclil-alquilo (C1-C6) , aril-alquilo (C1-C6) , heteroaril-alquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C8) , alcoxi (C1-C8) - alquilo (C1-C8) , ariloxi-alquilo (C1-C8) , heteroariloxi-alquilo (C1-C8) , aminoalquilo (C1-C8) , alquilamino (C1-C8) - alquilo (C1-C8) , dialquilamino (C1-C8) - alquilo (C1-C8) , carbamoil-alquilo (C1-C8) y alcoxicarbonilo, donde cada una de las 10 mencionadas fracciones arilo, heteroarilo, heterociclilo, ariloxi o heteroariloxi puede no estar sustituida o estar sustituida por uno o varios sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo consistente en alquilo, arilo, -OCF3, -OC (O) alquilo, -OC (O) arilo, -CF3, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, arilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, 15 heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo, -NH (alquilo) , -NH (cicloalquilo) , y -N (alquilo) 2;

R2, R3, R4y R5se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en átomo de hidrógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , heteociclilo, arilo, cicloalquil-alquilo, heterociclil-alquilo (C1-C6) , aril-alquilo (C1-C6) , 20 halo-alquilo (C1-C6) , alquilo polifluorado (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C8) , alcoxi (C1-C8) - alquilo (C1-C8) , ariloxi-alquilo (C1-C8) , heteroariloxi-alquilo (C1-C8) , aminoalquilo (C1-C8) , alquilamino (C1-C8) - alquilo (C1-C8) y dialquilamino (C1-C8) - alquilo (C1-C8) ,

o R2, R3, R4y R5, tomados juntos, forman un grupo cicloalquilo (C3-C6) ; 25

X es NH o CH2,

con la condición que, 30

si X es NH y R1 es un átomo de hidrógeno, al menos uno de R2, R3, R4y R5 no es un átomo de hidrógeno y

se excluye 7H-pirido[4, 3-a]carbazol-7-ona, 8, 9, 10, 11-tetrahidro-11- (fenilmetil) ;

donde 35

con el término arilo la presente invención contempla cualquier hidrocarburo carbocíclico o heterocíclico con fracciones de 1 a 2 anillos, bien fundidos o unidos entre sí mediante enlaces sencillos, donde al menos uno de los anillos es aromático. Si está presente, cualquier hidrocarburo heterocíclico aromático también denominado grupo heteroarilo, comprende un anillo de 5 a 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; 40

con el término "heterociclilo" la presente invención contempla heterociclos saturados o parcialmente insaturados con un anillo heterocíclico de5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; o una sal farmacéuticamente aceptable para solvato de los mismos.

Otro aspecto de la invención da a conocer un método de tratamiento de trastornos o afecciones proliferativas celulares, que pueden ser causadaspor y/o asociadas con una actividad proteína cinasa alterada, mediante la administración a un mamífero necesitado de dicho tratamiento de una cantidad de un compuesto de fórmula (I) .

Otro aspecto de la invención da a conocer un método de actividad antagonizante respecto a Cdk2 o Cdc7, que 50 comprende la administración a dicho Cdk2 o Cdc7 de una cantidad de un compuesto de fórmula (I) que es eficaz en la actividad antagonizante respecto a Cdk2 o Cdc7.

Otro aspecto de la invención da a conocer un método de tratamiento de un trastorno o afección en un mamífero, en el que la actividad antagonista respecto Cdk2 o Cdc7 es necesaria para dicho mamífero, comprendiendo la 55 administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula (I) que es eficaz en la actividad antagonizante respecto a Cdk2 o Cdc7.

Otro aspecto de la invención da a conocer un método de tratamiento de un trastorno o afección en un mamífero cuya actividad antagonista respecto Cdk2 o Cdc7 es necesaria en dicho mamífero, comprendiendo la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula (I) que es eficaz en el tratamiento de 5 dicho trastorno o afección.

Otro aspecto de la invención da a conocer un método de tratamiento de un trastorno o afección seleccionada del grupo consistente en... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

donde 5

R1 es hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , haloalquilo (C1-C6) , alquilo polifluorado (C1-C6) , heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquil (C3-C6) -alquilo (C1-C6) , heterociclil-alquilo (C1-C6) , aril-alquilo (C1-C6) , heteroaril-alquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C8) , alcoxi (C1-C8) - alquilo (C1-C8) , ariloxi-alquilo (C1-C8) , heteroariloxi-alquilo (C1-C8) , aminoalquilo (C1-C8) , alquilamino (C1-C8) - alquilo (C1-C8) , dialquilamino (C1-C8) - alquilo (C1-C8) , carbamoil-alquilo (C1-C8) y alcoxicarbonilo, 10 donde cada una de las mencionadas fracciones arilo, heteroarilo, heterociclilo, ariloxi o heteroariloxi puede no estar sustituida o estar sustituida por uno o varios sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo consistente en alquilo, arilo, -OCF3, -OC (O) alquilo, -OC (O) arilo, -CF3, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, arilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, 15 aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo, -NH (alquilo) , -NH (cicloalquilo) , y -N (alquilo) 2;

R2, R3, R4y R5son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , heteociclilo, arilo, cicloalquil-alquilo, heterociclil-alquilo (C1-C6) , aril-alquilo (C1-C6) , halo-alquilo (C1-20 C6) , alquilo polifluorado (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C8) , alcoxi (C1-C8) - alquilo (C1-C8) , ariloxi-alquilo (C1-C8) , heteroariloxi-alquilo (C1-C8) , aminoalquilo (C1-C8) , alquilamino (C1-C8) - alquilo (C1-C8) y dialquilamino (C1-C8) - alquilo (C1-C8) , o R2, R3, R4y R5, tomados juntos, forman un grupo cicloalquilo (C3-C6) ;

X es NH o CH2, con la condición que, si X es NH y R1 es un átomo de hidrógeno, al menos uno de R2, R3, 25 R4y R5 no es un átomo de hidrógeno y se excluy.

7. pirido[4, 3-a]carbazol-7-ona, 8, 9, 10, 11-tetrahidro-11- (fenilmetil) ;

donde con el término arilo la presente invención contempla cualquier hidrocarburo carbocíclico o heterocíclico con fracciones de 1 a 2 anillos, bien fundidos o unidos entre sí mediante enlaces sencillos, donde al 30 menos uno de los anillos es aromático. Si está presente, cualquier hidrocarburo heterocíclico aromático también denominado grupo heteroarilo, comprende un anillo de 5 a 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S;

con el término "heterociclilo" la presente invención contempla heterociclos saturados o parcialmente insaturados con un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos 35 seleccionados entre N, O o S;

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.

2. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, donde R4 y R5 son átomos de hidrógeno.

3. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, donde R2 y R3 son átomos de hidrógeno.

4. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1, R2, R3 y R4 son átomos de hidrógeno.

5. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1, R2, R3 y R5 son átomos de hidrógeno. 45

6. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, donde X es NH, R1, R2, R4 y R5 son átomos de hidrógeno.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es: 50

DL-9-bencil-8, 9, 10, 11-tetrahidro-3, 8, 11-triaza-benzo[a]fluoren-7-ona;

8, 9, 10, 11-Tetrahidro-pirido[4, 3-a]carbazol-7-ona;

10, 10-dimetil-8, 9, 10, 11-tetrahidro-3, 8, 11-triaza-benzo[a]fluoren-7-ona;

9, 9-dimetil-8, 9, 10, 11-tetrahidro-pirido[4, 3-a]carbazol-7-ona;

11. (2, 2, 2-trifluoro-etil) -8, 9, 10, 11-tetrahidro-3, 8, 11-triaza-benzo[a]fluoren-7-ona;

11. (2, 2, 2-trifluoro-etil) -8, 9, 10, 11-tetrahidro-pirido[4, 3-a]carbazol-7-ona;

10. (3, 3, 3-trifluoro-propil) -8, 9, 10, 11-tetrahidro-3, 8, 11-triaza-benzo[a]fluoren-7-ona;

10. (2-fluoro-etil) -8, 9, 10, 11-tetrahidro-3, 8, 11-triaza-benzo[a]fluoren-7-ona; 5

10. ciclobutil-8, 9, 10, 11-tetrahidro-3, 8, 11-triaza-benzo[a]fluoren-7-ona;

10. etil-8, 9, 10, 11-tetrahidro-3, 8, 11-triaza-benzo[a]fluoren-7-ona;

9. ciclopropil-8, 9, 10, 11-tetrahidro-3, 8, 11-triaza-benzo[a]fluoren-7-ona o 9-ciclopropil-11- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -8, 9, 10, 11-tetrahidro-3, 8, 11-triaza-benzo[a]fluoren-7-ona.

8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, ó a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal y como se define en la reivindicación 1, para su uso como medicamento. 15

10. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso como medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección causado por o asociado con una actividad alterada de proteína cinasas tales como la actividad cinasa de Cdc7.

11. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado por su uso como medicamento para el tratamiento de trastorno o afección seleccionada del grupo consistente en cáncer de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula, ovario, páncreas, estómago, cerviz, tiroides, próstata, y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfático, incluyendo leucemia, 25 leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkitt, tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo las leucemias mielogénicas aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, que 30 incluyen melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.

12. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado por su uso como medicamento para tratamiento de un trastorno o afección 35 seleccionado del grupo consistente en hiperplasia benigna de próstata, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis glomerulonefritis, estenosis y reestenosis post-quirúrgicas.