Inhibidores de beta-lactamasa.

Una combinación de un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que

X es:

(1) CH2,

(2) CH2CH2, o

(3) CH2CH2CH2;

R1 es C(O)N(R3)R4, R2 es SO3 M, OSO3 M, SO2 NH2, PO3 M, OPO3 M, CH2CO2 M, CF2CO2 M o CF3;

M es H o un catión farmacéuticamente aceptable;

R3 es HetA;

R4 es H o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con N(RA)RB;

o, como alternativa, R3 y R4 junto con el átomo de N al que están unidos ambos forman un anillo monocíclico saturado de 4 a 9 miembros que opcionalmente contiene 1 heteroátomo además del nitrógeno unido a R3 y R4 seleccionado de N, O y S, en donde el S está opcionalmente oxidado a S(O) o S(O)2; estando el anillo monocíclico opcionalmente condensado con, tiene un puente de, o está unido en forma espiro con un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de forma independiente de N, O y S, de los que S está oxidado opcionalmente a S(O) o S(O)2, formando un sistema anular bicíclico, estando el sistema anular monocíclico o bicíclico formado de este modo sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes cada uno de los cuales es, de forma independiente: (1) alquilo C1-6, (2) fluoroalquilo C1-6, (3) (CH2)1-2G, en donde G es OH, O-alquilo C1-6, O-fluoroalquilo C1-6, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA o SO2RA, (4) O-alquilo C1-6, (5) O-fluoroalquilo C1-6, (6) OH, (7) oxo, (8) halógeno, (9) N(RA)RB, (10) C(O)N(RA)RB, (11) C(O)RA, (12) C(O)-fluoroalquilo C1-6, (13) C(O)ORA, o (14) S(O)2RA; HetA es un anillo heterocíclico saturado o monoinsaturado de 4 a 9 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de forma independiente de N, O y S, estando cualquier anillo con S opcionalmente oxidado a S(O) o S(O)2 y estando 1 o 2 carbonos en el anillo opcionalmente oxidados a C(O); estando el anillo opcionalmente condensado con un cicloalquilo C3-7; y estando el anillo heterocíclico saturado o monoinsaturado opcionalmente condensado opcionalmente sustituido con un total de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de cero a 2 (CH2)nN(RA)RB y de cero a 2 (CH2)nRC;

cada n es, de forma independiente, un número entero que es 0, 1, 2 o 3;

cada RA es, de forma independiente, H o alquilo C1-8;

cada RB es, de forma independiente, H o alquilo C1-8;

cada RC es, de forma independiente alquilo C1-6, OH, O-alquilo C1-8, OC(O)-alquilo C1-8, C(≥NH)NH2, NHC(≥ NH)NH2, halógeno, CN, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)N(RA)RB, SO2RA, SO2 N(RA)RB, piridilo, pirrolidinilo,

piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo;

y un antibiótico carbapenem.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E13180969.

Solicitante: MERCK SHARP & DOHME CORP.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 126 EAST LINCOLN AVENUE RAHWAY, NJ 07065 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: RIVERA, NELO, BLIZZARD, TIMOTHY, A., CHEN, HELEN, GUDE,CANDIDO, HERMES,JEFFREY D, IMBRIGLIO,JASON E, KIM,SEONGKON, WU,JANE Y, HA,SOOKHEE, MORTKO,CHRISTOPHER J, MANGION,IAN, RUCK,REBECCA T, SHEVLIN,MICHAEL.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/529 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › formando parte de sistemas cíclicos puenteados.
  • A61K31/535 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con al menos un nitrógeno y al menos un oxígeno como heteroátomos de un ciclo, p. ej. 1,2-oxazinas.
  • A61P31/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Agentes antibacterianos.
  • C07D471/08 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas puenteados.
  • C07D487/08 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas puenteados.
  • C07D519/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen varios sistemas con varios heterociclos determinantes condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común no previstos en los grupos C07D 453/00 ó C07D 455/00.

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Fragmento de la descripción:

Inhibidores de beta-lactamasa Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de beta-lactamasas y a su uso contra la resistencia bacteriana a los antibióticos. Más particularmente, la invención se refiere a composiciones y a procedimientos para superar la resistencia bacteriana a los antibióticos.

Antecedentes de la invención

La resistencia bacteriana a los antibióticos se ha convertido en una de las amenazas más importantes para los modernos cuidados sanitarios. Cohén, Science 1992, 257: 1051-1055 divulga que las infecciones causadas por bacterias resistentes tienen como resultado frecuentemente estancias hospitalarias más prolongadas, una mayor mortalidad y un aumento del coste del tratamiento. Neu, Science 1992, 257: 1064-1073 divulga que la necesidad de nuevos antibióticos continuará aumentando debido a que las bacterias tienen una capacidad notable para desarrollar resistencia a nuevos agentes y los convierten rápidamente en ineficaces. Anderson, Nature America 1999, 5: 147- 149 se refiere a la extensión de la resistencia a antibióticos como pandemia y afirma que una solución a la creciente amenaza para la salud pública requerirá un abordaje interdisciplinat.

La presente crisis ha impulsado diversos esfuerzos para descubrir los mecanismos responsables de la resistencia bacteriana. Coulton et al. Progress in Medicinal Chemistry 31: 297-349 (1994) enseña que el uso extendido de penicilinas y cefalosporinas ha dado como resultado la aparición de las p-lactamasas, una familia de enzimas bacterianas que catalizan la hidrólisis del anillo de p-lactama común a los numerosos antibióticos usados en la actualidad. Más recientemente, Dudley, Pharmacotherapy 15: 9S-14S ha divulgado que la resistencia mediada por p-lactamasas es un aspecto crucial en la parte central del desarrollo de la resistencia bacteriana a los antibióticos En la actualidad, el ácido clavulánico, que es un metabolito de Streptomyces clavultigerus, y dos inhibidores semisintéticos, sulbactam y tazobactam, son inhibidores sem¡sintéticos o naturales de p-lactamasa. Los documentos US5698577, US5510343, US6472406 y Hubschwerlen et al., J. Med. Chem. 1998, 41: 3961 y Livermore et al., J. Med. Chem. 1997, 40: 335-343, divulgan ciertos inhibidores sintéticos de p-lactamasa.

Otras referencias de interés son:

El documento US 2003/0199541 A1 divulga determinados compuestos azabicíclicos, incluyendo ciertas 7- oxo-6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamidas y su uso como agentes antibacterianos.

El documento US 2004/0157826 A1 divulga determinados compuestos heterobicíclicos, incluyendo ciertos derivados de diazepincarboxamida y diazepincarboxilato, y su uso como antibacterianos e inhibidores de p- lactamasa.

El documento W02008/039420 A2 divulga ciertas 7-oxo-2,6-diazabic¡clo[3.2.0]heptano-6-sulfooxi-2-carboxamidas y su uso como inhibidores de beta-lactamasa.

Poole, Cell. Mol. Life Sci. 2004, 61: 2200-2223, proporciona una recapitulación de la resistencia de patógenos bacterianos a antibióticos p-lactámicos y abordajes para superar la resistencia.

Los inhibidores de p-lactamasa disponibles actualmente son insuficientes para contrarrestar la diversidad de p- lactamasas en constante crecimiento. Por tanto, existe la necesidad de nuevos inhibidores de p-lactamasas.

Sumario de la invención

La presente invención está dirigida a ciertos compuestos dé carboxamida y carboxilato diazabicíclicos que son inhibidores de beta-lactamasas. Los compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en combinación con antibióticos beta-lactámicos para el tratamiento de infecciones bacterias, en particular infecciones bacterianas resistentes a antibióticos. Más particularmente, la presente invención incluye compuestos de Fórmula I:

**(Ver fórmula)**

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que X es:

(1) CH2,

(2) CH2CH2,

(3) CH2CH2CH2;

R1 es C(0)N(R3)R4;

R2 es SO3 M, OSO3 M, SO2 nH2, PO3 M, OPO3 M, CH2CO2 M, CF2CO2 M, O CF3;

M es H o un catión farmacéuticamente aceptable;

R3 es HetA;

R4 es H o alquilo Ci-8 opcionalmente sustituido con N(RA)RB;

o, como alternativa, cuando R1 es C(0)N(R3)R4, R3 y R4 junto con el átomo de N al que están unidos ambos forman un anillo monocíclico saturado de 4 a 9 miembros que opcionalmente contiene 1 heteroátomo además del nitrógeno unido a R3 y R4 seleccionado de N, O y S, en el que el S está opcionalmente oxidado a S(O) o S(0)2¡ estando el anillo monocíclico opcionalmente condensado con, tiene un puente de, o está unido en forma espiro con un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de forma independiente de N, O y S, de los que S está oxidado opcionalmente a S(O) o S(0)2, formando un sistema anular bicíclico, estando el sistema anular monocíclico o bicíclico formado de este modo sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes cada uno de los cuales es, de forma independiente: (1) alquilo C1-6, (2) fluoroalquilo Ci-6, (3) (CH2)i-2G en el que G es OH, alquilo OC1-6, O-Ci-e, fluoroalquilo, N (RA)RB, C(0)N(RA)R , C(0)RA, CC>2RA, o S02Ra, (4) alquilo 0-Ci-6, (5) fluoroalquilo 0-Ci_6 (6) OH, (7) oxo, (8) halógeno, (9) N(RA)RB, (10) 0(O)N(RA)RB, (11) C(0)Ra, (12) C(0)-Ci-6 fluoroalquilo (13)C(0)ORA, o (14) S(0)2RA;

R5 es alquilo Ci-8 sustituido por 1 o 2 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente N(RA)C(0)- AryA;

HetA es un anillo heterocíclico saturado o monoinsaturado de 4 a 9 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de forma independiente de N, O y S, estando cualquier anillo con S opcionalmente oxidado a S(O) o S(0)2 y estando 1 o 2 carbonos en el anillo opcionalmente oxidados a C(O); estando el anillo opcionalmente condensado con un cicloalquilo C3-7; y estando el anillo heterocíclico saturado o monoinsaturado opcionalmente condensado opcionalmente sustituido con un total de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de cero a 2 (CH2)nRc;

cada n es, de forma independiente, un número entero que es 0, 1,2 o 3; cada Ra es, de forma independiente, H o alquilo Ci-8; cada Rb es, de forma independiente, H o alquilo Ci-8;

cada Rc es, de forma independiente alquilo Ci-6, OH, alquilo 0-Ci-8, OC(0)-alquilo Ci-8, C(=NH)NH2, NH- C(=NH)NH2, halógeno, CN, C (0)RA, C(0)ORA, C(0)N(RA)RB, S02RA, S02N(RA)RB, piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinllo, morfolinilo o tiomorfolinilo; y un antibiótico carbopemem.

Los compuestos de fórmula I inhiben las (3-lactamasas y son sinérgicos con los efectos antibacterianos de los antibóticos (3-lactámicos (por ejemplo, imipenem, ceftazidima y piperacilina) contra microorganismos que normalmente son resistentes a los antibióticos (3-lactámicos como resultado de la presencia de p-lactamasas. Los

compuestos de la presente invención son eficaces contra las p-lactamasas de clase A y de clase C, y su combinación con un antibiótico p-lactámico, tal como imipenem, ceftazidima o piperacilina, pueden proporcionar un tratamiento eficaz de las infecciones bacterianas causadas por microorganismos productores de p-lactamasa de clase A y de clase C. De acuerdo con lo anterior, la presente invención incluye combinaciones de un compuesto de fórmula I con un antibiótico p-lactámico adecuado para usar contra bacterias productoras de p-lactamasa de clase C, tales como Pseudomonas spp. y contra bacterias productoras de p-lactamasa de clase A tales como Klebsiella spp.

Realizaciones, subrealizaciones, aspectos y características de la presente invención se describen adicionalmente o serán evidentes a partir de la siguiente descripción, ejemplos y reivindicaciones adjuntas.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 es el patrón de difracción de rayos C del monohidrato cristalino descrito en el Ejemplo 1D.

La Figura 2 es la curva DSC para el monohidrato cristalino descrito en el Ejemplo 1D.

Descripción detallada de la invención

Como se ha indicado en lo que antecede, la presente invención incluye compuestos de fórmula I, siendo los compuestos inhibidores de beta-lactamasas adecuados para usar en combinación con antibióticos beta-lactámicos para el tratamiento de infecciones bacterianas.

La expresión "inhibidor de p-lactamasas" se refiere a un compuesto que es capaz de inhibir la actividad p- lactamasa. Inhibir la actividad p-lactamasa significa inhibir la actividad de una p-lactamasa de clase A, C o D. Para aplicaciones antimicrobianas, la inhibición a una concentración inhibidora del 50 % se consigue, preferentemente, a o por debajo de 100 microgramos/ml o a o por debajo de 50 microgramos/ml o a o por debajo de 25 microgramos/ml. Los... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una combinación de un compuesto de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es:

(1) CH2,

(2) CH2CH2, o

(3) CH2CH2CH2;

R1 es C(0)N(R3)R4,

R2 es S03 M, OS03 M, S02 NH2, P03 M, OPO3 M, CH2C02 M, CF2C02 M o CF3;

M es Fl o un catión farmacéuticamente aceptable;

R3 es HetA;

R4 es H o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con N(FT)Fr;

o, como alternativa, Fr y R4 junto con el átomo de N al que están unidos ambos forman un anillo monocíclico saturado de 4 a 9 miembros que opcionalmente contiene 1 heteroátomo además del nitrógeno unido a R3 y R4 seleccionado de N, O y S, en donde el S está opcionalmente oxidado a S(O) o S(0)2; estando el anillo monocíclico opcionalmente condensado con, tiene un puente de, o está unido en forma espiro con un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de forma independiente de N, O y S, de los que S está oxidado opcionalmente a S(O) o S(0)2, formando un sistema anular bicíclico, estando el sistema anular monocíclico o bicíclico formado de este modo sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes cada uno de los cuales es, de forma independiente: (1) alquilo Ci-r, (2) fluoroalquilo Ci-6, (3) (CH2)i-2G, en donde G es OH, O-alquilo Ci-6, O-fluoroalquilo C1.6, N(RA)RB, C(0)N(RA)RB, C(0)Ra, C02Ra o S02Ra, (4) O-alquilo Ci-6, (5) O-fluoroalquilo Ci-6, (6) OH, (7) oxo, (8) halógeno, (9) N(RA)RB, (10) C(0)N(Ra)Rb, (11) C(0)Ra, (12) C(0)-fluoroalquilo Ci-6, (13) 0(O)ORA, o (14) S(0)2Ra;

HetA es un anillo heterocíclico saturado o monoinsaturado de 4 a 9 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de forma independiente de N, O y S, estando cualquier anillo con S opcionalmente oxidado a S(O) o S(0)2 y estando 1 o 2 carbonos en el anillo opcionalmente oxidados a C(O); estando el anillo opcionalmente condensado con un cicloalquilo C3-7; y estando el anillo heterocíclico saturado o monoinsaturado opcionalmente condensado opcionalmente sustituido con un total de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de cero a 2 (CH2)nN(RA)RB y de cero a 2 (CH2)nRc;

cada n es, de forma independiente, un número entero que es 0, 1,2 o 3; cada Ra es, de forma independiente, H o alquilo Ci-8; cada Rb es, de forma independiente, H o alquilo Ci-8;

cada Rc es, de forma independiente alquilo C1-6, OH, O-alquilo Ci-8, OC(0)-alquilo Ci-8, C(=NH)NH2, NH- C(=NH)NH2, halógeno, CN, C(0)RA, C(0)ORA, C(0)N(RA)RB, S02RA, S02N(RA)RB, piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; y un antibiótico carbapenem.

2. La combinación de la reivindicación 1, en la que el antibiótico carbapenem es ¡mipenem.

3. La combinación de las reivindicaciones 1 o 2, que además comprende un inhibidor de DHP.

4. La combinación de la reivindicación 3, en la que el inhibidor de DHP es ácido 7-(l-2-amino-2-carboxietiltio)-2-(2,2- dimetilc¡clopropanocarboxamida)-2-hepteno¡co o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. La combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que X es -CH2- o -CH2CH2-.

6. La combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que R2 es OSO3 M.

7. La combinación de acuerdo con la reivindicación 6, en la que R2 es OSO3H.

8. La combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que HetA es un heterociclo

saturado seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo y azocanilo; opcionalmente sustituido con N(RA)RB y opcionalmente sustituido con 1 o 2 (CH2)nRC; cada R° es de forma independiente alquilo C1-6, C(=NH)NH2, NH- C(=NH2)NH2, halógeno, CN, piridilo, pirrolidinilo o piperidinilo.

9. La combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que HetA es:

**(Ver fórmula)**

en las que el asterisco indica el punto de unión de HetA al resto del compuesto; T es H o Rc; Rc es alquilo Ci-6, 10 OH, O-alquilo Ci-8, C(=NH)NH2, NH-C(=NH)NH2, halógeno, CN, piridilo, pirrolidinilo o piperidinilo.

10. La combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que HetA es un anillo heterocíclico saturado opcionalmente condensado seleccionado del grupo constituido por azetidinilo, pirrolidinilo, oxopirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo,

tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, 1,1-dioxidotetrahidrotiopiranilo, azepanilo, oxazepanilo, azocanilo y azabiciclo[3.1.0]ciclohexilo, en donde el heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 o 2 (CH2)nN(RA)RB y opcionalmente sustituido con 1 o 2 (CH2)nRc.

11. La combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que HetA es un anillo 20 heterocíclico seleccionado del grupo constituido por azetidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,

azepanilo, oxazepanilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo y tetrahidropiranilo, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno de los cuales es, de forma independiente, CH3, CH2NH2, CH2N(H)CH3, CH2N(CH3)2, OCH3, Cl, Br, F, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, C(0)NH2, C(0)N(H)CH3, C(0)N(CH3)2, C(0)CH3, C(0)0CH3, 0C(0)CH3, S(0)2CH3, S(0)2NH2, S(0)2N(H)CH3 o S(0)2N(CH3)2.

12. La combinación de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el compuesto de fórmula I es un compuesto seleccionado del grupo constituido por:

N--, o

T

N

H

T,

N

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T

N

O

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H

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T

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J H

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N

A-Ñ

0 R2 (Al),

O

R2 (A2),

T

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R2 (A3).

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T.

N

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N

.../ 0

J.I.....

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H N H

N

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N

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N.

- - N

f

N

y

N

0 R2 (A4),

0

r2 (A5),

d

r2 (A6),

0

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N

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N,

7 H

A N

O R2 (A7),

0''

N

R2 (A8),

p

0

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R2 (A9),

i 0

' N

A 0

N

H

N H N

O R2 (A 10), y

N

H

N.H i N

O R2 (A20);

en las que R2 es como se define en la reivindicación 1, T es H, alquilo Ci-3, pirrolidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, (CH2)23-O-alquilo C,-3, (CH2)2-3OH, (CH2)2-3F, (CH2)2-3-piperidinilo, (CH2)2-3-pirrolidinilo; y T' es H, Cl, Br, F, alquilo C1-3, O-alquilo C1-3, OH, NH2, N(H)-alquilo C1-3 o N(-alquilo Ci_3)2.

13. La combinación de acuerdo con la reivindicación 12, en la que T es H, CH3, pirrolidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, (CH2)2-3OCH3, (CH2)2-3OH, (CH2)2-3F, (CH2)2-3-piperidinilo, (CH2)2-3-pirrolidinilo y T' es H, F, O-alquilo C1-3, OH, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2.

14. La combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que R3 y R4 junto con el átomo N al que están ambos unidos forman un heterociclilo seleccionado del grupo constituido por:

**(Ver fórmula)**

y

*N

NH

N

O *N

S(O)0-2

N

NH

*

*

**(Ver fórmula)**

\

NH

/

en el que el anillo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno de los cuales es, de forma independiente, alquilo C1-3, CF3, CH2OH, CH20-alquilo C1-3, CH2OCF3, CFI2NH2, CFl2N(FI)-alquilo C1-3, CFl2N(- alquilo Ci-3)2, O-alquilo Ci-3, OCF3, oxo, Cl, Br, F, NH2, N(H)-alquilo C1.3, N(-alquilo Ci-3)2, C(0)NFl2, C(0)N(FI)- alquilo C1-3, C(0)N(-alqu¡lo Ci-3)2, (O)-alquilo C-i_3, C(0)0-alquilo C1-30 S(0)2-alquilo C1-3.

15. La combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el compuesto de fórmula I es un compuesto seleccionado del grupo constituido por:

(2S,5R)-7-oxo-N-p¡per¡d¡n-4-il-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (2S,5R)-N-[(4S)-azepan-4-il]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S,5R)-N-[(4R)-azepan-4-il]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S,5R)-7-oxo-N-[(3R)-pirrolidin-3-il-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S,5R)-7-oxo-N-[(3S)-p¡rrol¡din-3-il-6-(sulfooxi)-1,6-diazabic¡clo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S,5R)-N-azocan-5-ií-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida;

Acido (2S,5R)-7-oxo-2-[(p¡perid¡n-4-ilamino)carbonil]-1,6-diazabic¡clo[3.2.1]octano-6-sulfónico: (4R,6S)-2-oxo-N-p¡per¡din-4-¡l-3-(sulfooxi)-1,3-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (4R,6S)-2-oxo-N-[(4S)-azepan-4-il]-3-(sulfooxi)-1,3-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; y

sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

16. La combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el compuesto de formula I es un compuesto seleccionado del grupo constituido por:

(2S,5R)-7-oxo-N-[(3R)-pirrolid¡n-3-il-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S,5R)-N-[(3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il]-7-oxo-6-(sulfoox¡)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; Diastereómero 1 de (2S,5R)-7-oxo-N-[(3)-p¡per¡d¡n-3-¡l-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-

carboxamida;

Diastereómero 2 de (2S,5R)-7-oxo-N-[(3)-piperidin-3-il]-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-

carboxamida;

(2S,5R)-7-oxo-N-azetidin-3-il-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S,5R)-7-oxo-N-[(3R)-pirrolidin-3-il-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S,5R)-7-oxo-N-[(4R)-azepan-4-il-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S,5R)-7-oxo-N-[(1-metilpiperidin-4-il)-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S,5R)-7-oxo-N-[(3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida o su diastereómero 3R,4R o una mezcla de los mismos;

(2S,5R)-7-oxo-N-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il)-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida;

(2S,5R)-7-oxo-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il)-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida;

(2S,5R)-N-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-

carboxamida;

(2S,5R)-N-[(3R,4R)-4-aminopirrolidin-3-il]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida;

(2S,5R)-N-[(3R,4R)-4-hidroxipirrolidin-3-il]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida;

(2S,5R)-N-[(3R,4S)-4-hidroxipirrolidin-3-il]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida;

(2S,5R)-N-[(3R,4S)-4-fluoropirrolidin-3-il]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida;

(2S,5R)-N-[(3S,4R)-4-fluoropirrolidin-3-il]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida;

(2S,5R)-7-oxo-N-[(3S)-1-piperidin-4-il-2-oxopirrolidin-3-il]-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-

carboxamida;

(2S,5R)-7-oxo-N-[(3R)-1-piperidin-4-il-2-oxopirrolidin-3-il]-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-

carboxamida;

(2S,5R)-N-[(3S,4R)-3-fluoroazepan-3-il]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida;

(2S,5R)-N-[(3R,4S)-3-fluoroazepan-4-il]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida;

(2S,5R)-N-3-azabiciclo[3.1.0.]hex-6-il-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida;

(2S,5R)-N-metil-7-oxo-N-piperidin-4-il-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida

(2S,5R)-2-{[2-(aminometil)piperidin-1-il]carbonil)-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona;

(2S,5R)-2-[(4-aminopiperidin-1-il)carbonil]-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona;

(2S,5R)-2-(piperazin-1-ilcarbonil)-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona;

(2S,5R)-2-(2,7-diazaespiro[3.5]non-2-ilcarbonil)-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona;

(2S,5R)-2-(hexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-2-(1H)-ilcarbonil)-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona;

(2S,5R)-2-{[-(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]carbonil)-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona;

(2S,5R)-2-{[-(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]carbonil)-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona;

(2S,5R)-2-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil)-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

17. La combinación de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3 o 4, en la que el compuesto de fórmula I es un compuesto seleccionado del grupo constituido por:

(2S,5R)-7-oxo-N-piperidin-4-il-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (2S,5R)-7-oxo-N-[(3R)-pirrolidin-3-il-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; y

sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

18. La combinación de acuerdo con la reivindicación 17, en la que el compuesto de fórmula I es (2S,5R)-7-oxo-N- piperidin-4-il-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. La combinación de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3 o 4, en la que el compuesto de fórmula I es (2S,5R)-

7-oxo-N-[(3S)-pirolidin-3-i]-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. La combinación de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3 o 4, en la que el compuesto de fórmula I es (2S,5R)- 20 7-oxo-N-piperidin-4-il-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida en forma de un monohidrato cristalino.


 

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