Formulaciones de un inhibidor de la Src/Abl.

Una composición farmacéutica para administración oral que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I),

el solvato, el hidrato o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo**Fórmula**

y un recubrimiento no reactivo en donde el recubrimiento no reactivo es un recubrimiento que tiene polietilenglicol como plastificante.

Formulaciones de un inhibidor de la Src/Abl Campo de la invención

En el presente documento se desvelan composiciones farmacéuticas de 'N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2- hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida y dichas composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento de trastornos oncológicos e inmunológicos.

Antecedentes de la invención

El compuesto de fórmula (I) 'N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5- tiazolcarboxamida, es un inhibidor de la proteína tirosina quinasa, que incluye la Src quinasa, inhibidor de la Bcr/Abl y también se conoce como un inhibidor de la Src/Abl y es útil en el tratamiento de enfermedades oncológicas e inmunológicas.

El compuesto de fórmula (I) y su preparación se han descrito previamente en la patente de los EE.UU. núm. 6.596.746, expedida el 22 de julio de 2003. El uso del compuesto en el tratamiento de trastornos oncológicos e inmunológicos se describe en la misma y en la publicación de patente de los EE.UU. núm. US20040054186, publicada el 18 de marzo de 2004. El compuesto es, en una realización, una forma de monohidrato cristalino, tal como se describe en la solicitud de patente de los EE.UU. número de serie 11/051.208, presentada el 4 de febrero de 2005. Como alternativa, el compuesto de fórmula (I) puede existir en otras formas cristalinas, ya sea como un compuesto puro o como un solvato.

Sumario de la invención

En el presente documento se desvelan composiciones farmacéuticas del compuesto de fórmula (I) y dichas composiciones para su uso en el tratamiento de trastornos inmunológicos y oncológicos.

Las composiciones farmacéuticas comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), el solvato, hidrato o forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un recubrimiento no reactivo, en las que el recubrimiento no reactivo es un recubrimiento que tiene polietilenglicol como plastificante.

El recubrimiento no reactivo no causa la descomposición del compuesto de fórmula (I). En otra realización, la composición farmacéutica que tiene un recubrimiento no reactivo no causa la descomposición del compuesto de fórmula (I) en concentraciones variables del compuesto de fórmula (I) y/o a alta temperatura y/o humedad.

En otro aspecto, la presente divulgación se dirige a composiciones farmacéuticas que contienen celulosa microcristalina tanto intragranularcomo extragranular.

Otra realización proporciona el uso de composiciones farmacéuticas para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades oncológicas e inmunológicas.

La invención puede realizarse en otras formas específicas sin apartarse de los atributos esenciales de la misma. Esta invención también abarca todas las combinaciones de los aspectos alternativos de la invención señalados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse en conjunto con cualquier otra realización para describir realizaciones adicionales de la presente invención. Además, cualquiera de los elementos de una realización está destinado a combinarse con cualquiera y todos los demás elementos de cualquiera de las realizaciones para describir realizaciones adicionales.

Descripción detallada de la invención

Una realización se dirige a una composición farmacéutica para administración oral que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

N

(I) -

HO

y un recubrimiento no reactivo, en la que el recubrimiento no reactivo es un recubrimiento que tiene polietilenglicol como plastificante.

Otra realización se dirige a una composición farmacéutica del compuesto de fórmula (I) en la que el recubrimiento no reactivo no reacciona con el compuesto de fórmula (I).

Otra realización se dirige a una composición farmacéutica del compuesto de fórmula (I) en la que el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio.

Otra realización se dirige a una composición farmacéutica del compuesto de fórmula (I) en la que la celulosa microcristalina está presente tanto en la fase intragranular como en la extragranular.

Otra realización se dirige a una composición farmacéutica del compuesto de fórmula (I) en la que aproximadamente el 15 % en peso de la celulosa microcristalina es extragranular.

La invención puede realizarse en otras formas sin apartarse de los atributos esenciales de la misma. Esta invención también abarca todas las combinaciones de los aspectos alternativos y las realizaciones de la invención señalados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse en conjunto con cualquier otra realización para describir realizaciones adicionales de la presente invención. Además, cualesquiera de los elementos de una realización está destinado a combinarse con cualquiera y todos los demás elementos de cualquiera de las realizaciones para describir realizaciones adicionales.

En general, el compuesto de fórmula (I) es un monohidrato cristalino y el intervalo para el compuesto de fórmula (I) en la composición puede variar desde aproximadamente el 5 al 50 % en peso. En otra realización, el componente del principio activo variará desde aproximadamente el 20 al 30 % en peso en la composición.

Otros componentes que pueden utilizarse en la composición se describen a continuación. Un componente es el monohidrato de lactosa, en el que el componente puede variar de aproximadamente el 0-45 % en peso. Como alternativa, el componente es aproximadamente del 29-38 % en peso. Como alternativa, el monohidrato de lactosa puede reemplazarse por carbonato dicálcico o manitol. Otro componente es la celulosa microcristalina o celulosa microcristalina silicificada que puede variar desde aproximadamente el 20 a aproximadamente el 90 % en peso. Como alternativa, puede estar presente en el intervalo de aproximadamente el 29-38 % en peso. Otro componente es la hidroxipropilcelulosa que puede variar desde aproximadamente el 1-5 % en peso o el almidón pregelatinizado que puede variar desde aproximadamente el 5-10% en peso. Como alternativa, puede estar presente en aproximadamente un 3 % o un 5 % en peso. Otro componente es la croscarmelosa sódica o el glicolato de almidón de sodio que puede variar desde aproximadamente el 2 al 8 % en peso. Como alternativa, puede ser presente en aproximadamente un 4 % en peso. Otro componente es el estearato de magnesio que puede variar desde aproximadamente el 0,25 al 1 % en peso o el estearilfumarato de sodio que puede variar desde el 0,5-2 % en peso. Como alternativa, puede estar presente en aproximadamente un 0,5 % en peso de estearato de magnesio o en aproximadamente un 1 % en peso de estearilfumarato de sodio. Otro componente es el laurilsulfato de sodio que puede variar desde el 0-2 % en peso. Como alternativa, puede estar presente en aproximadamente un 1 % en peso.

En una realización, la composición se conforma en comprimidos y después se recubre con un recubrimiento no reactivo. El recubrimiento no reactivo es uno que no causa la degradación del compuesto de fórmula (I) dentro del comprimido.

Algunos recubrimientos tienen presentes plastificantes que pueden reaccionar con el compuesto de fórmula (I) produciendo impurezas no deseadas en las composiciones. Las composiciones de la invención utilizan recubrimientos que tienen el plastificante no reactivo polietilenglicol. Dicho recubrimiento se distribuye con el nombre Opadry ® Blanco, vendido por Colorcon, que contiene hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio y polietilenglicol.

Además, se ha descubierto que el uso de celulosa microcristalina tanto extragranular como intragranular mejora la compactabilidad de la composición farmacéutica.

Se descubrió que una formulación en la que se utiliza un mayor tamaño de partícula del compuesto (I) (D90 ~ 120

pm) tiene propiedades de compresión malas cuando toda la celulosa microcristalina se añade intragranularmente. Por el contrario, se descubrió que la formulación en la que se utiliza un tamaño de partícula del compuesto (I) con D90 de hasta aproximadamente 130 pm tiene propiedades de compresión aceptables cuando se añade una porción de la celulosa microcristalina en la fase extragranular. Como... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica para administración oral que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), el solvato, el hidrato o la sal 5 farmacéuticamente aceptable del mismo

y un recubrimiento no reactivo en donde el recubrimiento no reactivo es un recubrimiento que tiene polietilenglicol

2. La composición de la reivindicación 1 en la que el recubrimiento no reactivo no reacciona con el compuesto de fórmula (I).

3. La composición de las reivindicaciones 1-2, en la que el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende

monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio.

4. La composición de la reivindicación 3, en la que la celulosa microcristalina está presente tanto en la fase 20 intragranular como en la extragranular.

5. La composición de las reivindicaciones 1-3, en la que aproximadamente el 15% en peso de la celulosa microcristalina está en la fase extragranular.

N

(I) -

como plastificante.