Composiciones en forma de comprimidos que contienen atazanavir.

Un comprimido fabricado por compresión que comprende gránulos que contienen sulfato de atazanavir y de un0,

1 a un 10 % basado en el peso total del comprimido fabricado por compresión de un lubricante intragranular,teniendo dichos gránulos una sección interior y una superficie exterior y en el que al menos una porción dellubricante intragranular está presente en la sección interior de los gránulos; en el que el lubricante intragranular seselecciona entre el grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de cinc, estearato de calcio, ácidoesteárico, ácido palmítico, estearil fumarato sódico, benzoato sódico, lauril sulfato sódico, monoestearato de glicerilo,palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, cera decarnaúba, polietilenglicol y mezclas de los mismos.

Composiciones en forma de comprimidos que contienen atazanavir

Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas, procedimientos, y procedimientos de tratamiento.

Antecedentes de la invención El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se ha identificado como el agente etiológico responsable del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , una enfermedad grave caracterizada por la destrucción del sistema inmune y la incapacidad de superar infecciones oportunistas que amenazan la vida.

La Patente de Estados Unidos Nº 5.849.911 de Fässler y col. desvela una serie de inhibidores azapeptídicos de proteasas del VIH (que incluyen atazanavir) que tienen la estructura en la que R1 es alcoxicarbonilo inferior, R2 es alquilo inferior secundario o terciario o alquiltio inferior-alquilo inferior, R3 es fenilo que está sin sustituir o sustituido con uno o más radicales alcoxi inferior, o cicloalquilo C4-C8, R4 es fenilo o ciclohexilo cada uno sustituido en la posición 4 con heterociclilo insaturado que está unido por medio de un átomo de carbono del anillo, tiene de 5 a 8 átomos en el anillo, contiene de 1 a 4 heteroátomo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfinilo (-SO-) y sulfonilo (-SO2-) y está sin sustituir o sustituido con alquilo inferior o con fenil-alquilo inferior, R5, independientemente de R2, tiene uno de los significados mencionados para R2, y R6, independientemente de R1, es alcoxicarbonilo inferior, o una sal del mismo, con la condición de que al menos este presente un grupo que forma sales que incluye diversas sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables del mismo.

La Patente de Estados Unidos Nº 6.087.383 de Singh y col. desvela la sal de bisulfato del inhibidor azapeptídico de proteasas del VIH conocida como atazanavir que tiene la estructura (mencionada en el presente documento como "bisulfato de atazanavir" o "sulfato de atazanavir") .

La Publicación de Patente de Estados Unidos Nº US20050256202A1, publicada el 17 de noviembre de 2005, desvela procedimientos para preparar el bisulfato de atazanavir inhibidor de la proteasa de VIH y nuevas formas del mismo.

Atazanavir está disponible en el mercado como un medicamento con receta médica de Bristol-Myers Squibb Company, Nueva York, con el nombre comercial REYATAZ® (sulfato de atazanavir) para el tratamiento del VIH. Aprobado en 2003 por la U.S. Food and Drug Administration, REYATAZ® (sulfato de atazanavir) está disponible actualmente en forma de cápsulas de 100 miligramos ("mg") , 150 mg, 200 mg, y 300 mg. La demanda de REYATAZ® por los pacientes (sulfato de atazanavir) ha sido importante y continúa creciendo.

En la actualidad, el sulfato de atazanavir no está disponible en el mercado en forma de comprimido. Aunque a menudo se desea la administración de medicamentos en forma de cápsula, la administración en forma de comprimido puede ser ventajosa. Por ejemplo, los comprimidos pueden proporcionar: predisposición a manipulación reducida; facilidad de deglución; dosis fácilmente divisibles; y la capacidad de combinar fármacos en combinación de dosis fija en comprimidos de una sola capa o de capas múltiples, por ejemplo, comprimidos de dos capas.

Sumario de la invención La invención incluye comprimidos fabricados por compresión que contienen sulfato de atazanavir, opcionalmente con otros agentes activos, por ejemplo, agentes anti-VIH. Además, se desvelan gránulos que contienen sulfato de atazanavir y un lubricante intragranular que se puede usar para preparar los comprimidos, composiciones que comprenden una pluralidad de los gránulos, procedimientos para preparar los gránulos y comprimidos, y procedimientos para tratar el VIH.

En la actualidad, mediante la presente invención de acuerdo con la reivindicación 1, es posible proporcionar comprimidos de atazanavir en una forma de comprimido. De acuerdo con la presente invención, un lubricante se combina con sulfato de atazanavir durante la preparación de los gránulos. De forma bastante sorprendente, los comprimidos formados a partir de los gránulos pueden tener propiedades deseables de disolución de comprimidos y propiedades deseables de procesamiento durante la fabricación.

Descripción detallada de la invención De acuerdo con la presente invención, el procedimiento en el que se prepara el sulfato de atazanavir no es crítico. Por lo general, el sulfato de atazanavir está presente como Forma A, Forma E3 o Patrón C, preferentemente en particular en forma farmacéuticamente aceptable. A menudo, las formas cristalinas de atazanavir y sales del mismo están en forma básicamente pura. Estas formas se describen en la Publicación de Patente de Estados Unidos Nº US20050256202A1, publicada el 17 de noviembre de 2005. La expresión "farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en el presente documento, se refiere a los compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen criterio médico, son adecuadas para ponerse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, otras complicaciones problemáticas de acuerdo con una relación razonable de beneficio/riesgo. La expresión "básicamente puro" se refiere a un compuesto que tiene una pureza química de al menos aproximadamente un 90 % en peso, preferentemente al menos aproximadamente un 95 % en peso, más preferentemente al menos aproximadamente un 98 % en peso del compuesto y menos de aproximadamente un 10 % en peso, preferentemente menos de aproximadamente un 5 % en peso, y más preferentemente menos de aproximadamente un 2 % en peso de otros compuestos que tienen una estructura química diferente a la del compuesto.

En un procedimiento adecuado, atazanavir en forma de su base libre se puede preparar por tratamiento de una solución de una sal de triamina protegida de la estructura (en la que PG representa a grupo protector tal como t-butiloxicarbonilo (Boc) o trifluoroacetilo, preferentemente Boc, con un ácido, preferentemente ácido clorhídrico (cuando se usa Boc) , o una base (cuando se usa trifluoroacetilo) en presencia de un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano, o metanol, cuyo disolvente es preferentemente cloruro de metileno, a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 25 a aproximadamente 50 ºC. preferentemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 40 ºC, para formar la sal ácida de triamina, preferentemente la sal de cloruro de hidrógeno de la estructura

y sin aislar la sal ácida de triamina, haciendo reaccionar la sal ácida de triamina con un éster activo de un ácido de estructura preferentemente el éster activo de estructura en presencia de una base tal como K2HPO4, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, carbonato sódico, o carbonato potásico, preferentemente K2HPO4, en presencia de un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, una mezcla de acetato de etilo y acetato de butilo, acetonitrilo o acetato de etilo, preferentemente cloruro de metileno, a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 25 a aproximadamente 50 ºC, preferentemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 40 ºC para formar base libre de atazanavir.

El material de partida de triamina protegida se puede preparar haciendo reaccionar el epóxido

en el que PG es preferentemente Boc tal como N- (terc-butiloxicarbonil) -2 (S) -amino-1-fenil-3 (R) -3, 4-epoxi-butano, 15 con el carbamato de hidrazina en el que PG es preferentemente Boc en presencia de alcohol isopropílico u otro alcohol tal como etanol o butanol.

Un procedimiento adecuado para preparar cristales de la Forma A de sal de sulfato de atazanavir, es uno en el que se usa una técnica de cristalización cúbica modificada en el que base libre de atazanavir se disuelve en un 20 disolvente orgánico en el que la sal de sulfato de atazanavir es básicamente insoluble e incluye acetona, una mezcla de acetona y N-metil pirrolidona, etanol, una mezcla de etanol y acetona y similares, para proporcionar una solución que tiene una concentración de base libre de atazanavir dentro del intervalo de aproximadamente un 6, 5 a aproximadamente un 9, 7 % en peso, preferentemente de aproximadamente un 6, 9 a aproximadamente un 8, 1 % en

peso de base libre de atazanavir.

La solución de base libre de atazanavir se calienta a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 35 a aproximadamente 55 ºC, preferentemente de aproximadamente 40 a aproximadamente 50 ºC, y se hace reaccionar con una cantidad de ácido sulfúrico concentrado (que contiene H2SO4 de aproximadamente un 95 a aproximadamente un 100 %) para reaccionar con menos de aproximadamente un 15 %, preferentemente de aproximadamente un... [Seguir leyendo]

1. Un comprimido fabricado por compresión que comprende gránulos que contienen sulfato de atazanavir y de un 0, 1 a un 10 % basado en el peso total del comprimido fabricado por compresión de un lubricante intragranular, teniendo dichos gránulos una sección interior y una superficie exterior y en el que al menos una porción del

lubricante intragranular está presente en la sección interior de los gránulos; en el que el lubricante intragranular se selecciona entre el grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de cinc, estearato de calcio, ácido esteárico, ácido palmítico, estearil fumarato sódico, benzoato sódico, lauril sulfato sódico, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, cera de carnaúba, polietilenglicol y mezclas de los mismos.

2. Un comprimido fabricado por compresión de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende de un 0, 5 a un 8 % del lubricante intragranular basado en el peso total del comprimido fabricado por compresión.

3. Un comprimido fabricado por compresión de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende de un 10 a un 99, 9 % de sulfato de atazanavir, basado en el peso total del comprimido fabricado por compresión.

4. Un comprimido fabricado por compresión de acuerdo con la reivindicación 3 que comprende de un 30 a un 90 % 15 de sulfato de atazanavir, basado en el peso total del comprimido fabricado por compresión.

5. Un comprimido fabricado por compresión de acuerdo con la reivindicación 3 que comprende adicionalmente uno o más agentes que tienen actividad anti-VIH.

6. Un comprimido fabricado por compresión de acuerdo con la reivindicación 5 en el que el otro agente es un inhibidor de la proteasa del VIH.

7. Un comprimido fabricado por compresión de acuerdo con la reivindicación 5 en el que el otro agente es ritonavir.