Formas cristalinas de N-(terc-butoxicarbonil)-3-metil-L-valil-(4R)-4-((7-cloro-4-metoxi-1-isoquinolinil)oxi)-N-((1R,2S)-1-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-vinilciclopropil)-L-prolinamida.

Forma H-1 de**Fórmula**

caracterizada por uno o más de los siguientes:



a) una celda unitaria con parámetros sustancialmente iguales a los siguientes:

Dimensiones de la celda: a ≥ 10,0802 Å

b≥ 16,6055 Å

c ≥ 24,9294 Å

a ≥ 90,00 grados

b ≥ 90,00 grados

g ≥ 90,00 grados

Grupo espacial P212121

Moléculas/celda unitaria 4

en la que la medición de dicha forma cristalina es a una temperatura de entre aproximadamente 20 ºC y aproximadamente 25 ºC;

b) picos característicos en el patrón de difracción de rayos X de polvo en valores de dos theta de 6,3 ± 0,1, 7,1 ± 0,1, 9,4 ± 0,1, 10,3 ± 0,1, 12,7 ± 0,1, 13,8 ± 0,1, 17,5 ± 0,1, 18,7 ± 0,1, 20,6 ± 0,1 y 22,5 ± 0,1 a una temperatura de entre aproximadamente 20 ºC y aproximadamente 25 ºC; y/o

c) caracterizada por las siguientes coordenadas atómicas fraccionales en la celda unitaria:**Tabla**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/086587.

Solicitante: Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: Hinterbergstrasse 16 6312 Steinhausen SUIZA.

Inventor/es: PERRONE, ROBERT KEVIN, WANG,CHENCHI, YING,WILLIAM, SONG,ANNE I.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/44 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
  • A61P31/14 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › para virus ARN.
  • C07D401/12 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

PDF original: ES-2536409_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Formas cristalinas de /V-(ferc-butox¡carbon¡l)-3-metil-L-valil-(4/?)-4-((7-cloro-4-metox¡-1-¡soqu¡nol¡n¡l)ox¡)-/V-((1 f?,2S)- 1-((cicloprop¡lsulfonil)carbamo¡l)-2-v¡n¡lc¡cloprop¡l)-L-prol¡nam¡da

La presente revelación se refiere de forma general a formas cristalinas de /V-(ferc-butoxicarbonil)-3-met¡l-L-val¡l-(4R)- 4-((7-cloro-4-metoxi-1-¡soqu¡nol¡n¡l)ox¡)-/V-((1 R,2S)-1-((c¡cloprop¡lsulfon¡l)carbamo¡l)-2-v¡nilcicloprop¡l)-L-prol¡nam¡da. La presente revelación también se refiere de forma general a una composición farmacéutica que comprende una o más de las formas cristalinas, así como procedimientos de usar las formas cristalinas en el tratamiento del virus de la hepatitis C (VHC) y procedimientos para obtener dichas formas cristalinas.

El virus de la hepatitis C (VHC) es un importante patógeno humano que, se estima, ha infectado a 170 millones de personas en todo el mundo - aproximadamente cinco veces el número de personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humano de tipo 1. Una fracción sustancial de estos individuos infectados por el VHC desarrolla una enfermedad hepática progresiva grave, que incluye cirrosis y carcinoma hepatocelular.

Actualmente, el tratamiento más eficaz contra VHC emplea una combinación de alfa-interferón y ribavirina, que mantiene una eficacia mantenida en el 40 por ciento de los pacientes. Los resultados clínicos recientes demuestran que el alfa-interferón pegilado es mejor que el alfa-interferón en monoterapia. Sin embargo, incluso con pautas terapéuticas experimentales que usan combinaciones de alfa-interferón pegilado y ribavirina, una fracción sustancial de los pacientes no consiguen una reducción mantenida de la carga vírica. Así, existe una necesidad clara y no cubierta de desarrollar terapias eficaces para el tratamiento de la infección por VHC.

El compuesto /V-(ferc-butox¡carbon¡l)-3-met¡l-L-val¡l-(4R)-4-((7-cloro-4-metox¡-1 -isoquinol¡n¡l)ox¡)-/V-((1 f?,2S)-1 - ((c¡cloprop¡lsulfon¡l)carbamo¡l)-2-v¡n¡lc¡cloprop¡l)-L-prol¡nam¡da es útil para el tratamiento de la infección por VHC. Su síntesis se revela en el documento WO 03/099274 A1, ejemplo 277. Durante extensos estudios de cristalización, se aislaron dos formas de ácido libre cristalinas, denominadas en el presente documento Forma H-1 (hidratada) y Forma T1F-1/2 (anhidra). Se ha encontrado que cada una de estas formas puede cristalizarse repetidamente a gran escala y que cada polimorfo posee características que son aceptables para el uso comercial.

**(Ver fórmula)**

Dependiendo de la humedad, el Compuesto (I) puede existir en forma de T1 F-1/2 (<15 % de humedad relativa), H-1 (>45 % de humedad relativa), o una mezcla de los dos a -15-45 % de humedad relativa. La FIG. 1 muestra la interconversión de las Formas H-1 y T1 F-1/2 en función de la humedad relativa. En soluciones acuosas, el Compuesto (I) existe en forma de H-1, y la FormaTI F-1/2 se convierte rápidamente en H-1 cuando se suspende en agua.

En un primer aspecto la presente revelación proporciona la Forma H-1 de

**(Ver fórmula)**

caracterizada por los siguientes parámetros de la celda unitaria:

5 Dimensiones de la celda: a = 10,0802 Á b= 16,6055 A c = 24,9294 A a = 90,00 grados P = 90,00 grados 10 y = 90,00 grados

Grupo espacial P2i2i2i Moléculas/celda unitaria 4

en la que las mediciones de dicha forma cristalina son a una temperatura de entre aproximadamente 20 se y 15 aproximadamente 25 -C.

En un tercer aspecto la presente revelación proporciona la Forma H-1 de

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

caracterizada por las coordenadas atómicas fracciónales en la celda unitaria tal como se recogen en la Tabla 3.

En un cuarto aspecto la presente revelación proporciona la Forma H-1 de

**(Ver fórmula)**

caracterizada por una o más de los siguientes:

a) una celda unitaria con parámetros sustanclalmente ¡guales a los siguientes:

Dimensiones de la celda: a = 10,0802 Á b= 16,6055 A c = 24,9294 A a = 90,00 grados 5 p = 90,00 grados y= 90,00 grados Grupo espacial P2i2i2i Moléculas/celda unitaria4

10 en la que las mediciones de dicha forma cristalina son a una temperatura de entre aproximadamente 20 -C y aproximadamente 25 -C.

b) picos característicos en el patrón de difracción de rayos X de polvo en valores de dos theta de 6,3 ± 0,1,7,1 ± 0,1, 9,4 ± 0,1, 10,3 ± 0,1, 12,7 ± 0,1, 13,8 ± 0,1, 17,5 ± 0,1, 18,7 ± 0,1, 20,6 ± 0,1, y 22,5 ± 0,1 a una temperatura de entre aproximadamente 20 -C y aproximadamente 25 -C; y/o 15 c) caracterizada por las siguientes coordenadas atómicas fracciónales en la celda unitaria.

... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Forma H-1 de

**(Ver fórmula)**

caracterizada por uno o más de los siguientes:

a) una celda unitaria con parámetros sustancialmente ¡guales a los siguientes:

10 Dimensiones de la celda: a = 10,0802 Á b= 16,6055 A c = 24,9294 A a = 90,00 grados P = 90,00 grados 15 y = 90,00 grados

Grupo espacial P2i2i2i Moléculas/celda unitaria 4

en la que la medición de dicha forma cristalina es a una temperatura de entre aproximadamente 20 -C y 20 aproximadamente 25 -C;

b) picos característicos en el patrón de difracción de rayos X de polvo en valores de dos theta de 6,3 ± 0,1, 7,1 ± 0,1,

9,4 ± 0,1, 10,3 ± 0,1, 12,7 ± 0,1, 13,8 ± 0,1, 17,5 ± 0,1, 18,7 ± 0,1,20,6 ± 0,1 y 22,5 ± 0,1 a una temperatura de entre

aproximadamente 20 -C y aproximadamente 25 -C; y/o

c) caracterizada por las siguientes coordenadas atómicas fracciónales en la celda unitaria:

Atomo

X

V

Z

Atomo

X

V

Z

S(1)

4633(2)

1649(1)

6093(1)

0(8)

2101(3)

6221(2)

4962(2)

N(1)

4351 (5)

2223(2)

5569(2)

C(1)

2870(11

464(5)

5759(4)

N(2)

3770(4)

3280(2)

4728(1)

C(2)

4303(8)

668(3)

5873(3)

N(3)

3590(4)

4937(2)

5607(2)

C(3)

3535(11

137(4)

6251(3)

N(4)

2677(6)

4277(4)

6916(2)

C(4)

5005(5)

2093(3)

5089(2)

0(1)

3677(8)

1898(3)

6465(2)

C(5)

4463(4)

2547(3)

4620(2)

0(2)

5997(7)

1682(4)

6230(3)

C(6)

5213(6)

2451(3)

4100(2)

0(3)

5891(4)

1613(2)

5053(2)

C(7)

3892(6)

2041(3)

4159(2)

0(4)

5570(3)

3910(2)

5093(2)

C(8)

3733(7)

1146(4)

4208(2)

0(5)

3215(3)

3701 (2)

5941(1)

C(9)

4597(9)

621(4)

4048(5)

0(6)

1838(7)

5342(6)

7297(3)

C(10)

4385(4)

3907(2)

4968(2)

0(7)

965(8)

4111(6)

7476(3)

C(11)

3500(4)

4639(2)

5061 (2)

C(12)

3970(6)

5355(3)

4730(2)

C(30)

304(8)

6707(3)

4469(3)

C(13)

3495(5)

6077(3)

5045(2)

C(31)

-584(7)

6494(3)

4875(3)

C(14)

3637(6)

5819(3)

5640(2)

C(32)

-1848(7)

6620(4)

4807(5)

C(15)

3451(5)

4424(3)

6021(2)

C(33)

-2325(15)

6965(6)

4310(7)

C(16)

3606(6)

4702(3)

6603(2)

C(34)

-1576(17)

7197(5)

3918(5)

C(17)

5104(7)

4618(4)

6797(3)

cid)

-2988(2)

6335(2)

5319(2)

Atomo

X

V

Z

Atomo

X

V

Z

S(1)

4633(2)

1649(1)

6093(1)

0(8)

2101(3)

6221(2)

4962(2)

N(1)

4351(5)

2223(2)

5569(2)

C(1)

2870(11)

464(5)

5759(4)

N(2)

3770(4)

3280(2)

4728(1)

C(2)

4303(8)

668(3)

5873(3)

N(3)

3590(4)

4937(2)

5607(2)

C(3)

3535(11)

137(4)

6251(3)

N(4)

2677(6)

4277(4)

6916(2)

C(4)

5005(5)

2093(3)

5089(2)

Q(D

3677(8)

1898(3)

6465(2)

C(5)

4463(4)

2547(3)

4620(2)

0(2)

5997(7)

1682(4)

6230(3)

C(6)

5213(6)

2451(3)

4100(2)

0(3)

5891(4)

1613(2)

5053(2)

C(7)

3892(6)

2041(3)

4159(2)

0(4)

5570(3)

3910(2)

5093(2)

C(8)

3733(7)

1146(4)

4208(2)

0(5)

3215(3)

3701(2)

5941(1)

C(9)

4597(9)

621(4)

4048(5)

0(6)

1838(7)

5342(6)

7297(3)

C(10)

4385(4)

3907(2)

4968(2)

0(7)

965(8)

4111(6)

7476(3)

C(11)

3500(4)

4639(2)

5061(2)

C(12)

3970(6)

5355(3)

4730(2)

C(30)

304(8)

6707(3)

4469(3)

C(13)

3495(5)

6077(3)

5045(2)

C(31)

-584(7)

6494(3)

4875(3)

C(14)

3637(6)

5819(3)

5640(2)

C(32)

-1848(7)

6620(4)

4807(5)

C(15)

3451(5)

4424(3)

6021(2)

C(33)

-2325(15)

6965(6)

4310(7)

C(16)

3606(6)

4702(3)

6603(2)

C(34)

-1576(17)

7197(5)

3918(5)

C(17)

5104(7)

4618(4)

6797(3)

C(1)

-2988(2)

6335(2)

5319(2)

C(18)

5991(7)

5136(5)

6512(3)

C(4')

-530(14)

5479(13)

7544(9)

C(19)

5075(13)

4835(6)

7407(3)

C(3')

1250(30)

6541(9)

7751(10)

Atomo

X

V

Z

Atomo

X

V

Z

C(20)

5573(8)

3749(5)

6748(4)

C(2')

1088(19)

5236(10)

8267(5)

C(21)

1764(11)

4565(8)

7247(3)

C(1')

921(17)

5659(9)

7735(6)

C(26)

1723(7)

6568(3)

4504(2)

0(28)

253(10)

7631(5)

3159(3)

N(5)

2626(8)

6756(3)

4152(2)

C(281)

1165(18)

7762(10)

2753(6)

C(27)

2129(14)

7105(5)

3682(3)

OW

1760(70)

6690(30)

6150(30)

C(28)

820(19)

7272(4)

3590(3)

C(29)

-131(13)

7075(3)

3984(3)

2. Forma H-1 de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene una pureza de al menos el 95 por ciento en peso.

3. Forma FI-1 de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene una pureza de al menos el 99 por ciento en peso.

4. Forma T1F-1/2 de

**(Ver fórmula)**

caracterizada por uno o más de los siguientes:

a) picos característicos en el patrón de difracción de rayos X de polvo en valores de dos theta de 7,3 ± 0,1, 9,1 ± 0,1, 10,0±0,1, 10,6±0,1, 11,1 ±0,1, 12,3±0,1, 15,6±0,1, 20,1 ±0,1, 20,9±0,1 y 27,8±0,1 aúna temperatura de entre aproximadamente 20 -C y aproximadamente 25 -C; y/o

b) un primer pico endotérmico relacionado con la fusión con inicio normalmente en el intervalo de 140-145 -C, seguido de descomposición.

5. Forma T1 F-1/2 de acuerdo con la reivindicación 4 que tiene una pureza de al menos el 95 por ciento en peso.

6. Forma T1 F-1/2 de acuerdo con la reivindicación 4 que tiene una pureza de al menos el 99 por ciento en peso.

7. Una mezcla de la Forma H-1 de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y de la Forma T1 F-1/2 de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6.

8. Una composición farmacéutica que comprende la Forma H-1, la Forma T1 F-1/2 o una mezcla de las mismas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un vehículo o un dlluyente farmacéuticamente aceptables.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8 que comprende la Forma H-1, la Forma T1 F-1/2 o una mezcla de las mismas combinadas con al menos un compuesto adicional que tiene actividad antl-VHC.

10. La composición de la reivindicación 9, en la que al menos uno de los compuestos adicionales que tiene actividad antl-VHC es un ¡nterferón o una rlbavlrlna.

11. La composición de la reivindicación 10, en la que el ¡nterferón se selecciona a partir de ¡nterferón alfa 2B, ¡nterferón alfa pegllado, ¡nterferón consenso, ¡nterferón alfa 2A e ¡nterferón tau linfoblastoide.

12. La composición de la reivindicación 9, en la que al menos uno de los compuestos adicionales se selecciona a partir de ¡nterleucina 2, interleucina 6, ¡nterleucina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de una respuesta de tipo 1 con linfocitos T cooperadores, ARN de interferencia, ARN antisentido, Imiqimod, ribavirina, un inhibidor de inosin 5'-monofosfato deshidrogenasa, amantadina y rimantadina.

13. Forma H-1, Forma T1F-1/2 o una mezcla de las mismas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento de infección por VHC en un mamífero.

14. La forma de la reivindicación 13, en donde el mamífero es un ser humano.


 

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