Derivados heteroácidos funcionales de oxidiazol.

Compuestos de fórmula (I):**Fórmula**

donde el grupo**Fórmula**

indica uno de los siguientes grupos:

**Fórmula**

X indica -CH- o -N-,

Y indica Het o Ar;

Ra es A, Hal, CF3, OR3, OCF3, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nOR3, CN, NO2, N(R3)2, CH2N(H)2-p(A)p, (CH2)nSO2N(R3)2, SO2N(R3)2, (CH2)nNR3SO2A, (CH2)nSO2A, (CH2)nN(SO2A)2, NR 3CON(R3)2, NR3COA o NR3SO2N(R3)2;

A es un alquilo lineal o ramificado con 1 a 12 átomos de C, donde uno o más átomos de H, preferiblemente de 1 a 7, pueden estar sustituidos por Hal, OR3, CN, COOR3 o N(R3)2 y donde uno o más grupos CH2 no adyacentes, preferiblemente de 1 a 7, pueden estar sustituidos por O, NR3 o S y/o por grupos -CH≥CH- o -C≡C-; Ar se selecciona a partir de los siguientes grupos:**Fórmula**

donde Rb y Re se seleccionan independientemente entre sí a partir de A, OA, OR3, CF3, OCF3. Het indica uno de los siguientes grupos:**Fórmula**

donde Rb y Re indican independientemente entre sí A, OA, OR3 , CF3, OCF3.

Hal es F, CI, Br o I;

R3 es H o A;

p es 0, 1 o 2;

n es 0, 1, 2, 3 o 4;

y los solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros de los mismos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

Derivados heteroácidos funcionales de oxidiazol

La presente invención se refiere a oxadiazoles, su uso como medicamentos y su uso para el tratamiento de la esclerosis múltiple y otras enfermedades.

5 En particular, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I):

R

(')

donde

R2

indica uno de los siguientes grupos:

N

o

J

OH

X indica -CH- o -N-,

Y indica Het o Ar;

es A Hal, CF3, OR (CH2)nS02N(R^)2, S02N(Rl2,

NR^S02N(Rl2;

s, OCF3, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2).OR3, CN, (CH2)nNR3S02A, (CH2)nS02A, (CH2)nN(S02A)2,

N02, N(R3)2, CH2N(H)2-p(A)p, NR3C0N(R3)2, NR^COA 0

A es un alquilo lineal o ramificado con 1 a 12 átomos de C, donde uno o más átomos de H, preferiblemente

de 1 a 7, pueden estar sustituidos por Hal, OR', CN, COOR' o N(R )z y donde uno o más grupos CH2 no adyacentes, preferiblemente de 1 a 7, pueden estar sustituidos por O, NR o S y/o por grupos -CH CH- o -C-C-,

Ar se selecciona a partir de los siguientes grupos:

donde R^ y R^ se seleccionan independientemente entre sí a partir de A, OA, OR^, CF3, OCF3, Het indica uno de los siguientes grupos:

ó

donde R^y R^ indican independientemente entre sí A, OA, OR3, CF3, OCF3;

15 Hal es F, Cl, Br o I;

R3 es H o A;

p es 0, 1 o 2;

n es 0, 1, 2, 3 o 4;

y los solvatos, tautómeros, sales y estereolsómeros de los mismos, Incluidas sus mezclas en todas las 5 proporciones.

Los compuestos de fórmula (I) y formulas relacionadas se unen preferiblemente a receptores de esfingoslna 1- fosfato (SiP). SiP es un metabolito esfingolípldo bloactivo secretado por las células hematopoyétlcas y almacenado y liberado por plaquetas activadas. Actúa como agonista de una familia de receptores acoplados a proteina G (GPCR). Se han Identificado cinco receptores de esfingoslna 1-fosfato (S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 y S1P5, conocidos 10 también como genes de diferenciación endotellal, que son Edg1, Edg5, Edg3, Edg6 y Edg8, respectivamente) que tienen una amplia distribución celular y tisular y están bien conservados en humanos y especies de roedores.

S1P participa en diversas funciones celulares, como supervivencia, proliferación y respuestas ¡nmunológlcas. Los compuestos de la presente invención actúan preferiblemente como agonistas del receptor SiPi/Edg1 y, por consiguiente, tienen actividades inmunodepresoras a través de la modulación del tráfico de leucocitos, secuestro de 15 linfocitos en tejidos linfoides secundarlos e Interferencia con las Interacciones célula-célula necesarias para conseguir una respuesta inmunitaria eficaz. La Invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a métodos de tratamiento o prevención.

FTY720 o fingollmod, un agonista no selectivo de S1P1, ejerce una actividad ¡nmunodepresora y muestra efectos terapéuticos en el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente-recidivante. Ya se han publicado numerosos 20 artículos sobre este compuesto: Cyster JG Annu Rev Immunol 23:127-59, 2005, Rosen H Nat Rev Immunol 5:560- 570, 2005, Rosen H Trends Immunol 28:102-107, 2007, Yopp AC Clin Transplant 20:788-795, 2006, Kappos L N Engl J Med 355:1124-1140, 2006, Massberg S N Engl J Med 355:1088-1089, 2006.

Asimismo, en los documentos EP 2003132 A1 y WO 2008/074821 A se describen derivados de oxadlazol como agonistas de S1P1.

25 Los agentes ¡nmunodepresores son además útiles en una amplia variedad de enfermedades inflamatorias crónicas y autolnmunes, como lupus erltematoso sistèmico, artritis reumatoide crónica, diabetes mellitus de tipo I, enfermedades Inflamatorias intestinales, cirrosis biliar, uveítis y otros trastornos como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, penflgoide ampolloso, sarcoldosis, psoriasis, miositis autoinmune, granulomatosis de Wegener, ictiosis, oftalmopatía de Graves, dermatitis atóplca y asma. También son útiles como parte de regímenes quimioterapéuticos 30 para el tratamiento de cánceres, llnfomas y leucemias.

Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son agonistas selectivos de S1P1 con propiedades farmacológicas y/u otras propiedades mejoradas.

De este modo, la presente Invención comprende preferiblemente compuestos que son agonistas del receptor SiPi/Edg1, que tienen especialmente selectividad por el receptor SiP3/Edg3. Un agonista selectivo del receptor 35 SiPi/Edg1 tiene ventajas sobre las actuales terapias y amplía el rango terapéutico de los secuestradores de linfocitos, permitiendo una mejor tolerabilidad con dosis superiores y mejorando, por tanto, la eficacia.

La Invención además se refiere a la fabricación de un medicamento para la mejora de la función vascular, ya sea en monoterapla o en combinación con otros compuestos activos o terapias.

También se describe el uso de compuestos según la fórmula (I) en combinación con agentes inmunomoduladores 40 como flngolimod, ciclosporinas, rapamicinas o ascomicinas, o sus análogos ¡nmunodepresores, por ejemplo, ciclosporina A, clclosporina G, FK-506, ABT-281, ASM981, rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, etc.; corticoesteroldes; clclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico; micofenolato de mofetilo; 15-deoxispergualina; valerato de diflucortolona; difluprednato; dipropionato de alclometasona; amcinonida; amsacrina; asparaginasa; azatioprina; basiliximab; dipropionato de beclometasona; 45 betametasona; acetato de betametasona; dipropionato de betametasona; fosfato sódico de betametasona; valerato de betametasona; budesonida; captoprilo; clorhidrato de clormetina; cladribina; propionato de clobetasol; acetato de cortisona; cortivazol; ciclofosfamida; citarabina; daclizumab; dactinomicina; desonida; desoximetasona; dexametasona; acetato de dexametasona; isonicotinato de dexametasona; metasulfobenzoato sódico de dexametasona; fosfato de dexametasona; tebutato de dexametasona; acetato de diclorisona; clorhidrato de 50 doxorubicina; clorhidrato de epirubicina; acetonida de fluclorolona; acetato de fludrocortisona; fludroxicortida; pivalato de flumetasona; flunisolida; acetonida de fluocinolona; fluocinonida; fluocortolona; hexanoato de fluocortolona; pivalato de fluocortolona; fluorometolona; acetato de fluprednideno; propionato de fluticasona;

clorhidrato de gemcltablna; halclnonlda; hldrocortlsona, acetato de hldrocortisona, butirato de hidrocortisona, hemlsucclnato de hldrocortlsona; melfalán; meprednlsona; mercaptopurlna; metllprednisolona; acetato de metllprednlsolona; hemlsucclnato de metllprednisolona; misoprostol; muromonab-cd3; micofenolato de mofetilo; acetato de parametasona; prednazollna, prednlsolona; acetato de prednlsolona; caproato de prednisolona; 5 metasulfobenzoato sódico de prednlsolona; fosfato sódico de prednlsolona; prednlsona; prednilideno; rifampicina; rlfamplclna sódica; tacrollmús; talldomlda; tlotepa; pivalato de tlxocortol; trlamclnolona; hemlsucclnato acetónido de trlamclnolona; benetónldo de trlamclnolona; dlacetato de trlamclnolona; hexacetónldo de trlamclnolona; anticuerpos monoclonales ¡nmunodepresores, por ejemplo, anticuerpos monoclonales frente a receptores de leucocitos, como MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD40, CD45 o CD58, o sus ligandos; u otros compuestos 10 ¡nmunomoduladores, por ejemplo CTLA41g, u otros Inhibidores de moléculas de adhesión, por ejemplo AcM o Inhibidores de peso molecular bajo como antagonistas de la selectlna y antagonistas de VLA-4. Una composición preferida es con clclosporlna A, FK506, rapamlclna o 40-(2-hldroxl)etll-rapamlclna y flngollmod.

La Invención además se refiere a un kit o conjunto que comprende al menos un compuesto de fórmula (I), preferiblemente en combinación con agentes ¡nmunomoduladores. Alternativamente, el kit consta de envases 15 Independientes de:

a) una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) y/o derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente útiles de los mismos, Incluidas sus mezclas en todas la proporciones y

b) una cantidad eficaz de un principio activo adicional de un medicamento.

Los compuestos según la fórmula (I) y las fórmulas relacionadas se pueden preparar a partir de materias primas 20 fácilmente disponibles usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se proporcionan condiciones experimentales típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempo, moles de reactivos, solventes, etc ), también pueden... [Seguir leyendo]

Ra

R

(')

donde el grupo

R

R2

Indica uno de los siguientes grupos:

OH

O

O

N

\

OH

N

X indica-CH-o-N-,

Y indica Het o Ar;

R" es A, Hai, CF3, OR

(CH2)nS02N(R^)2, S02N(R%

NR^SOsNiRIz;

3, OCF3, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)pOR^, CN, (CH2)nNR^S02A, (CH2)nS02A, (CH2)nN(S02A)2,

NO2, N(R3)2, CH2N(H)2-p(A)p, NR^CON(R^)2, NR^COA 0

A es un alquilo lineal o ramificado con 1 a 12 átomos de C,

de 1 a 7, pueden estar sustituidos por Hal, OR , CN, COOR adyacentes, preferiblemente de 1 a 7, pueden estar sustituidos por

donde uno o más átomos de H, preferiblemente o N(R% y donde uno o más grupos CH2 no O, NR^ o S y/o por grupos -CH=CH- o -C=C-;

10 Ar se selecciona a partir de los siguientes grupos:

donde R^ y R^ se seleccionan independientemente entre sí a partir

de A, OA, OR3, CF3, OCF3.

Het indica uno de los siguientes grupos:

15 donde R*"y R" indican independientemente entre sí A, OA, OR^, CF3, OCF3.

y los solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros de los mismos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

2. Compuestos según la reivindicación 1 seleccionados a partir de las fórmulas (A), (B), (C), (E), (F) y (G):

^R2

(B)

(G)

donde Y, R", R^, R^ y R^ son como se define en la reivindicación 1,

y los solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros de los mismos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

3. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 ° ^ R'se sele^iona a partirde '"^^'ggsrupos:

-CHs, -CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, -CF3, -CH2-CF3, -CH2OCH3, -CH2OCF3, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(CH3)-CH2CH3, CN,

NHSÓ2CH3, NO2, OCHs.

4. Compuestos de fórmula (I) según las reivindicadones 1 a 3 donde

grupos: -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, -CF3, -CH2-CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCF3, -CH2 CH2-N(CHs)-CH2CH3.

5. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 seleccionados a partir del siguiente grupo:

N.° de compuesto

Estructura

Estructura

H

N

O

/

Estructura

F

Estructura

Estructura

H

N

\

Estructura

Estructura

Estructura

y los solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros de los mismos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

6. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 5 y/o tautómeros, sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones y, opclonalmente, excipientes y/o adyuvantes.

7. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 5 y/o tautómeros, sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones y al menos un principio activo adicional.

8. Un kit que comprende al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 5 y/o tautómeros, sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos, Incluyendo sus mezclas en todas las proporciones y al menos un principio activo adicional.

9. Uso de compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 y solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros de los mismos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para al tratamiento y/o prevención de enfermedades.

10. Uso de compuestos según la reivindicación 9 y sales, tautómeros, solvatos y estereoisómeros de los mismos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para al tratamiento y/o prevención de trastornos asociados a esfingosina-1-fosfato.

11. Uso de compuestos según una o más de las reivindicaciones 9 o 10, y sales, tautómeros, solvatos y estereoisómeros de los mismos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para al tratamiento y/o prevención de una anomalía ¡nmunorreguladora.

12. Uso según la reivindicación 11, en el que la anomalía ¡nmunorreguladora es una enfermedad autolnmune o Inflamatoria crónica seleccionada a partir del grupo compuesto por: lupus eritematoso sistèmico, artritis reumatolde crónica, diabetes mellltus de tipo I, enfermedad intestinal inflamatoria, cirrosis biliar, uveítis, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amlotróflca (ELA), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, penfigoide ampollosa, sarcoidosls, psoriasis, mlosltls autolnmune, granulomatosis de Wegener, ictiosis, oftalmopatía de Graves, asma, rechazo de trasplante de órgano o médula ósea o enfermedad de injerto contra huésped.

13. Un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende los dos pasos siguientes: I)

I) Adición de la amldoxlma de arilo (II) con compuestos de fórmula (III)

R

R

Ra

(II)

(III)

(IV)

+

y

ii) ciclación de compuestos de fórmula (IV) para proporcionar compuestos de fórmula (I)

Y

(IV)

N^O

R- Y

(I)

R

donde el grupo Cl.

R

R2

X e Y son como se define en la reivindicación 1 y donde K indica OH o

14. Compuestos de fórmula (I) según uno o más de las reivindicaciones 1 a 5 que tienen una CE50 en GTPgS para la unión al receptor S1P1 de menos de aproximadamente 5 pM.