Marcadores genómicos para la predicción de una respuesta a largo plazo a la terapia con hormona del crecimiento (GH).

Un método de predicción del Cambio de Estatura en cm respecto de la Línea Base en respuesta al tratamiento con hormona del crecimiento en un individuo que tiene Deficiencia de Hormona del Crecimiento,

comprendiendo el método los pasos de:

a. determinar en una muestra de DNA del individuo si está presente en GRB10 rs933360 está presente cualquiera de los genotipos CC o TC; y

b. predecir a partir de la presencia del genotipo CC o TC en GRB10 rs933360 un Cambio de Estatura en cm respecto de la Línea Base.

Marcadores genómicos para la predicción de una respuesta a largo plazo a la terapia con hormona del crecimiento (GH)

Campo de la invención 5

La presente descripción se refiere, en general, a farmacogenética, más específicamente a marcadores genéticos asociados con la respuesta clínica a la Hormona del Crecimiento en la Deficiencia de Hormona del Crecimiento (GHD) o Síndrome de Turner (TS) . La presente descripción se refiere más particularmente a genes humanos, que pueden utilizarse para la diagnosis y el tratamiento de la Deficiencia de Hormona del Crecimiento (GHD) o Síndrome de Turner (TS) . 10

Se describen polimorfismos o alelos específicos de varios genes que están relacionados con la respuesta GHD o TS al tratamiento con GH durante un año así como herramientas de diagnóstico y kits basados en estas alteraciones de la susceptibilidad. Así, la descripción puede utilizarse en la diagnosis o detección de la presencia, riesgo o predisposición a, así como en la prevención y/o el tratamiento de la GHD o TS y en la predecir a partir de la 15 respuesta al tratamiento con Hormona del Crecimiento (GH) .

Antecedentes de la invención

La Deficiencia de Hormona del Crecimiento (GHD) incluye un grupo de patologías diferentes todas ellas con un fallo 20 o reducción de la secreción de Hormona del Crecimiento (GH) . La GHD puede ocurrir por sí misma o en combinación con otras deficiencias de hormona hipofisaria. La misma puede ser congénita o adquirida como resultado de traumatismo, infiltraciones, tumor o terapia de radiación. A pesar del gran número de etiologías posibles, la mayoría de los niños presentan GHD idiopática. Dependiendo de los criterios para diagnosis, la incidencia de estatura corta asociada con GHD grave durante la infancia se ha estimado que oscila entre 1:4000 y 25 1:10.000 niños vivos en varios estudios (PC Sizonenko et al., Growth Horm IGF Res 2001; 11 (3) : 137-165) .

El crecimiento posnatal de los niños con GHD difiere conforme a la etiología. La diferencia genética de GHD causa ralentización progresiva del crecimiento después de crecimiento normal en los pequeños meses de la vida. El fallo en el crecimiento es el principal signo de presentación de la GHD en los niños, y la carencia de terapia con GH en el 30 caso de GHD grave conduce a estatura muy corta en la edad adulta (GH Research Society, J. Clin. Endocrinol Metabol 2000; 85 (11) : 3990-3993) .

El Síndrome de Turner (o Ullrich-Turner) (TS) es una anormalidad cromosómica caracterizada por la ausencia del cromosoma X entero o una deleción dentro de dicho cromosoma. El TS afecta a una cada 1500 a 2500 niñas 35 nacidas vivas. La estatura corta y la estatura final reducida se observan en el 95% de las muchachas con TS. La diferencia media entre la estatura en la edad adulta de las mujeres normales y la de los adultos con TS es de 20 cm (Park E. et al., Pediatr Res 1983; 17: 1-7) . La estatura reducida final es debida a una disminución en la velocidad de crecimiento después de la edad de 5 ó 6 años (con relación a las muchachas no afectadas) y a la ausencia de un esfuerzo de crecimiento durante la pubertad (Brook CGD et al., Arch Dis Child 1974; 49: 789-795) debida a la falta 40 del aumento normal en la secreción de GH observada durante la pubertad. La estatura corta en el TS no es atribuible a secreciones deficientes de GH o factor I de crecimiento semejante a la insulina (IGF-I) (Cuttlet N et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985; 60: 1087-1092) , pero se han comunicado una amplitud y frecuencias reducidas de pulsos de GH después de la edad de 8 años en estas pacientes /Ross JL et al., J Pediatr 1985; 106: 202-206) .

La hormona del crecimiento humana derivada de DNA recombinante (GH) es el único fármaco aprobado específicamente para tratamiento del fallo de crecimiento durante la infancia y estatura corta, tales como CHD, SGA (Pequeño Para la Edad de Gestación) y TS. Los regímenes de dosificación actuales para terapia con GH en la infancia están basados en el peso corporal y se derivan fundamentalmente de experiencia empírica. La variabilidad en respuesta al crecimiento individual para la dosificación basada en peso en indicaciones pediátricas ha conducido 50 a una investigación acerca de métodos para optimizar la dosificación basada en otros parámetros fisiológicos. Los modelos para prevención de la respuesta al tratamiento con GH se han basado hasta ahora en medidas bioquímicas, demográficas y antropométricas, y pueden dar cuenta de hasta ~ 70% del crecimiento durante el primer año en respuesta a rGH.

Sin embargo, los efectos adicionales potenciales de variabilidad genética no han sido explorados previamente. Existe por tanto necesidad de definir una serie de marcadores genéticos/genómicos asociados con la respuesta al tratamiento con GH a corto plazo que podrían complementar los parámetros auxológicos y bioquímicos identificados previamente a fin de aumentar la exactitud con la cual podría predecirse la respuesta al tratamiento con GH.

Sumario de la invención

La invención es como se define en las reivindicaciones. En esta memoria se describe un método para identificación en un individuo que padece Deficiencia de hormona del Crecimiento (GH) o Síndrome de Turner, el nivel de respuesta después del primer año de tratamiento, utilizando puntos finales clínicos anualizados referidos a la eficacia del tratamiento con la hormona del crecimiento.

Se describe también un método para el tratamiento de la Deficiencia de hormona del Crecimiento o Síndrome de Turner que comprende la determinación del genotipo de paciente con Deficiencia de hormona del Crecimiento o 5 Síndrome de Turner y ajuste del tratamiento del paciente de Deficiencia de hormona del Crecimiento o Síndrome de Turner basado en los resultados de la determinación del genotipo.

Se describe también un kit para detectar un marcador genético o una combinación de marcadores genéticos que está o están asociados con el nivel de respuesta a un año de tratamiento con hormona del crecimiento en un 10 individuo que padece Deficiencia de hormona del Crecimiento o Síndrome de Turner.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente descripción proporciona nuevos enfoques para la detección, diagnosis y monitorización de GHD y TS en 15 un individuo, así como para determinación del genotipo de pacientes que padecen GHD o TS. La descripción proporciona adicionalmente nuevos enfoques para el tratamiento con GHD y TS en un individuo, y a la predecir a partir de la respuesta al tratamiento con Hormona del Crecimiento (GH) haciendo posible así el ajuste de la dosis necesaria de GH de una manera ... para el paciente.

Las medicaciones actuales para estimular el crecimiento lineal con GH en GHD y TS incluyen SAIZEN®. El ingrediente activo de SAIZEN® es somatropina, una hormona de crecimiento humana recombinante (rhGH) producida por células de mamífero modificadas por ingeniería genética (C127 de ratón) . La somatropina es una proteína monocatenaria no glicosilada de 121 aminoácidos con dos puentes disulfuro.

SAIZEN® está registrada en muchas regiones en las indicaciones pediátricas siguientes:

â insuficiencia del crecimiento en los niños causada por secreción reducida o ausente de hormona de crecimiento endógena 30

â insuficiencia del crecimiento en los niños debido a causas distintas de GHD (Síndrome de Turner, Alteración del Crecimiento en los Niños Nacidos de Corta Estatura SGA)

â insuficiencia del crecimiento en los niños prepúberes debida a insuficiencia renal crónica.

SAIZEN® está registrada también en 42 países, que incluyen 15 países europeos y Suiza, en la indicación de "deficiencia pronunciada en hormona del crecimiento" en el adulto.

El término "hormona del crecimiento (GH) ", como se utiliza en esta memoria, tiene por objeto incluir hormona del crecimiento en particular de origen humano, como se obtiene por aislamiento de fluidos biológicos o como se obtiene 40 por técnicas recombinantes de DNA a partir de células hospedadoras procariotas o eucariotas, así como sus sales, derivados funcionales, variantes, análogos y fragmentos activos.

La GH es una hormona con efectos pleiotrópicos que resultan de los mecanismos complejos que regulan su síntesis y secreción así como de los efectos aguas abajo de la GH que dan como resultado la activación o inhibición de una 45 diversidad de caminos de señalización intracelulares diferentes, responsables de los diferentes efectos biológicos de GH. Al nivel celular, GH se fija a un solo receptor, pero activa respuesta múltiples dentro de células diana individuales. Los genes que responde a GH incluyen IGF-I,... [Seguir leyendo]

1. Un método de predicción del Cambio de Estatura en cm respecto de la Línea Base en respuesta al tratamiento con hormona del crecimiento en un individuo que tiene Deficiencia de Hormona del Crecimiento, comprendiendo el método los pasos de: 5

a. determinar en una muestra de DNA del individuo si está presente en GRB10 rs933360 está presente cualquiera de los genotipos CC o TC; y b. predecir a partir de la presencia del genotipo CC o TC en GRB10 rs933360 un Cambio de Estatura en cm respecto de la Línea Base. 10

2. Un método conforme a la reivindicación 1 en donde el tratamiento con Hormona del Crecimiento, al que se identifica la respuesta, tiene una duración de un año.

3. Hormona del Crecimiento para uso en un método de tratamiento de la Deficiencia de Hormona del 15 Crecimiento (GHD) en un individuo que se encuentra en necesidad de ello, en donde el individuo tiene el genotipo CC o TC en GRB10 rs933360 y presenta Cambio de Estatura intermedio o bajo en cm respecto de la Línea Base, caracterizado porque el método comprende el paso diagnóstico de determinar si el individuo tiene el genotipo CC o TC en GRB10 rs933360.