Método para predecir el nivel de respuesta al crecimiento.

Un método para predecir el nivel de respuesta al tratamiento con la hormona del crecimiento en un individuo que tiene deficiencia de la hormona del crecimiento (GHD),

comprendiendo el método las etapas de:

a. identificar que el individuo tiene:

- el genotipo AA en la quinasa 4 dependiente de ciclina (CDK4)_rs2270777; o

- el alelo A en el receptor de leptina (LEPR)_rs970467;

b. identificar la puntuación de la desviación estándar (SDS) del factor de crecimiento insulinoide I (IGF-I) en el punto de partida del tratamiento ("IGF-I_SDS_B");

c. ajustar el cumplimiento del tratamiento en porcentaje de dosis esperada/dosis planificada durante el pri10 mer mes de tratamiento ("cumplimiento");

d. medir la SDS del peso en el punto de partida del tratamiento ("bl_wt SDS");

e. ajustar la dosis media prescrita de la hormona del crecimiento en μg/kg de peso/día ("dosis");

f. aportar la edad en años ("edad"); y

g. calcular la SDS predicha del IGF-I después de un mes de tratamiento con la hormona del crecimiento con la fórmula IGF-I_SDS_1M ≥ - 4,7265 + (0,7065 x IGF-I_SDS_B) + (0,0423 x "cumplimiento") + (0,2446 x bl_wt SDS) + (0,0402 x "dosis") + (0,057 x "edad"),

en donde el nivel predicho de respuesta se usa para optimizar un plan de cumplimiento y tratamiento, siempre que todas las etapas de identificación y medición se realicen in vitro.

Método para predecir el nivel de respuesta al crecimiento Campo de la invención La presente invención se refiere a marcadores biológicos y genéticos asociados a la respuesta clínica temprana a la hormona del crecimiento en individuos que padecen deficiencia de la hormona del crecimiento (GHD) o síndrome de Turner (TS) . La presente invención se refiere más particularmente a marcadores biológicos y genéticos, que se pueden usar para una predicción más precisa de la respuesta temprana al tratamiento de la deficiencia de la hormona del crecimiento (GHD) o del síndrome de Turner (TS) .

La invención describe además marcadores biológicos y genéticos específicos que están relacionados con la respuesta temprana de la GHD o el TS al tratamiento con la hormona del crecimiento (GH) , así como a las técnicas de predicción basadas en estos marcadores biológicos y genéticos así como a algunas características de los pacientes tratados previamente. Por tanto, la invención se puede usar para predecir la respuesta al tratamiento con la hormona del crecimiento (GH) y para diseñar el mejor tratamiento de la GHD o el TS.

Antecedentes de la invención La deficiencia de la hormona del crecimiento (GHD) incluye un grupo de diferentes patologías, todas con una insuficiencia o reducción de la secreción de la hormona del crecimiento (GH) . La GHD puede darse sola o en combinación con otras deficiencias de las hormonas de la glándula pituitaria. Puede ser congénita o adquirida como resultado de un traumatismo, infiltraciones, tumores o terapia de radiación. A pesar del gran número de etiologías posibles, la mayoría de los niños padecen GHD idiopática. Dependiendo de los criterios de diagnóstico, se ha estimado en diversos estudios (PC Sizonenko et al., Growth Horm. IGF Res. 2001; 11 (3) :137-165) que la incidencia de baja estatura asociada a la GHD infantil grave varía entre 1:4000 y 1:10000 niños vivos.

El crecimiento postnatal de los niños con GHD difiere de acuerdo con la etiología. La deficiencia genética de la GHD provoca una ralentización progresiva del crecimiento después de un crecimiento normal en los primeros meses de vida. La insuficiencia de crecimiento es el principal signo que se presenta en la GHD en niños y la falta de terapia con GH en el caso de GHD grave conduce a una estatura muy baja en la edad adulta (GH Research Society, J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2000; 85 (11) :3990-3993) .

El síndrome de Turner (o Ullrich-Turner) (TS) es una anomalía cromosómica caracterizada por la ausencia del cromosoma X completo o una deleción en dicho cromosoma. El TS afecta a una de cada 1500 a 2500 niñas nacidas vivas. En el 95% de las chicas con TS se observa una baja estatura y una altura final reducida. La diferencia media entre la altura media de adulta de mujeres normales y de las mujeres adultas con TS es de 20 cm (Park E. et al., Pediatr. Res. 1983; 17:1-7) . La altura final reducida se debe a un descenso de la velocidad de crecimiento después de los 5 o 6 años (con relación a las niñas no afectadas) y a la ausencia de un estirón puberal (Brook CGD et al., Arch. Dis. Child 1974; 49:789-795) debido a la falta del aumento normal de la secreción de la GH observada durante la pubertad. La baja estatura en el TS no es atribuible a secreciones deficientes de la GH o del factor del crecimiento insulinoide de tipo 1 (IGF-I) (Cuttlet L. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985; 60:1087-1092) , sino que se ha documentado en estos pacientes una menor amplitud y frecuencia de impulsos de la GH después de los 8 años (Ross JL et al., J. Pediatr. 1985; 106:202-206) .

La hormona del crecimiento (GH) humana procedente de DNA recombinante es el único fármaco aprobado específicamente para el tratamiento de la insuficiencia del crecimiento y baja estatura infantil, tales como GHD, SGA (pequeño para su edad gestacional) y TS. Los regímenes de dosis actuales para la terapia infantil con la GH se basan en el peso y proceden principalmente de la experiencia empírica.

La respuesta al tratamiento con la GH, tanto a corto plazo como a largo plazo, demuestra una considerable variabilidad entre individuos. Esto es particularmente evidente al finalizar la administración pediátrica de la GH, es decir la respuesta del crecimiento, que varía significativamente en sujetos con síndrome de Turner, pero es también pronunciada en niños afectados por GHD.

Esta variabilidad se puede investigar a dos niveles diferentes. El primero, al nivel fenotípico, valorando la respuesta del crecimiento individual a la administración de la GH por medio de los marcadores biológicos de la acción de la GH usada generalmente en el tratamiento clínico de sujetos de baja estatura. El segundo, al nivel genotípico, que puede investigarse identificando los factores genéticos responsables de la variación fenotípica de la respuesta a la intervención de la GH.

Los modelos de predicción del crecimiento pretenden predecir la respuesta individual al tratamiento con la hormona del crecimiento basándose bien en las características de un tratamiento previo o en la respuesta después de un corto periodo de administración de la hormona del crecimiento en comparación con la respuesta del grupo. Los parámetros del tratamiento previo utilizados en los modelos de predicción existentes en los niños con GHD idiopática o síndrome de Turner que recibieron terapia con GH incluyen criterios auxológicos, índices de secreción endógena de GH, marcadores biológicos de la acción de la GH, tales como los factores del crecimiento insulinoides (IGF) y sus

proteínas de unión (IGFBP) , y marcadores de recambio óseo.

Ranke et al., (J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999; 84 (4) :1174-1183) propusieron un modelo de predicción para la respuesta del crecimiento el primer año en niños prepuberales con GHD usando criterios auxológicos, valores máximos de la GH en ensayos de estimulación con la GH y respuesta de la velocidad de crecimiento (HV) . El análisis de los datos sugirió que el primer año el HV estaba correlacionado negativamente con la edad y con la puntuación de la desviación estándar de la altura (HSDS) y correlacionado positivamente con el peso al nacer, el peso al comienzo de la terapia, la dosis de la GH, la frecuencia de inyección, la HSDS objetivo y la respuesta máxima a la GH en un ensayo de estimulación. Cole et al., (Arch. Dis. Child 2004; 89:1024-1027) documentaron que el resultado del ensayo de estimulación con la GH, aunque no es un método de referencia para la diagnosis, es un valioso predictor del crecimiento en el primer año de tratamiento. Blethen et al., (J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993; 76 (3) :574-579) documentaron que la respuesta inicial a la terapia con la GH puede ser predicha por la edad, grado de GHD, peso ajustado a la altura, dosis de la GH, frecuencia de inyecciones y altura parental media. El modelo de Ranke se amplió para examinar la respuesta de crecimiento el segundo, tercero y cuarto año y demostró que la velocidad de crecimiento el primer año es el predictor más importante del crecimiento posterior. En general, el modelo podría explicar el 61% de la variabilidad de la respuesta del crecimiento durante el primer año de tratamiento con la GH. Un modelo similar, basado en parámetros auxológicos, podría explicar el 46% de la respuesta de crecimiento al tratamiento con la GH en sujetos con TS (Ranke et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85 (11) :4212-4218) .

Los modelos de predicción del crecimiento tienen un poder predictor variable y aunque adecuados para describir la varianza dentro de una cohorte definida de pacientes, no pueden explicar la varianza total de la respuesta a la GH. Los contribuyentes principales a la varianza restante son determinantes posiblemente genéticos.

Se necesita por tanto definir un conjunto de marcadores biológicos y marcadores genéticos/genómicos asociado con la respuesta al tratamiento con la GH a corto plazo que pueda complementar los parámetros previamente identificados para aumentar la precisión con la que pueda predecirse la respuesta al tratamiento con la GH.

Sumario de la invención De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un método para predecir el nivel de respuesta después de un mes de tratamiento con la hormona del crecimiento en un individuo que padezca deficiencia de la hormona del crecimiento o síndrome de Turner usando marcadores biológicos y genéticos.

Basándose en la respuesta clínica predicha se puede optimizar el tratamiento de pacientes con deficiencia de la hormona del crecimiento o síndrome de Turner.

Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona nuevos métodos para predecir la respuesta al tratamiento con la hormona del crecimiento... [Seguir leyendo]

1. Un método para predecir el nivel de respuesta al tratamiento con la hormona del crecimiento en un individuo que tiene deficiencia de la hormona del crecimiento (GHD) , comprendiendo el método las etapas de:

a. identificar que el individuo tiene:

-el genotipo AA en la quinasa 4 dependiente de ciclina (CDK4) _rs2270777; o -el alelo A en el receptor de leptina (LEPR) _rs970467;

b. identificar la puntuación de la desviación estándar (SDS) del factor de crecimiento insulinoide I (IGF-I) en el punto de partida del tratamiento ("IGF-I_SDS_B") ;

c. ajustar el cumplimiento del tratamiento en porcentaje de dosis esperada/dosis planificada durante el pri10 mer mes de tratamiento ("cumplimiento") ;

d. medir la SDS del peso en el punto de partida del tratamiento ("bl_wt SDS") ;

e. ajustar la dosis media prescrita de la hormona del crecimiento en µg/kg de peso/día ("dosis") ;

f. aportar la edad en años ("edad") ; y

g. calcular la SDS predicha del IGF-I después de un mes de tratamiento con la hormona del crecimiento con 15 la fórmula IGF-I_SDS_1M = -4, 7265 + (0, 7065 x IGF-I_SDS_B) + (0, 0423 x "cumplimiento") + (0, 2446 x

bl_wt SDS) + (0, 0402 x "dosis") + (0, 057 x "edad") , en donde el nivel predicho de respuesta se usa para optimizar un plan de cumplimiento y tratamiento, siempre que todas las etapas de identificación y medición se realicen in vitro.

2. Un método para predecir el nivel de respuesta al tratamiento con la hormona del crecimiento en un individuo que 20 padezca el síndrome de Turner (TS) , comprendiendo dicho método las etapas de:

a. identificar que el individuo tiene: -el alelo C en la proteína adaptadora 2 de SH2B (SH2B2) _rs2906713; o -el genotipo AA en la subunidad catalítica de 110 kD de fosfatidilinositol-3-quinasa (PIK3CB) _rs10513055; .

25. el alelo A en la quinasa 4 dependiente de ciclina (CDK4) _rs2069502; o -el alelo G en CDK4_rs2270777; o -el genotipo GG en la proteína 2 del linfoma de linfocitos B (BCL2) _rs4456611 o el alelo C en SH2B2_rs2906713; o -el alelo A en BCL2_rs4456611 y el genotipo AA en PIK3CB_rs10513055; .

30. el alelo A en BCL2_rs4456611 y el alelo A en CDK4_rs2069502; o -el cariotipo 45X;

b. identificar la puntuación de la desviación estándar (SDS) del factor de crecimiento insulinoide I (IGF-I) en el punto de partida del tratamiento ("IGF-I_SDS_B") ;

c. medir la concentración de triglicéridos en ayunas en el punto de partida en mmol/L ("triglicéridos") ; 35 d. aportar la SDS del peso al nacer ("birth_wt SDS") ;

e. medir la SDS del peso en el punto de partida del tratamiento ("bl_wt SDS") ;

f. identificar la presencia o ausencia de terapia tiroidea ("HORM-REPL") , en donde HORM-REPL es 1 si la terapia tiroidea está planificada en el individuo durante el tratamiento con la hormona del crecimiento y en donde "HORM-REPL" es 0 si la terapia tiroidea no está planificada durante la terapia con la hormona del

crecimiento;

g. ajustar la dosis media de la hormona del crecimiento prescrita en µg/kg de peso/día ("dosis") ; y

h. calcular la SDS predicha del IGF-I después de un mes de tratamiento con la hormona del crecimiento con la fórmula IGF-I_SDS_1M = 0, 0995 + (0, 4371 x IGF-I_SDS_B) - (0, 3007 x triglicéridos) - (0, 0695 x birth_wt SDS) + (0, 3661 x bl_wt SDS) - (0, 6797 x HORM-REPL) + (0, 308 x dosis) ,

en donde el nivel predicho de respuesta se usa para optimizar un plan de cumplimiento y tratamiento, siempre que todas las etapas de identificación y medición se realicen in vitro.

3. Un método para predecir el nivel de respuesta al tratamiento con la hormona del crecimiento en un individuo que tiene el síndrome de Turner (TS) , comprendiendo el método las etapas de:

a. identificar que el individuo tiene.

50. el alelo C en la proteína adaptadora 2 de SH2B (SH2B2) _rs2906713; o -el genotipo AA en la subunidad catalítica de 110 kD de fosfatidilinositol-3-quinasa (PIK3CB) _rs10513055; o -el genotipo GG en la proteína 2 del linfoma de linfocitos B (BCL2) _rs4456611 o el alelo C en SH2B2_rs2906713; o -el alelo A en BCL2_rs4456611 y el genotipo AA en PIK3CB_rs10513055; o 55 -el alelo A en BCL2_rs4456611 y el alelo A en la quinasa 4 dependiente de ciclina (CDK4) _rs2069502; o -el cariotipo 45X; o -un isocromosoma de brazo largo de un cromosoma X (cariotipo i (Xq) ) ;

b. identificar la puntuación de la desviación estándar (SDS) de la proteína 3 de unión al factor de crecimiento insulinoide (IGFGP3) en el punto de partida ("IGFBP3_SDS_B") ; 60 c. medir la concentración de triglicéridos en ayunas en el punto de partida en mmol/L ("triglicéridos") ;

d. medir la concentración de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) en el punto de partida en mUI/L ("TSH_B") ;

e. aportar la edad en el punto de partida en años ("edad") ;

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f. aportar la SDS del peso en el punto de partida del tratamiento ("bl_wt SDS") ;

g. ajustar la dosis media prescrita de la hormona del crecimiento en µg/kg de peso/día ("dosis") ; y

h. calcular la SDS predicha de la IGFBP3 después de un mes de tratamiento con la hormona del crecimiento con la fórmula IGFBP3_SDS_1M = 1, 176 + (0, 4658 x IGFBP3_SDS_B) - (0, 182 x triglicéridos) + (0, 0215 x TSH_B) - (0, 0497 x edad) + (0, 0897 x bl_wt SDS) + (0, 0032 x dosis) ,

en donde el nivel predicho de respuesta se usa para optimizar un plan de cumplimiento y tratamiento, siempre que todas las etapas de identificación y medición se realicen in vitro.

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