Compuestos diaril-oxadiazol.

Un compuesto según la fórmula (I)**Fórmula**

donde

R1 y R2 indican H,

W indica CH o N,

Ra es Het,

Rb es H, A, Hal, CF3, OCF3, OR3, CN, NO2, (CH2)nN(R3)2, OA, (CH2)nSO2N(R3)2, (CH2)nNR3SO2A, (CH2)nN(SO2A)2, NR3CON(R3)2, NR3COA o (CH2)nSO2R3,

Rc es metilo, etilo o CF3,

A es alquilo lineal o ramificado con 1 a 12 átomos de C, donde uno o más átomos, preferiblemente todos los átomos de H, pueden estar sustituidos por Hal, especialmente F, o 1 a 7 átomos de H pueden estar sustituidos por OR3, CN o N(R3)2 y donde uno o más, preferiblemente 1 a 7 grupos CH2 no adyacentes, pueden estar sustituidos por O, NR3 o S y/o por grupos -CH≥CH- o -C≡C-, o indica cicloalquilo o cicloalquilalquileno con 3-7 átomos de C del anillo,

Hal es F, CI, Br o I,

Het indica uno de los siguientes grupos:**Fórmula**

X1, X2 indican independientemente entre sí F, OCH3, CH3, CF3, OCF3, OH, NO2, CN y/o fenilo,

R3 es H o A

y

n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8,

y derivados, solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones,

con la condición de que el compuesto no sea 4-[4-[3-(2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5il]-2-nitrofenilo.**Fórmula**

Compuestos diaril-oxadiazol

La presente invención se refiere a compuestos diaril-oxadiazol, su uso como medicamentos y su uso para el tratamiento de la esclerosis múltiple y otras enfermedades.

5 En particular, la Invención se refiere a compuestos de fórmula (I):

donde

R1 y R2 indican H,

W indica CH o N,

Ra es Het,

Rb es H A, Hal, CF3, OCF3, OR3, CN, N02, (CH2)nN(R3)2, OA, (CH2)nS02N(R3)2, (CH2)nNR3S02A,

(CH2)nN(S02A)2, NR3CON(R3)2, NR3COA o (CH2)nS02R3,

Rc es metilo, etilo o CF3,

A es alquilo lineal o ramificado con 1 a 12 átomos de C, donde uno o más átomos, preferiblemente

todos los átomos de H, pueden estar sustituidos por Hal, especialmente F, o 1 a 7 átomos de H pueden estar sustituidos por OR3, CN o N(R3)2 y donde uno o más, preferiblemente 1 a 7 g_rupos CH2 no adyacentes, pueden estar sustituidos por O, NR3 o S y/o por grupos -CH-CH- o -C=C-, o indica cicloalquilo o cicloalquilalquileno con 3-7 átomos de C del anillo,

Hal esF, CI.Brol,

Het indica uno de los siguientes grupos:

'/

X1

N

-J

X2

"A

X1^

\

y

N

X^

S

x1

X1

N

I

O

AA 3

N NR3

AA

X1, X2 indican independientemente entre sí F, OCH3, CH3, CF3, OCF3, OH, N02, CN y/o fenilo,

R3 es H o A

y

n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8,

y derivados, solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones,

con la condición de que el compuesto no sea 4-[4-[3-(2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5il]-2-nitrofenilo.

O'

Los compuestos de fórmula (I) se unen preferiblemente a receptores de esfingosina 1-fosfato (S1P). S1P es un metabollto esflngolípldo bloactlvo secretado por las células hematopoyétlcas y almacenado y liberado por plaquetas activadas. Actúa como agonista de una familia de receptores acoplados a proteína G (GPCR). Se han Identificado cinco receptores de esfingosina 1-fosfato (S1Pi, S1P2, S1P3, SIP4 y SIP5, conocidos también como genes de diferenciación endotelial, que son Edg1, Edg5, Edg3, Edg6 y Edg8, respectivamente) que tienen una amplia distribución celular y tlsular y que están bien conservados en humanos y en especies de roedores.

S1P participa en diversas funciones celulares, como la supervivencia, la proliferación y las respuestas ¡nmunológlcas. Los compuestos de la presente Invención actúan preferiblemente como agonistas del receptor S1Pi/Edg1 y, por consiguiente, tienen actividades inmunodepresoras a través de la modulación del tráfico de leucocitos, secuestro de linfocitos en tejidos linfoides secundarios e interferencia con las interacciones célula-célula necesarias para conseguir una respuesta inmunitaria eficaz. La invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a métodos de tratamiento o prevención.

FTY720 o fingolimod, un agonista no selectivo de S1Pi, ejerce una actividad inmunodepresora y muestra efectos terapéuticos en el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente-recidivante. Ya se han publicado numerosos artículos sobre este compuesto: Cyster JG Annu Rev Immunol 23:127-59, 2005, Rosen H Nat Rev Immunol 5:560- 570, 2005, Rosen H Trends Immunol 28:102-107, 2007, Yopp AC Clin Transplant 20:788-795, 2006, Kappos L N Engl J Med 355:1124-1140, 2006, Massberg S N Engl J Med 355:1088-1089, 2006.

Los agentes inmunodepresores son además útiles en una amplia variedad de enfermedades inflamatorias crónicas y autoinmunes, como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide crónica, diabetes mellitus de tipo I, enfermedades inflamatorias intestinales, cirrosis biliar, uveítis y otros trastornos como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, penfigoide ampolloso, sarcoidosis, psoriasis, miositis autoinmune, granulomatosis de Wegener, ictiosis, 5 oftalmopatía de Graves, dermatitis atópica y asma. También son útiles como parte de regímenes quimioterapéuticos para el tratamiento de cánceres, linfomas y leucemias.

Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son agonistas selectivos de S1Pi con propiedades farmacológicas y/o de otro tipo mejoradas.

La presente invención utiliza compuestos de fórmula (I) y derivados, sales, tautómeros, solvatos y estereoisómeros 10 farmacéuticamente útiles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en las que está implicada la inhibición, activación, regulación y/o modulación de la señal de transducción del receptor S1Pi.

De este modo, la presente invención comprende preferiblemente compuestos que son agonistas del receptor S1P-|/Edg1, que tiene especialmente selectividad por el receptor S1P3/Edg3. Un agonista selectivo del receptor 15 S1P-i/Edg1 tiene ventajas sobre las actuales terapias y amplía el rango terapéutico de los secuestradores de linfocitos, permitiendo una mejor tolerabilidad con dosis superiores y mejorando, por tanto, la eficacia.

La invención además se refiere a la fabricación de un medicamento para la mejora de la función vascular, ya sea en monoterapia o en combinación con otros compuestos activos o terapias.

Los compuestos diaril-oxadiazol según la fórmula (I) se pueden preparar a partir de materias primas fácilmente 20 asequibles usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se proporcionan condiciones experimentales típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempo, moles de reactivos, solventes, etc.), también pueden usarse otras condiciones experimentales siempre que no se establezca otra cosa. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o solventes utilizados en particular, aunque estas condiciones pueden ser determinadas por un experto en la materia mediante procedimientos rutinarios de 25 optimización.

Las siguientes abreviaturas se refieren respectivamente a las definiciones que aparecen a continuación:

ac. (acuoso), h (hora), g (gramo), I (litro), mg (miligramo), MHz (megahercio), pM (micromolar), min (minuto), mm (milímetro), mmol (milimol), mM (milimolar), p.f. (punto de fusión), eq. (equivalente), mi (mililitro), pl (microlitro), ACN (acetonitrilo), BINAP (2,2-bis(disfenilfosfino)-1,1 -binaftaleno, BOC (terc-butoxicarbonilo), CBZ (carbobenzoxi), 30 CDCI3 (cloroformo deuterado), CD3OD (metanol deuterado), CH3CN (acetonitrilo), conc. (concentrado), c-hex (ciclohexano), DCC (diciclohexil carbodiimida), DCE (dicloroetano), DCM (diclorometano), DIC (diisopropil carbodiimida), DIEA (diisopropiletil-amina), DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfóxido), DMSO-d6 (dimetilsulfóxido deuterado), EDC (1 -(3-di metil-amino-propil)-3-etilcarbodii mida), ESI (ionización por

electropulverización), acetato de etilo (acetato de etilo), Et20 (éter dietílico), EtOH (etanol), FMOC 35 (fluorenilmetiloxicarbonilo), FIATU (dimet¡lamino-([1,2,3]tri azolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metilen]-di metil-amonio

hexafluorofosfato), FIPLC (cromatografía líquida de alta resolución), i-PrOH (2-propanol), K2C03 (carbonato de potasio), CL (cromatografía líquida), MeOH (metanol), MgSCU (sulfato de magnesio), EM (espectrometría de masas), MTBE (éter de metil tere-butilo), Mtr. (4-metoxi-2,3,6-tr¡met¡lbencenosulfon¡lo), MO (microondas), NaHCC>3 (bicarbonato sódico), NaBFL (borohidruro sódico), NMM (N-metilmorfolina), RMN (resonancia magnética nuclear), 40 Pd(PPh3)4 (tetrakis(trifenilfosfina)paladio), POA (fenoxiacetato), PyBOP® (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi- tris-pirrolidino-fosfonio), TA (temperatura ambiente), tR (tiempo de retención), sat. (saturado), SPE (extracción en fase sólida), TBTU (tetrafluoroborato de 2-(1 -H-benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametiluromio), TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano), TLC (cromatografía en capa fina), UV (ultravioleta).

Dependiendo de la naturaleza de Ra, Rb, Rc, R1, R2 y W se pueden seleccionar diferentes estrategias de síntesis 45 para la síntesis de compuestos de... [Seguir leyendo]

r-,2

Rb

R1

I

'/

X1

A

N

y

X2

"A

X1^

A

N

X1

A

S

X1

Xi

N

I

O

=N

r

X

X1, X2 indican independientemente entre sí F, OCH3, CH3, CF3, OCF3, OH, NO2, CN y/o fenilo,

R3 es H o A

y

n es 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8,

5 y derivados, solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos,

Incluidas sus mezclas en todas las proporciones,

con la condición de que el compuesto no sea 4-[4-[3-(2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5¡l]-2-nitrofenilo.

O'

2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, donde Het está sustituido por metilo, trifluorometilo o metoxl.

3. Compuestos según la reivindicación 1 del siguiente grupo 11 al I76:

O'

I7

^Sd

I9

I10

F

F

F

F

I17

c

I31

O

I35

I37

F

I38

I39

I41

F

F

I42

I43

F

\

I54

I57

I58

I59

ON

ON

I63

F

I64

I65

00

(O

(O

o

h-

I71

ON

F

I72

I73

I74

F

y derivados, solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

4. Compuestos de fórmula I según las reivindicaciones 1 a 3 que tienen una EC50 en GTPds para la unión al receptor S1Pi de menos de aproximadamente 5 pM.

5 5. Proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 y

sus sales, caracterizado porque

a) un compuesto de fórmula A

T

O

w

R

R

A

donde W, Ra y Rb tienen los significados dados anteriormente, y T es OH, o un grupo saliente, como Cl, Br, I, 10 imidazolilo, pentafluorofenoxi o el producto de la reacción de cloroformato de isobutilo con la fórmula A,

donde T es OH, se hace reaccionar con

b) un compuesto de fórmula B

R

H2N

N

ORc

OH

B

donde R1, R2 y Rc tienen los significados dados en la reivindicación 1 en presencia de una base adecuada, tal como una amina como TEA, DIEA o NMM, o en caso de que T sea OH, en presencia de un reactivo de condensación adecuado, como EDO y el producto resultante se cicla,

y opcionalmente una base o ácido de fórmula I se convierte en una de sus sales.

6. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4 y/o derivados, tautómeros, sales, solvatos y estereoisómeros del mismo farmacéuticamente 20 útiles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones y, opcionalmente, excipientes y adyuvantes.

7. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 y 6 y/o derivados, tautómeros, sales, solvatos y estereoisómeros del mismo farmacéuticamente útiles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones y al menos un principio activo adicional.

8. Conjunto (kit) compuesto por envases independientes de

(a) una cantidad eficaz de un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, 7 y 8 y/o derivados,

tautómeros, sales, solvatos y estereoisómeros del mismo farmacéuticamente útiles, incluido sus mezclas en

todas la proporciones, y

(b) una cantidad eficaz de un principio activo adicional de un medicamento.

9. Un compuesto de fórmula (I) según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, y los derivados, sales, tautómeros, solvatos y estereoisómeros del mismo farmacéuticamente útiles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en un método para el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno autoinmune o afección asociada con una respuesta ¡nmunitaria hiperactiva.

10. Uso de compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, y los derivados, sales, tautómeros, solvatos y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente útiles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una anomalía inmunorreguladora.

11. El uso según la reivindicación 10, en el que la anomalía inmunorreguladora es una enfermedad autoinmune o inflamatoria crónica seleccionada entre el grupo compuesto por: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide crónica, diabetes mellitus de tipo I, enfermedad inflamatoria intestinal, cirrosis biliar, uveítis, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, penfigolde ampolloso, sarcoidosls, psoriasis, miositis autoinmune, granulomatosis de Wegener, ictiosis, oftalmopatía de Graves, rechazo de trasplante de médula ósea o de órgano, o enfermedad de injerto contra huésped, trasplante de órganos o tejido, enfermedades de injerto contra huésped causadas por trasplante, síndromes autolnmunes, como artritis reumatoide, tiroiditis de Hashimoto, miastenia gravis, diabetes de tipo I, uveítis, uveítis posterior, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, enfermedades autoinmunes posinfecciosas como fiebre reumática y glomerulonefritis posinfecciosa, enfermedades cutáneas inflamatorias e hlperprollferatlvas, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis eccematosa, dermatitis seborréica, liquen plano, pénflgo, penfigolde ampolloso, epldermóllsls ampollosa, urticaria, angioedemas, vasculitis, eritema, eosinofilia cutánea, lupus eritematoso, acné, alopecia areata, queratoconjuntivitis, oftalmía primaveral, uveítis asociada a la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpétlca, queratocono, distrofia epitelial de la córnea, leucoma corneal, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, esclerltls, oftalmopatía de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagl-Harada, sarcoidosls, alergias al polen, enfermedad obstructiva de las vías respiratorias reversible, asma bronquial, asma alérgica, asma Intrínseca, asma extrínseca, asma por polvo, asma crónica o inveterada, asma tardía e hipersensibilidad de las vías respiratorias, bronquitis, úlceras gástricas, daño vascular causado por enfermedades isquémicas y trombosis, enfermedades Intestinales isquémicas, enfermedades inflamatorias intestinales, enterocolitis necrosante, lesiones Intestinales asociadas a quemaduras térmicas, enfermedades celíacas, proctitis, gastroenteritis eoslnofíllca, mastocltosls, migrañas, rinitis, eccema, nefritis intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome urémlco hemolítlco, nefropatía diabética, miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Menlere, polineuritis, neuritis múltiple, mononeurltls, radiculopatía, hipertiroidismo, enfermedad de Basedow, aplasla eritrocitaria pura, anemia apláslca, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénlca idiopática, anemia hemolítlca autoinmune, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, aneritroplasia, osteoporosis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, neumonía intersticial idiopática, dermatomiositis, leucodermia vulgar, Ictiosis vulgar, sensibilidad fotoalérgica, linfoma de células T cutáneo, leucemia linfocítica crónica, arterieesclerosis, ateroesclerosis, síndrome de aortitis, poliarteritis nodosa, miocardosis, escleroderma, granuloma de Wegener, síndrome de Sjogren, adiposis, fascltls eosinofílica, lesiones de la encía, periodontio, hueso alveolar y sustancia ósea dentaria, glomerulonefritis, alopecia de patrón masculino o alopecia senil previniendo la depilación o proporcionando germinación de pelo y/o favoreciendo la generación y el crecimiento del pelo, distrofia muscular, ploderma y síndrome de Sezary, enfermedad de Addison, lesión de órganos por isquemia-reperfusión que se produce tras su conservación, trasplante o enfermedad isquémica, choque endotóxico, colitis pseudomembranosa, colitis causada por fármaco o radiación, insuficiencia renal aguda isquémica, insuficiencia renal crónica, toxlnosls causada por el oxígeno pulmonar o fármacos, cáncer de pulmón, enfisema pulmonar, catarata, slderosls, retinitis pigmentosa, degeneración macular senil, cicatrización del vitreo, quemadura de la córnea por álcalis, dermatitis eritema multiforme, dermatitis ampollosa por IgA lineal y dermatitis por cemento, gingivitis, periodontitis, septicemia, pancreatitis, enfermedades causadas por la contaminación ambiental, envejecimiento, carclnogénesls, metástasis de carcinoma e hipobaropatía, enfermedad causada por la liberación de histamina o leucotrieno-C4, enfermedad de Behcet, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, resección hepática parcial, necrosis hepática aguda, necrosis causada por toxina, hepatitis vírica, shock, anorexia, hepatitis B, hepatitis no A/no B, cirrosis, cirrosis alcohólica, insuficiencia hepática, insuficiencia hepática fulminante, insuficiencia hepática de aparición tardía, insuficiencia hepática crónica reagudizada, aumento del efecto qulmloterapéutlco, Infección por citomegalovlrus, infección por HCMV, SIDA, cáncer, demencia senil, traumatismo, infección bacteriana crónica y asma.