Derivados de quinolina como inhibidores de la PI3 cinasa.

Un compuesto de Fórmula (I): **Fórmula**

en la que

R2 es un grupo piridinilo o piridinilo sustituido,

R1 está seleccionado de un grupo que consiste en: heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido;

cada R3 está seleccionado independientemente de: hidrógeno, halógeno, acilo, amino, amino sustituido, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7 sustituido, heterocicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7 sustituido,

alquilcarboxi, aminoalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilcicloalquilo, arilcicloalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, ciano, hidroxilo, alcoxi, nitro, aciloxi y ariloxi; y

R4 está seleccionado independientemente de: hidrógeno, halógeno, acilo, amino, amino sustituido, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7 sustituido, heterocicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7 sustituido,

alquilcarboxi, aminoalquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilcicloalquilo, arilcicloalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, ciano, hidroxilo, alcoxi, nitro, aciloxi y ariloxi; y

n es 1 - 2;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados de quinolina como inhibidores de la PI3 cinasa

Campo de la invencion La presente invención se refiere al uso de derivados de quinolina para la modulación, particularmente la inhibición de la actividad o función de la familia de las fosfoinosítido 3 OH cinasas (en lo sucesivo PI3 cinasas) , 5 convenientemente la PI3K, PI3K, PI3K y/o PI3K, particularmente PI3K. De manera adecuada, la presente invención se refiere al uso de derivados de quinolinas en el tratamiento de una o más patologías seleccionadas entre: trastornos autoinmunitarios, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, fallo multiorgánico, enfermedades renales, agregación plaquetaria, cáncer, motilidad de los espermatozoides, rechazo de trasplantes, rechazo de injertos y lesiones pulmonares, en 10 particular cáncer.

Antecedentes de la invencion Las membranas celulares representan un gran almacén de segundos mensajeros que pueden alistarse en una diversidad de rutas de transducción de señales. Por lo que respecta a la función y regulación de enzimas efectoras en la ruta de señalización de fosfolípidos, estas enzimas generan segundos mensajeros a partir de las reservas de 15 fosfolípidos de la membrana (PI3 cinasas de clase I (por ejemplo, PI3Kalfa) ) y son enzimas cinasas de especificidad doble, lo que significa que presentan tanto actividad cinasa de lípidos (fosforilación de fosfoinosítidos) como actividad proteína cinasa, ya que se ha demostrado que son capaces de fosforilar proteínas como sustrato, incluyendo la autofosforilación como mecanismo regulador intramolecular. Estas enzimas de señalización de fosfolípidos se activan en respuesta a una diversidad de señales extracelulares tales como factores de crecimiento, 20 mitógenos, integrinas (interacciones célula-célula) , hormonas, citocinas, virus y neurotransmisores tales como los descritos en el Esquema I presentado más adelante, y también por regulación intracelular por otras moléculas de señalización (interferencias, en las que la señal original puede activar algunas rutas paralelas que en una segunda etapa transmiten señales a las PI3K por acontecimientos de señalización intracelular) , tales como, por ejemplo, GTPasas pequeñas, cinasas o fosfatasas. También puede producirse regulación intracelular como resultado de una 25 expresión aberrante o de la ausencia de expresión de supresores de oncogenes celulares o de supresores tumorales. Las rutas de señalización intracelular de fosfolípidos de inositol (fosfoinosítidos) empiezan con la activación de una molécula de señalización (ligandos extracelulares, estímulos, dimerización de receptores, transactivación por receptores heterólogos (por ejemplo, tirosina cinasas asociadas a receptores) ) , y el reclutamiento y la activación de PI3K que incluye la implicación de un receptor transmembrana asociado a proteína G integrado en 30 la membrana plasmática.

PI3K convierte los fosfolípidos de la membrana PI (4, 5) P2 en PI (3, 4, 5) P3, que funciona como segundo mensajero. PI y PI (4) P también son sustratos de PI3K y pueden fosforilarse y convertirse en PI3P y PI (3, 4) P2, respectivamente. Además, estos fosfoinosítidos pueden convertirse en otros fosfoinosítidos por fosfatasas con especificidad 5 y con especificidad 3, de esta manera la actividad enzimática de PI3K produce directa o indirectamente la generación de 35 dos subtipos de 3-fosfoinosítidos que funcionan como segundos mensajeros en rutas de transducción de señales intracelulares (Trends Biochem. Sci. 22 (7) pág. 267-72 (1997) por Vanhaesebroeck et al.: Chem. Rev. 101 (8) pág. 2365-80 (2001) por Leslie et al (2001) ; Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 17p, 615-75 (2001) por Katso et al. y Cell. Mol. Life Sci. 59 (5) pág. 761-79 (2002) por Toker et al.) . Las múltiples isoformas de PI3K clasificadas por sus subunidades catalíticas, su regulación por subunidades reguladoras correspondientes, los patrones de expresión y 40 las funciones específicas de señalización (p110, , y ) realizan esta reacción enzimática (Expág. Cell. Res. 25 (1) pág. 239-54 (1999) por Vanhaesebroeck y Katso y col., 2001, mencionado anteriormente) .

Las isoformas p110 y , que están muy relacionadas, se expresan en todas partes, mientras que las formas y se expresan más específicamente en el sistema de células hematopoyéticas, células de músculo liso, miocitos y células endoteliales (Trends Biochem. Sci. 22 (7) pág. 267-72 (1997) por Vanhaesebroeck et al.) . Su expresión 45 también podría regularse de una manera inducible dependiendo del tipo de células, del tipo de tejido y del estímulo así como del contexto de enfermedad. La inducibilidad de la expresión de las proteínas incluye la síntesis de las proteínas así como su estabilización, que se regula en parte por la asociación con subunidades reguladoras.

Hasta la fecha se han identificado ocho PI3K de mamífero, divididas en tres clases principales (I, II y III) basándose en la homología de secuencia, estructura, patrones de unión, modo de activación y preferencia de sustrato. In vitro, 50 las PI3K de clase I pueden fosforilar el fosfatidilinositol (PI) , el fosfatidilinositol-4-fosfato (PI4P) y el fosfatidilinositol-4, 5-bifosfato (PI (4, 5) P2) para producir fosfatidilinositol-3-fosfato (PI3P) , fosfatidilinositol-3, 4-bifosfato (PI (3, 4) P2) y fosfatidilinositol-3, 4, 5-trifosfato (PI (3, 4, 5) P3, respectivamente. Las PI3K de clase II fosforilan PI y fosfatidilinositol-4-fosfato. Las PI3K de clase III solo pueden fosforilar PI (Vanhaesebroeck y col., 1997, mencionado anteriormente; Vanhaesebroeck y col., 1999, mencionado anteriormente y Leslie et al, 2001, mencionado anteriormente) . 55

Esquema I: Conversión de PI (4, 5) P2 en PIP3

Como se ilustra en el Esquema A anterior, las fosfoinositido 3-cinasas (PI3K) fosforilan el hidroxilo del tercer carbono del anillo de inositol. La fosforilación de fosfoinosítidos que genera Ptdlns en 3, 4, 5-trifosfato (Ptdlns (3, 4, 5) P3) , Ptdlns (3, 4) P2 y Ptdlns (3) P produce segundos mensajeros para una diversidad de rutas de transducción de señales, 5 incluyendo las esenciales para la proliferación celular, diferenciación celular, crecimiento celular, tamaño celular, supervivencia celular, apoptosis, adhesión, motilidad celular, migración celular, quimiotaxis, invasión, reordenación del citoesqueleto, cambios de la forma celular, tráfico de vesículas y rutas metabólicas (Katso y col., 2001, mencionado anteriormente y Mol. Med. Today 6 (9) pág. 347-57 (2000) por Stein) . La activación de la fosfoinosítido 3OH-cinasa mediada por receptores acoplados a proteína G a través de pequeñas GTPasas tales como G y Ras, 10 y por consiguiente la señalización de PI3K juega un papel central en el establecimiento y coordinación de la polaridad celular y la organización dinámica del citoesqueleto - que conjuntamente proporcionan la fuerza directora para que las células se muevan. La quimiotaxis - el movimiento dirigido de las células hacia un gradiente de concentración de atrayentes químicos, también denominados quimiocinas, está implicada en muchas enfermedades importantes tales como inflamación/autoinmunidad, neurodegeneración, angiogénesis, invasión/metástasis y 15 alteraciones en la curación de heridas (Immunol. Today 21 (6) pág. 260-4 (2000) por Wyman et al.; Science 287 (5455) pág. 1049-53 (2000) por Hirsch et al.; FASEB J. 15 (11) pág. 2019-21 (2001) por Hirsch et al. y Nat. Immunol. 2 (2) pág. 108-15 (2001) por Gerard et al.) .

Los avances conseguidos usando estrategias genéticas y herramientas farmacológicas han proporcionado perspectivas en la señalización y rutas moleculares que median la quimiotaxis en respuesta a receptores acoplados 20 a proteína G activados por quimioatrayentes. La PI3-cinasa, responsable de la generación de estos productos de señalización fosforilados, se identificó originalmente como una actividad asociada con oncoproteínas virales y tirosina cinasas asociadas a receptores de factores de crecimiento que fosforilan el fosfatidilinositol (PI) y sus derivados fosforilados en el 3-hidroxilo del anillo de inositol (Panayotou y col., Trends Cell Biol. 2 pág. 358-60 (1992) ) . Sin embargo, ciertos estudios bioquímicos más recientes revelaron que algunas PI3 cinasas de clase I (por 25 ejemplo, la isoforma PI3K de clase IB) son enzimas cinasas con especificidad doble, lo que significa que presentan tanto una actividad cinasa de lípidos como actividad proteína cinasa, y se ha demostrado que pueden fosforilar otras proteínas como sustratos, así como la autofosforilación como un mecanismo regulador intramolecular.

Por lo tanto, se cree que la activación de la PI3-cinasa está implicada en una serie de respuestas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I) :

en la que

R2 es un grupo piridinilo o piridinilo sustituido, 5

R1 está seleccionado de un grupo que consiste en: heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido;

cada R3 está seleccionado independientemente de: hidrógeno, halógeno, acilo, amino, amino sustituido, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7 sustituido, heterocicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7 sustituido, alquilcarboxi, aminoalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo 10 sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilcicloalquilo, arilcicloalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, ciano, hidroxilo, alcoxi, nitro, aciloxi y ariloxi; y R4 está seleccionado independientemente de: hidrógeno, halógeno, acilo, amino, amino sustituido, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7 sustituido, heterocicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7 sustituido, alquilcarboxi, aminoalquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, 15 arilalquilo sustituido, arilcicloalquilo, arilcicloalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, ciano, hidroxilo, alcoxi, nitro, aciloxi y ariloxi; y n es 1 - 2;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (I) (G) : 20

en la que R1 está seleccionado de un grupo que consiste en: heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido;

cada R3 y R5 está seleccionado independientemente de: hidrógeno, halógeno, acilo, amino, amino sustituido, 25 arilamino, acilamino, heterocicloalquilamino, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7 sustituido, heterocicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7 sustituido, alquilcarboxi, aminoalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilcicloalquilo, arilcicloalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, ciano, hidroxilo, alcoxi, aciloxi y ariloxi;

R4 está seleccionado de: hidrógeno, halógeno, acilo, amino, amino sustituido, arilamino, acilamino, 30 heterocicloalquilamino, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7 sustituido, heterocicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7 sustituido, alquilcarboxi, aminoalquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilcicloalquilo, arilcicloalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, ciano, hidroxilo, alcoxi, aciloxi y ariloxi;

o R5 es R6, en el que R6 es -SO2NR80 o -NSO2R80, en las que R80 está seleccionado de un grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, alquilo C3-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C6 5 sustituido, heterocicloalquilo C3-C6 sustituido, arilo opcionalmente condensado con un anillo de cinco miembros o sustituido con uno a cinco grupos seleccionados de un grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halógeno, amino, amino sustituido, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, alcoxi, oxo y - (CH2) pCOOH y heteroarilo opcionalmente condensado con un anillo de cinco miembros o sustituido con uno a cinco grupos seleccionados de un grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halógeno, amino, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, 10 alcoxi, oxo o - (CH2) pCOOH, en la que p es 0 - 2;

n es 1 - 2, m es 0 - 3; y o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (I) (K) :

en la que

R1 está seleccionado de un grupo que consiste en: heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, amino, amino sustituido, arilamino, acilamino, heterocicloalquilo, alcoxi, alquilo C1-C6 y alquilo C1-C6 sustituido;

R5 está seleccionado independientemente de: hidrógeno, halógeno, acilo, amino, amino sustituido, alquilo C1-C6, 20 alquilo C1-C6 sustituido, ciano, hidroxilo y alcoxi;

m es 0 - 1;

R6 es -SO2NR80 o -NSO2R80, en las que R80 está seleccionado de un grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, heterocicloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, cicloalquilo C1-C6 sustituido, heterocicloalquilo C1-C6 sustituido, arilo opcionalmente condensado con un anillo de cinco miembros o sustituido 25 con uno a cinco grupos seleccionados de un grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, halógeno, amino, amino sustituido, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, alcoxi, oxo y - (CH2) pCOOH, y heteroarilo opcionalmente condensado con un anillo de cinco miembros o sustituido con uno a cinco grupos seleccionados de un grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, halógeno, amino, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, alcoxi, oxo o - (CH2) pCOOH, en la que p es 0 - 2; 30

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (I) (M) :

en la que R1 está seleccionado de un grupo que consiste en: heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, amino, amino sustituido, arilamino, acilamino, heterocicloalquilamino, alcoxi, alquilo C1-C6 y alquilo C1-C6 sustituido;

R5 está seleccionado de: hidrógeno, halógeno, acilo, amino, amino sustituido, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 5 sustituido, ciano, hidroxilo, alcoxi;

m es 0 - 1;

R6 es -NSO2R80, en la que R80 está seleccionado de un grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, heterocicloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, cicloalquilo C1-C6 sustituido, heterocicloalquilo C1-C6 sustituido, arilo opcionalmente condensado con un anillo de cinco miembros o sustituido con uno a cinco grupos 10 seleccionados de un grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, halógeno, amino, amino sustituido, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, alcoxi, oxo y - (CH2) pCOOH, y heteroarilo opcionalmente condensado con un anillo de cinco miembros o sustituido con uno a cinco grupos seleccionados de un grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, halógeno, amino, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, alcoxi, oxo o - (CH2) pCOOH, en la que p es 0 - 2; 15

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (I) (N) :

en la que R1 está seleccionado de un grupo que consiste en: heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, 20 heterocicloalquilo sustituido, amino, amino sustituido, arilamino, acilamino, heterocicloalquilamino, alcoxi, alquilo C1-C6 y alquilo C1-C6 sustituido;

R5 está seleccionado de: hidrógeno, halógeno, acilo, amino, amino sustituido, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, ciano, hidroxilo, alcoxi;

m es 0 - 1; 25

R6 es -SO2NR80, en la que R80 está seleccionado de un grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, heterocicloalquilo C1-C6, alquilo C3-C6 sustituido, cicloalquilo C1-C6 sustituido, heterocicloalquilo C1-C6 sustituido, arilo opcionalmente condensado con un anillo de cinco miembros o sustituido con uno a cinco grupos seleccionados de un grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halógeno, amino, amino sustituido, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, alcoxi, oxo y - (CH2) pCOOH, y heteroarilo opcionalmente condensado con un anillo 30 de cinco miembros o sustituido con uno a cinco grupos seleccionados de un grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, halógeno, amino, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, alcoxi, oxo o - (CH2) pCOOH, en la que p es 0 - 2;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto según se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su 35 uso en el tratamiento de una o más patologías seleccionadas de un grupo que consiste en:

trastornos autoinmunitarios, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, fallo multiorgánico, enfermedades renales, agregación plaquetaria, cáncer, motilidad de los espermatozoides, rechazo de trasplantes, rechazo de injertos y lesiones pulmonares, en un ser humano. 40

7. Un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y al menos un agente antineoplásico, tal como uno seleccionado de un grupo que consiste en agentes antimicrotubulares, complejos de coordinación con platino, agentes alquilantes, agentes antibióticos, inhibidores de topoisomerasa II, antimetabolitos, inhibidores de topoisomerasa I, hormonas y análogos hormonales, inhibidores de rutas de transducción de señales, inhibidores de la angiogénesis de tirosina cinasas no asociadas a receptores, agentes inmunoterápicos, agentes proapoptóticos e inhibidores de la señalización del ciclo celular, para su uso en la coadministración para tratar cáncer. 5

8. Un compuesto para su uso según la reivindicación 6, en el que la patología está seleccionada de un grupo que consiste en: esclerosis múltiple, psoriasis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación pulmonar, trombosis, infección/inflamación cerebral, meningitis y encefalitis.

9. Un compuesto para su uso según la reivindicación 6, en el que la patología está seleccionada de un grupo que consiste en: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, traumatismo del SNC, apoplejía y estados 10 patológicos isquémicos.

10. Un compuesto para su uso según la reivindicación 6, en el que la patología está seleccionada de un grupo que consiste en: aterosclerosis, hipertrofia cardiaca, disfunción de miocitos cardiacos, elevación de la presión sanguínea y vasoconstricción.

11. Un compuesto para su uso según la reivindicación 6, en el que la patología está seleccionada de un grupo que 15 consiste en: enfermedad pulmonar obstructiva crónica, choque anafiláctico, fibrosis, psoriasis, enfermedades alérgicas, asma, apoplejía, isquemia-reperfusión, agregación/activación plaquetaria, atrofia/hipertrofia del músculo esquelético, reclutamiento de leucocitos en tejido canceroso, angiogénesis, metástasis invasiva, melanoma, sarcoma de Kaposi, infecciones bacterianas y víricas agudas y crónicas, sepsis, rechazo de trasplantes, rechazo de injertos, glomeruloesclerosis, glomerulonefritis, fibrosis renal progresiva, lesiones endoteliales y epiteliales en el pulmón, e 20 inflamación de las vías respiratorias pulmonares.

12. Un compuesto para su uso según la reivindicación 6, en el que la enfermedad es cáncer.

13. Un compuesto para su uso según la reivindicación 12, en el que el cáncer está seleccionado de un grupo que consiste en: cerebral (gliomas) , glioblastomas, leucemias, síndrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, cáncer de mama, cáncer de mama inflamatorio, tumor de Wilm, sarcoma de 25 Ewing, rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, cáncer de colon, de cabeza y cuello, renal, de pulmón, hepático, melanoma, de ovario, pancreático, de próstata, sarcoma, osteosarcoma, tumor de células gigantes de hueso y de tiroides.

14. Un compuesto para su uso según la reivindicación 12, en el que el cáncer está seleccionado de un grupo que consiste en: cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de próstata y leucemia. 30

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

16. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

17. Un compuesto como se define en la reivinicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su 35 uso en la inhibición de una o más fosfatoinositido 3 cinasas (PI3K) en un ser humano.

18. Un compuesto para su uso según la reivindicación 17, en el que dicha PI3 cinasa es una PI3.

19. Un compuesto para su uso según la reivindicación 17, en el que dicha PI3 cinasa es una PI3.

20. Un compuesto para su uso según la reivindicación 17, en el que dicha PI3 cinasa es una PI3.