Derivados de quinolina como inhibidores de la PI3 cinasa.

Un compuesto de Fórmula (I): **Fórmula**

en la que

R2 es un grupo piridinilo o piridinilo sustituido,



R1 está seleccionado de un grupo que consiste en: heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido;

cada R3 está seleccionado independientemente de: hidrógeno, halógeno, acilo, amino, amino sustituido, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7 sustituido, heterocicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7 sustituido,

alquilcarboxi, aminoalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilcicloalquilo, arilcicloalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, ciano, hidroxilo, alcoxi, nitro, aciloxi y ariloxi; y

R4 está seleccionado independientemente de: hidrógeno, halógeno, acilo, amino, amino sustituido, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7 sustituido, heterocicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7 sustituido,

alquilcarboxi, aminoalquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilcicloalquilo, arilcicloalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, ciano, hidroxilo, alcoxi, nitro, aciloxi y ariloxi; y

n es 1 - 2;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E13156120.

Solicitante: GLAXOSMITHKLINE LLC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: Corporation Service Company, 2711 Centreville Road, Suite 400 Wilmington, Delaware 19808 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: BURGESS, JOELLE, LORRAINE, KNIGHT, STEVEN, DAVID, SCHMIDT, STANLEY, J., NEWLANDER, KENNETH ALLEN, ADAMS,NICHOLAS D, DARCY,MICHAEL GERARD, DONATELLI,CARLA A, RIDGERS,LANCE, SARPONG,MARTHA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/47 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Quinoleínas; Isoquinoleínas.
  • C07D285/24 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 285/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos que tienen átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos del C07D 275/00 - C07D 283/00. › con átomos de oxígeno unidos directamente al átomo de azufre del ciclo.
  • C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D413/14 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D417/14 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D495/04 C07D […] › C07D 495/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › Sistemas orto-condensados.
  • C07D498/04 C07D […] › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas orto-condensados.

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Fragmento de la descripción:

Derivados de quinolina como inhibidores de la PI3 cinasa

Campo de la invencion La presente invención se refiere al uso de derivados de quinolina para la modulación, particularmente la inhibición de la actividad o función de la familia de las fosfoinosítido 3 OH cinasas (en lo sucesivo PI3 cinasas) , 5 convenientemente la PI3K, PI3K, PI3K y/o PI3K, particularmente PI3K. De manera adecuada, la presente invención se refiere al uso de derivados de quinolinas en el tratamiento de una o más patologías seleccionadas entre: trastornos autoinmunitarios, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, fallo multiorgánico, enfermedades renales, agregación plaquetaria, cáncer, motilidad de los espermatozoides, rechazo de trasplantes, rechazo de injertos y lesiones pulmonares, en 10 particular cáncer.

Antecedentes de la invencion Las membranas celulares representan un gran almacén de segundos mensajeros que pueden alistarse en una diversidad de rutas de transducción de señales. Por lo que respecta a la función y regulación de enzimas efectoras en la ruta de señalización de fosfolípidos, estas enzimas generan segundos mensajeros a partir de las reservas de 15 fosfolípidos de la membrana (PI3 cinasas de clase I (por ejemplo, PI3Kalfa) ) y son enzimas cinasas de especificidad doble, lo que significa que presentan tanto actividad cinasa de lípidos (fosforilación de fosfoinosítidos) como actividad proteína cinasa, ya que se ha demostrado que son capaces de fosforilar proteínas como sustrato, incluyendo la autofosforilación como mecanismo regulador intramolecular. Estas enzimas de señalización de fosfolípidos se activan en respuesta a una diversidad de señales extracelulares tales como factores de crecimiento, 20 mitógenos, integrinas (interacciones célula-célula) , hormonas, citocinas, virus y neurotransmisores tales como los descritos en el Esquema I presentado más adelante, y también por regulación intracelular por otras moléculas de señalización (interferencias, en las que la señal original puede activar algunas rutas paralelas que en una segunda etapa transmiten señales a las PI3K por acontecimientos de señalización intracelular) , tales como, por ejemplo, GTPasas pequeñas, cinasas o fosfatasas. También puede producirse regulación intracelular como resultado de una 25 expresión aberrante o de la ausencia de expresión de supresores de oncogenes celulares o de supresores tumorales. Las rutas de señalización intracelular de fosfolípidos de inositol (fosfoinosítidos) empiezan con la activación de una molécula de señalización (ligandos extracelulares, estímulos, dimerización de receptores, transactivación por receptores heterólogos (por ejemplo, tirosina cinasas asociadas a receptores) ) , y el reclutamiento y la activación de PI3K que incluye la implicación de un receptor transmembrana asociado a proteína G integrado en 30 la membrana plasmática.

PI3K convierte los fosfolípidos de la membrana PI (4, 5) P2 en PI (3, 4, 5) P3, que funciona como segundo mensajero. PI y PI (4) P también son sustratos de PI3K y pueden fosforilarse y convertirse en PI3P y PI (3, 4) P2, respectivamente. Además, estos fosfoinosítidos pueden convertirse en otros fosfoinosítidos por fosfatasas con especificidad 5 y con especificidad 3, de esta manera la actividad enzimática de PI3K produce directa o indirectamente la generación de 35 dos subtipos de 3-fosfoinosítidos que funcionan como segundos mensajeros en rutas de transducción de señales intracelulares (Trends Biochem. Sci. 22 (7) pág. 267-72 (1997) por Vanhaesebroeck et al.: Chem. Rev. 101 (8) pág. 2365-80 (2001) por Leslie et al (2001) ; Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 17p, 615-75 (2001) por Katso et al. y Cell. Mol. Life Sci. 59 (5) pág. 761-79 (2002) por Toker et al.) . Las múltiples isoformas de PI3K clasificadas por sus subunidades catalíticas, su regulación por subunidades reguladoras correspondientes, los patrones de expresión y 40 las funciones específicas de señalización (p110, , y ) realizan esta reacción enzimática (Expág. Cell. Res. 25 (1) pág. 239-54 (1999) por Vanhaesebroeck y Katso y col., 2001, mencionado anteriormente) .

Las isoformas p110 y , que están muy relacionadas, se expresan en todas partes, mientras que las formas y se expresan más específicamente en el sistema de células hematopoyéticas, células de músculo liso, miocitos y células endoteliales (Trends Biochem. Sci. 22 (7) pág. 267-72 (1997) por Vanhaesebroeck et al.) . Su expresión 45 también podría regularse de una manera inducible dependiendo del tipo de células, del tipo de tejido y del estímulo así como del contexto de enfermedad. La inducibilidad de la expresión de las proteínas incluye la síntesis de las proteínas así como su estabilización, que se regula en parte por la asociación con subunidades reguladoras.

Hasta la fecha se han identificado ocho PI3K de mamífero, divididas en tres clases principales (I, II y III) basándose en la homología de secuencia, estructura, patrones de unión, modo de activación y preferencia de sustrato. In vitro, 50 las PI3K de clase I pueden fosforilar el fosfatidilinositol (PI) , el fosfatidilinositol-4-fosfato (PI4P) y el fosfatidilinositol-4, 5-bifosfato (PI (4, 5) P2) para producir fosfatidilinositol-3-fosfato (PI3P) , fosfatidilinositol-3, 4-bifosfato (PI (3, 4) P2) y fosfatidilinositol-3, 4, 5-trifosfato (PI (3, 4, 5) P3, respectivamente. Las PI3K de clase II fosforilan PI y fosfatidilinositol-4-fosfato. Las PI3K de clase III solo pueden fosforilar PI (Vanhaesebroeck y col., 1997, mencionado anteriormente; Vanhaesebroeck y col., 1999, mencionado anteriormente y Leslie et al, 2001, mencionado anteriormente) . 55

Esquema I: Conversión de PI (4, 5) P2 en PIP3

Como se ilustra en el Esquema A anterior, las fosfoinositido 3-cinasas (PI3K) fosforilan el hidroxilo del tercer carbono del anillo de inositol. La fosforilación de fosfoinosítidos que genera Ptdlns en 3, 4, 5-trifosfato (Ptdlns (3, 4, 5) P3) , Ptdlns (3, 4) P2 y Ptdlns (3) P produce segundos mensajeros para una diversidad de rutas de transducción de señales, 5 incluyendo las esenciales para la proliferación celular, diferenciación celular, crecimiento celular, tamaño celular, supervivencia celular, apoptosis, adhesión, motilidad celular, migración celular, quimiotaxis, invasión, reordenación del citoesqueleto, cambios de la forma celular, tráfico de vesículas y rutas metabólicas (Katso y col., 2001, mencionado anteriormente y Mol. Med. Today 6 (9) pág. 347-57 (2000) por Stein) . La activación de la fosfoinosítido 3OH-cinasa mediada por receptores acoplados a proteína G a través de pequeñas GTPasas tales como G y Ras, 10 y por consiguiente la señalización de PI3K juega un papel central en el establecimiento y coordinación de la polaridad celular y la organización dinámica del citoesqueleto - que conjuntamente proporcionan la fuerza directora para que las células se muevan. La quimiotaxis - el movimiento dirigido de las células hacia un gradiente de concentración de atrayentes químicos, también denominados quimiocinas, está implicada en muchas enfermedades importantes tales como inflamación/autoinmunidad, neurodegeneración, angiogénesis, invasión/metástasis y 15 alteraciones en la curación de heridas (Immunol. Today 21 (6) pág. 260-4 (2000) por Wyman et al.; Science 287 (5455) pág. 1049-53 (2000) por Hirsch et al.; FASEB J. 15 (11) pág. 2019-21 (2001) por Hirsch et al. y Nat. Immunol. 2 (2) pág. 108-15 (2001) por Gerard et al.) .

Los avances conseguidos usando estrategias genéticas y herramientas farmacológicas han proporcionado perspectivas en la señalización y rutas moleculares que median la quimiotaxis en respuesta a receptores acoplados 20 a proteína G activados por quimioatrayentes. La PI3-cinasa, responsable de la generación de estos productos de señalización fosforilados, se identificó originalmente como una actividad asociada con oncoproteínas virales y tirosina cinasas asociadas a receptores de factores de crecimiento que fosforilan el fosfatidilinositol (PI) y sus derivados fosforilados en el 3-hidroxilo del anillo de inositol (Panayotou y col., Trends Cell Biol. 2 pág. 358-60 (1992) ) . Sin embargo, ciertos estudios bioquímicos más recientes revelaron que algunas PI3 cinasas de clase I (por 25 ejemplo, la isoforma PI3K de clase IB) son enzimas cinasas con especificidad doble, lo que significa que presentan tanto una actividad cinasa de lípidos como actividad proteína cinasa, y se ha demostrado que pueden fosforilar otras proteínas como sustratos, así como la autofosforilación como un mecanismo regulador intramolecular.

Por lo tanto, se cree que la activación de la PI3-cinasa está implicada en una serie de respuestas... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula (I) :

en la que

R2 es un grupo piridinilo o piridinilo sustituido, 5

R1 está seleccionado de un grupo que consiste en: heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido;

cada R3 está seleccionado independientemente de: hidrógeno, halógeno, acilo, amino, amino sustituido, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7 sustituido, heterocicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7 sustituido, alquilcarboxi, aminoalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo 10 sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilcicloalquilo, arilcicloalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, ciano, hidroxilo, alcoxi, nitro, aciloxi y ariloxi; y R4 está seleccionado independientemente de: hidrógeno, halógeno, acilo, amino, amino sustituido, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7 sustituido, heterocicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7 sustituido, alquilcarboxi, aminoalquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, 15 arilalquilo sustituido, arilcicloalquilo, arilcicloalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, ciano, hidroxilo, alcoxi, nitro, aciloxi y ariloxi; y n es 1 - 2;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (I) (G) : 20

en la que R1 está seleccionado de un grupo que consiste en: heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido;

cada R3 y R5 está seleccionado independientemente de: hidrógeno, halógeno, acilo, amino, amino sustituido, 25 arilamino, acilamino, heterocicloalquilamino, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7 sustituido, heterocicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7 sustituido, alquilcarboxi, aminoalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilcicloalquilo, arilcicloalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, ciano, hidroxilo, alcoxi, aciloxi y ariloxi;

R4 está seleccionado de: hidrógeno, halógeno, acilo, amino, amino sustituido, arilamino, acilamino, 30 heterocicloalquilamino, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7 sustituido, heterocicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7 sustituido, alquilcarboxi, aminoalquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilcicloalquilo, arilcicloalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, ciano, hidroxilo, alcoxi, aciloxi y ariloxi;

o R5 es R6, en el que R6 es -SO2NR80 o -NSO2R80, en las que R80 está seleccionado de un grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, alquilo C3-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C6 5 sustituido, heterocicloalquilo C3-C6 sustituido, arilo opcionalmente condensado con un anillo de cinco miembros o sustituido con uno a cinco grupos seleccionados de un grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halógeno, amino, amino sustituido, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, alcoxi, oxo y - (CH2) pCOOH y heteroarilo opcionalmente condensado con un anillo de cinco miembros o sustituido con uno a cinco grupos seleccionados de un grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halógeno, amino, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, 10 alcoxi, oxo o - (CH2) pCOOH, en la que p es 0 - 2;

n es 1 - 2, m es 0 - 3; y o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (I) (K) :

en la que

R1 está seleccionado de un grupo que consiste en: heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, amino, amino sustituido, arilamino, acilamino, heterocicloalquilo, alcoxi, alquilo C1-C6 y alquilo C1-C6 sustituido;

R5 está seleccionado independientemente de: hidrógeno, halógeno, acilo, amino, amino sustituido, alquilo C1-C6, 20 alquilo C1-C6 sustituido, ciano, hidroxilo y alcoxi;

m es 0 - 1;

R6 es -SO2NR80 o -NSO2R80, en las que R80 está seleccionado de un grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, heterocicloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, cicloalquilo C1-C6 sustituido, heterocicloalquilo C1-C6 sustituido, arilo opcionalmente condensado con un anillo de cinco miembros o sustituido 25 con uno a cinco grupos seleccionados de un grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, halógeno, amino, amino sustituido, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, alcoxi, oxo y - (CH2) pCOOH, y heteroarilo opcionalmente condensado con un anillo de cinco miembros o sustituido con uno a cinco grupos seleccionados de un grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, halógeno, amino, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, alcoxi, oxo o - (CH2) pCOOH, en la que p es 0 - 2; 30

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (I) (M) :

en la que R1 está seleccionado de un grupo que consiste en: heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, amino, amino sustituido, arilamino, acilamino, heterocicloalquilamino, alcoxi, alquilo C1-C6 y alquilo C1-C6 sustituido;

R5 está seleccionado de: hidrógeno, halógeno, acilo, amino, amino sustituido, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 5 sustituido, ciano, hidroxilo, alcoxi;

m es 0 - 1;

R6 es -NSO2R80, en la que R80 está seleccionado de un grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, heterocicloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, cicloalquilo C1-C6 sustituido, heterocicloalquilo C1-C6 sustituido, arilo opcionalmente condensado con un anillo de cinco miembros o sustituido con uno a cinco grupos 10 seleccionados de un grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, halógeno, amino, amino sustituido, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, alcoxi, oxo y - (CH2) pCOOH, y heteroarilo opcionalmente condensado con un anillo de cinco miembros o sustituido con uno a cinco grupos seleccionados de un grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, halógeno, amino, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, alcoxi, oxo o - (CH2) pCOOH, en la que p es 0 - 2; 15

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (I) (N) :

en la que R1 está seleccionado de un grupo que consiste en: heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, 20 heterocicloalquilo sustituido, amino, amino sustituido, arilamino, acilamino, heterocicloalquilamino, alcoxi, alquilo C1-C6 y alquilo C1-C6 sustituido;

R5 está seleccionado de: hidrógeno, halógeno, acilo, amino, amino sustituido, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, ciano, hidroxilo, alcoxi;

m es 0 - 1; 25

R6 es -SO2NR80, en la que R80 está seleccionado de un grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, heterocicloalquilo C1-C6, alquilo C3-C6 sustituido, cicloalquilo C1-C6 sustituido, heterocicloalquilo C1-C6 sustituido, arilo opcionalmente condensado con un anillo de cinco miembros o sustituido con uno a cinco grupos seleccionados de un grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halógeno, amino, amino sustituido, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, alcoxi, oxo y - (CH2) pCOOH, y heteroarilo opcionalmente condensado con un anillo 30 de cinco miembros o sustituido con uno a cinco grupos seleccionados de un grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, halógeno, amino, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, alcoxi, oxo o - (CH2) pCOOH, en la que p es 0 - 2;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto según se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su 35 uso en el tratamiento de una o más patologías seleccionadas de un grupo que consiste en:

trastornos autoinmunitarios, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, fallo multiorgánico, enfermedades renales, agregación plaquetaria, cáncer, motilidad de los espermatozoides, rechazo de trasplantes, rechazo de injertos y lesiones pulmonares, en un ser humano. 40

7. Un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y al menos un agente antineoplásico, tal como uno seleccionado de un grupo que consiste en agentes antimicrotubulares, complejos de coordinación con platino, agentes alquilantes, agentes antibióticos, inhibidores de topoisomerasa II, antimetabolitos, inhibidores de topoisomerasa I, hormonas y análogos hormonales, inhibidores de rutas de transducción de señales, inhibidores de la angiogénesis de tirosina cinasas no asociadas a receptores, agentes inmunoterápicos, agentes proapoptóticos e inhibidores de la señalización del ciclo celular, para su uso en la coadministración para tratar cáncer. 5

8. Un compuesto para su uso según la reivindicación 6, en el que la patología está seleccionada de un grupo que consiste en: esclerosis múltiple, psoriasis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación pulmonar, trombosis, infección/inflamación cerebral, meningitis y encefalitis.

9. Un compuesto para su uso según la reivindicación 6, en el que la patología está seleccionada de un grupo que consiste en: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, traumatismo del SNC, apoplejía y estados 10 patológicos isquémicos.

10. Un compuesto para su uso según la reivindicación 6, en el que la patología está seleccionada de un grupo que consiste en: aterosclerosis, hipertrofia cardiaca, disfunción de miocitos cardiacos, elevación de la presión sanguínea y vasoconstricción.

11. Un compuesto para su uso según la reivindicación 6, en el que la patología está seleccionada de un grupo que 15 consiste en: enfermedad pulmonar obstructiva crónica, choque anafiláctico, fibrosis, psoriasis, enfermedades alérgicas, asma, apoplejía, isquemia-reperfusión, agregación/activación plaquetaria, atrofia/hipertrofia del músculo esquelético, reclutamiento de leucocitos en tejido canceroso, angiogénesis, metástasis invasiva, melanoma, sarcoma de Kaposi, infecciones bacterianas y víricas agudas y crónicas, sepsis, rechazo de trasplantes, rechazo de injertos, glomeruloesclerosis, glomerulonefritis, fibrosis renal progresiva, lesiones endoteliales y epiteliales en el pulmón, e 20 inflamación de las vías respiratorias pulmonares.

12. Un compuesto para su uso según la reivindicación 6, en el que la enfermedad es cáncer.

13. Un compuesto para su uso según la reivindicación 12, en el que el cáncer está seleccionado de un grupo que consiste en: cerebral (gliomas) , glioblastomas, leucemias, síndrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, cáncer de mama, cáncer de mama inflamatorio, tumor de Wilm, sarcoma de 25 Ewing, rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, cáncer de colon, de cabeza y cuello, renal, de pulmón, hepático, melanoma, de ovario, pancreático, de próstata, sarcoma, osteosarcoma, tumor de células gigantes de hueso y de tiroides.

14. Un compuesto para su uso según la reivindicación 12, en el que el cáncer está seleccionado de un grupo que consiste en: cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de próstata y leucemia. 30

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

16. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

17. Un compuesto como se define en la reivinicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su 35 uso en la inhibición de una o más fosfatoinositido 3 cinasas (PI3K) en un ser humano.

18. Un compuesto para su uso según la reivindicación 17, en el que dicha PI3 cinasa es una PI3.

19. Un compuesto para su uso según la reivindicación 17, en el que dicha PI3 cinasa es una PI3.

20. Un compuesto para su uso según la reivindicación 17, en el que dicha PI3 cinasa es una PI3.


 

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Inhibidores de JAK2 y ALK2 y métodos para su uso, del 8 de Mayo de 2019, de Tolero Pharmaceuticals, Inc: Un compuesto que tiene una de las siguientes estructuras: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton, del 8 de Mayo de 2019, de Biogen MA Inc: Un compuesto que tiene la fórmula:**Fórmula** en donde: X1 es -O-, -CR5R6- o -NR7-; X2 es =CR8- o =N-; p es 0-5; y es 0, […]

Derivados de pirimidina como inhibidores de cinasa y sus aplicaciones terapéuticas, del 8 de Mayo de 2019, de NantBioScience, Inc: Un compuesto de fórmula**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo.

Inhibidores de la histona desmetilasa, del 8 de Mayo de 2019, de Celgene Quanticel Research, Inc: Un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (II):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es hidrógeno, halógeno, C5-C18 arilo […]

Indazol-3-carboxamidas y su uso como inhibidores de la ruta de señalización de Wnt/b-catenina, del 7 de Mayo de 2019, de Samumed, LLC: Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula Ia: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R3 es 3-piridilR6; R5 es -heteroarilr7; […]

Nuevos compuestos isoindolina o isoquinilina, un proceso para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen, del 3 de Mayo de 2019, de LES LABORATOIRES SERVIER: Compuesto de fórmula (I): **fórmula** donde • Het representa un grupo heteroarilo, • T representa un átomo de hidrógeno, un […]

Un derivado de indolinona como inhibidor de tirosina quinasa, del 3 de Mayo de 2019, de KBP Biosciences Co., Ltd: Un compuesto representado por la fórmula general (I), una sal farmacéuticamente aceptable, un deuteruro o un estereoisómero del mismo: **Fórmula** en […]

Compuestos moduladores de MCL-1 para tratamiento del cáncer, del 1 de Mayo de 2019, de Institut de Cancérologie de l'Ouest René Gauducheau: Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en donde: Y1, Y2 son -N=C-; Ar1, Ar2 se seleccionan […]

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