Derivados de oxazolina para el tratamiento de trastornos del SNC.

Compuestos de la fórmula**Fórmula**

en la que

Ra es hidrógeno o alquilo C1-7;

R1 es**Fórmula**

o puede elegirse entre el grupo formado por**Fórmula**

R8 es hidrógeno, halógeno o arilo opcionalmente sustituido por halógeno;

X es un enlace, -(CH2)n-, -CHRCH2, -CHR(CH2)2-, -O-CHRCH2-**Fórmula**

o ;

y R es alquilo C1-7 o alquilo C1-7 sustituido por halógeno;

R2 es

a) alquilo C1-7;

b) hidrógeno;

c) NH-arilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno y alquilo C1-7 sustituido por halógeno;

d) NH-heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno y alquilo C1-7 sustituido por halógeno;

e) (CR'R'')m-cicloalquilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C1-7, alquilo C1-7 sustituido por halógeno, fenilo sustituido por halógeno o por heteroarilo;

f) heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo C1-7 sustituido por halógeno;

g) (CR'R'')m-heteroarilo opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi C1-7, alquilo C1-7 sustituido por halógeno, alcoxi C1-7 sustituido por halógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo, NHC(O)-alquilo C1-7, ciano, S(O)2-alquilo C1-7, NR6R7, o por heteroarilo o por heterociclilo que está opcionalmente sustituido por halógeno;

h) (CR'R'')m-arilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C1-7 sustituido por halógeno, alcoxi C1-7 sustituido por halógeno, alquilo C1-7, alquinilo, alcoxi C1-7, CH2-alcoxi C1-7 o ciano;

i) -O(CH2)o-arilo opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi C1-7 o alquilo C1-7 sustituido por halógeno;

R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno, alcoxi C1-7 o alquilo C1-7; o junto con el átomo de C pueden formar un grupo cicloalquilo;

R3 es arilo o heteroarilo, cuyos anillos aromáticos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno y alcoxi C1-7;

R4 es alquilo C1-7, arilo o heteroarilo, cuyos anillos aromáticos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno, ciano y alcoxi C1-7;

R5 es hidrógeno, alquilo C1-7 o arilo sustituido por halógeno;

o R4 y R5 junto con el átomo de N al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico;

R6/R7 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-7 o (CH2)2-O-alquilo C1-7;

m es el número 0, 1 ó 2;

n es el número 1, 2 ó 3;

o es el número 0 ó 1;

p es el número 0, 1 ó 2;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Derivados de oxazolina para el tratamiento de trastornos del SNC La invención se refiere a compuestos de la fórmula

en la que

Ra es hidrógeno o alquilo inferior; R1 es

R

NH,

O

a)

RS-N

H ^ 5

O R

\ / R\

N

b)

R

C)

o puede elegirse entre el grupo formado por

R8 es hidrógeno, halógeno o arilo opcionalmente sustituido por halógeno; X es un enlace, -(CH2)n-, -CHRCH2, -CHR(CH2)2-, -Q-CHRCH2-

o ;

y R es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno;

R2 es

a) alquilo inferior;

b) hidrógeno;

c) NH-arilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno y alquilo inferior

sustituido por halógeno;

d) NH-heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno y alquilo inferior

sustituido por halógeno;

e) (CRR")m-cicloalquilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por

halógeno, fenilo sustituido por halógeno o por heteroarilo;

f) heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo inferior sustituido por halógeno;

g) (CRR")m-heteroarilo opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por

halógeno, alcoxi inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, NHC(0)-alquilo inferior, ciano, S(0)2-alquilo inferior, NReR7, o por heteroarilo o por heterociclilo que está opcionalmente sustituido por halógeno;

h) (CRR")m-arilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior

sustituido por halógeno, alquilo inferior, alquinilo, alcoxi inferior, CH2-alcox¡ inferior o ciano;

i) -0(CH2)0-arilo opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno;

R y R" con independencia entre sí son hidrógeno, alcoxi inferior o alquilo inferior; o junto con el átomo de C pueden formar un grupo cicloalquilo;

R3 es arilo o heteroarilo, cuyos anillos aromáticos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno y alcoxi inferior;

R4 es alquilo inferior, arilo o heteroarilo, cuyos anillos aromáticos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno, ciano y alcoxi inferior;

R5 es hidrógeno, alquilo inferior o arilo sustituido por halógeno;

o R4y R5 junto con el átomo de N al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico;

Rs/R7 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior o (CH2)2-0-alquilo inferior; m es el número 0, 1 ó 2; n es el número 1, 2 ó 3; o es el número 0 ó 1; p es el número 0, 1 ó 2;

o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La invención incluye todas las mezclas racémicas, todos sus enantiómeros y/o isómeros ópticos. Además, todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I están contempladas también en la presente invención.

La posición preferida de R1 en el anillo fenilo es la posición para o meta.

En el documento WO 2008/092785 se describen 2-amino-4,5-dih¡dro-oxazoles como moduladores del receptor TAAR1, que están sustituidos en posición 4 por fenilo, fenilalquilo o fenoxialquilo. En WO 2008/098857 se describen además moduladores del receptor de TAAR1 basados en 2-amino-4,5-dihidro-oxazoles. En contradicción con estos documentos, los compuestos presentes despliegan una actividad agonista parcial con respecto al TAAR1, lo cual conduce a efectos beneficiosos, por ejemplo un menor riesgo de efectos secundarios.

Ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I tienen buena afinidad con los receptores asociados con las aminas traza (TAARs), en especial con el TAAR1. Estos compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos como son la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas, por ejemplo la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de sustancias y los trastornos metabólicos, por ejemplo los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares.

Algunos de los efectos fisiológicos (es decir, efectos cardiovasculares, hipotensión, inducción de sedación) que se han publicado para los compuestos que pueden fijarse sobre los receptores adrenérgicos (WO 02/076950, WO 97/12874 o EP 0717 037), pueden considerarse efectos secundarios no deseables en el caso de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central recién descritas. Por lo tanto, sería deseable obtener medicamentos que tengan selectividad para el receptor TAAR1 frente a los receptores adrenérgicos. Los objetos de la presente invención poseen selectividad para el receptor TAAR1 con preferencia sobre los receptores adrenérgicos, en particular una buena selectividad frente a los receptores adrenérgicos alfa-1 y alfa-2 humanos y murinos.

Las aminas biogénicas clásicas (serotonina, norepinefrina, epinefrina, dopamina, histamina) desempeñan roles importantes como neurotransmisores del sistema nervioso central y periférica [1], Su síntesis y almacenaje, así como su degradación y reabsorción después de la liberación, están estrechamente regulados. Se sabe que el desequilibrio en los niveles de las aminas biogénicas provoca la alteración de la función cerebral en muchos estados patológicos [2-5], Un segundo grupos de compuestos amínicos endógenos, las llamadas aminas traza (TAs) se solapan significativamente con las aminas biogénicas clásicas en lo que respecta a la estructura, metabolismo y localización subcelular. Las TAs incluyen a la p-tiramina, p-feniletilamina, triptamina y octopamina, que están presentes en el sistema nervioso de los mamíferos por lo general en niveles más bajos que las aminas biogénicas clásicas [6],

Su desregulación se ha asociado con varias enfermedades psiquiátricas, por ejemplo la esquizofrenia y la depresión [7] y con otros estados patológicos, por ejemplo el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, los dolores de cabeza de tipo migraña, la enfermedad de Parkinson, el abuso de sustancias y los trastornos de ingestión de comida [8, 9],

Durante un largo período de tiempo se ha formulado como hipótesis la existencia de los receptores específicos de las TA en base a los sitios de fijación de las TA de alta afinidad anatómicamente discretos en el SNC de los humanos y de otros mamíferos [10, 11], Se cree, por tanto, que los efectos farmacológicos de las TAs están mediados por los mecanismos bien conocidos de las aminas biogénicas clásicas, ya sea desencadenando su liberación, ya sea inhibiendo su reabsorción o provocando su "reacción cruzada" con sus sistemas receptores [9, 12, 13], Este panorama cambió significativamente con la reciente identificación de diversos componentes del nuevo

grupo de los GPCRs, los receptores asociados con las aminas traza (TAARs) [7, 14]. Hay 9 genes TAAR en los humanos (incluidos 3 pseudogenes) y 16 genes en los ratones (incluido 1 pseudogén). Los genes de TAAR no contienen ¡ntrones (salvo una excepción: el TAAR2 contiene 1 intrón) y están ubicados en sitios contiguos dentro del mismo segmento cromosómico. La relación filogenética de los genes de receptor, de acuerdo con la comparación de similitudes del farmacóforo GPCR en profundidad y los datos farmacológicos, sugieren que estos receptores forman tres subgrupos distintos [7, 14]. El TAAR1 está en un primer subgrupo de cuatro genes (TAAR1-4) altamente conservados entre humanos y roedores. Las TAs activan a los TAAR1 través de los Gas. Se ha demostrado que la desregulación de los TAs contribuye a la etiología de varias enfermedades, por ejemplo la depresión, la psicosis, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, el abuso de sustancias, la enfermedad de Parkinson, el dolor de cabeza de tipo migraña, los trastornos de ingestión de comida, los trastornos metabólicos y por ello los ligandos de TAAR1 tienen un potencial elevado para el tratamiento de... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula

en la que

Ra es hidrógeno o alquilo C1-7; R1 es

NH

R

O

>h

/

N

\ c

R"

R-

?\ Á

S-N

H ' 5 O R

o puede elegirse entre el grupo formado por

b)

^rc

<r

SR8

R8 es hidrógeno, halógeno o arilo opcionalmente sustituido por halógeno; X es un enlace, -(CH2)n-, -CHRCH2, -CHR(CH2)2-, -0-CHRCH2-

c)

o ;

y R es alquilo C1.7 o alquilo C1-7 sustituido por halógeno;

R2 es

a) alquilo C1.7;

b) hidrógeno;

c) NH-arilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno y alquilo C1.7sustituido

por halógeno;

d) NH-heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno y alquilo C1.7

sustituido por halógeno;

e) (CRR")m-cicloalquilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C1-7, alquilo C1.7 sustituido por halógeno,

fenilo sustituido por halógeno o por heteroarilo;

f) heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo C1-7 sustituido por halógeno;

g) (CRR")m-heteroarilo opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi C1-7, alquilo 1.7 sustituido por halógeno, alcoxi

C1.7 sustituido por halógeno, alquilo C1.7, cicloalquilo, NHC(0)-alquiio C1.7, ciano, S(0)2-alquilo C1.7, NRSR7, o por heteroarilo o por heterociclilo que está opcionalmente sustituido por halógeno;

h) (CRR")m-arilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C1-7 sustituido por halógeno, alcoxi C1-7 sustituido

por halógeno, alquilo C1-7, alquinilo, alcoxi C1.7, CH2-alcox¡ C1.70 ciano;

i) -0(CH2)0-arilo opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi C1-70 alquilo C1.7 sustituido por halógeno;

R y R" con independencia entre sí son hidrógeno, alcoxi C1-70 alquilo C1.7; o junto con el átomo de C pueden formar un grupo cicloalquilo;

R3 es arilo o heteroarilo, cuyos anillos aromáticos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno y alcoxi C1.7;

R4 es alquilo C1.7, arilo o heteroarilo, cuyos anillos aromáticos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno, ciano y alcoxi C1-7;

R5 es hidrógeno, alquilo C1.7 o arilo sustituido por halógeno;

o R4y R5 junto con el átomo de N al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico;

Re/R7 con Independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-70 (CH2)2-0-alqu¡lo C1-7; m es el número 0, 1 ó 2; n es el número 1, 2 ó 3; o es el número 0 ó 1;

p es el número 0, 1 ó 2;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Compuestos de la fórmula IA abarcados por los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1

o los compuestos en los que -N(R5)-C(Q)-R2 puede elegirse entre el grupo formado por

-'AAA

rV

V-N.

V

(R)o

en los que

R8 es hidrógeno, halógeno o arilo opcionalmente sustituido por halógeno; Ra es hidrógeno o alquilo Ci_7;

X es un enlace, -(CH2)n-, -CHRCH2, -CHR(CH2)2-, -0-CHRCH2-

o ;

y R es alquilo C1.7O alquilo C1.7 sustituido por halógeno;

R2 es

a) alquilo C1-7;

b) hidrógeno;

c) NH-arilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyeles elegidos entre halógeno y alquilo C1-7 sustituido por halógeno;

d) NH-heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno y alquilo C1.7 sustituido por halógeno;

e) (CRR")m-cicloalquilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C1.7, alquilo C1.7 sustituido por halógeno, fenilo sustituido por halógeno, o por heteroarilo;

f) heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo C1.7 sustituido por halógeno;

g) (CRR")m-heteroarilo opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi C1.7, alquilo C1.7 sustituido por halógeno, alcoxi C1.7 sustituido por halógeno, alquilo C1.7, cicloalquilo, NHC(0)-alquilo C1.7, ciano, S(0)2- alquilo C1-7, NReR7, o por heteroarilo o por heterociclilo que está opcionalmente sustituido por halógeno;

h) (CRR")m-arilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C1.7 sustituido por halógeno, alcoxi C1.7 sustituido por halógeno, alquilo C1-7, alquinilo, alcoxi C1.7, CH2-alcox¡ C1.70 ciano;

i) -0(CH2)0-arilo opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi C1.7O alquilo C1.7 sustituido por halógeno;

R y R" con independencia entre sí son hidrógeno, alcoxi C1.7O alquilo C1.7; o junto con el átomo de C pueden formar un grupo cicloalquilo;

R5 es hidrógeno, alquilo C1.7O arilo sustituido por halógeno;

R6/R7 con independencia entre si son hidrógeno, alquilo C1.70 (CH2)2-0-alqu¡lo Ci_7; m es el número 0, 1 ó 2; n es el número 1,2 ó 3; o es el número 0 ó 1; p es el número 0, 1 ó 2;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos. 3

3. Compuestos de la fórmula IB abarcados dentro de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1

NH

en la que

Ra es hidrógeno o alquilo Ci_7;

X es un enlace, -(CH2)n-, -CHRCH2, -CHR(CH2)2-, -O-CHRCH2-

A,

y R es alquilo C1-70 alquilo C1.7 sustituido por halógeno;

R3 es arllo o heteroarllo, dichos anillos aromáticos están opclonalmente sustituidos por uno o más sustituyeles elegidos entre halógeno y alcoxl C1.7;

R5 es hidrógeno, alquilo C1.7 o arllo sustituido por halógeno; n es el número 1,2 ó 3;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.

4. Compuestos de la fórmula IC abarcados dentro de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1

NH

en la que

Ra es hidrógeno o alquilo Ci_7;

X es un enlace, -(CH2)n-, -CHRCH2, -CHR(CH2)2-, -O-CHRCH2-

o ;

y R es alquilo C1-70 alquilo C1.7 sustituido por halógeno;

R4 es alquilo C1-7, arilo o heteroarilo, dichos anillos aromáticos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno, ciano y alcoxi C1-7;

R5 es hidrógeno, alquilo C1-7O arilo sustituido por halógeno;

o R4 y R5 junto con el átomo de N al que están unidos pueden formar un anillo heterociclico; n es el número 1, 2 ó 3;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.

5. Compuestos de la fórmula IA según la reivindicación 2, en los que X es un enlace.

6. Compuestos de la fórmula IA según la reivindicación 5, dicho compuesto es la (RS)-1-[4-(2-amino-4,5-dihidro- oxazol-4-il)-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea.

7. Compuestos de la fórmula IA según la reivindicación 2, en los que X es -(CH2)n-.

8. Compuestos de la fórmula IA según la reivindicación 7, dichos compuestos son: 1-{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-3-(4-cloro-fenil)-urea N-{4-[3-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-propil]-fenil}-4-cloro-benzamida N-{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-4-cloro-benzamida 1-{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea 1-{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-3-(4-trifluormetil-fenil)-urea

N-{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-4-fluor-benzamida

N-{4-[2-((s)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-4-trifluormetil-benzamida

N-{4-[2-((s)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-3-doro-benzamida

N-{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-6-doro-nicotinamida

{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido 5-doro-piridina-2-carboxílico

{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido 5-doro-pirimidina-2-carboxílico

1-{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-3-(5-doro-piridin-2-il)-urea

1-{4-[2-((s)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-3-(6-cloro-piridin-3-il)-urea

{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido 4,4-difluor-ciclohexanocarboxílico

{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido 1-metil-ciclopropanocarboxílico

{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido ciclopentanocarboxílico

{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido 3,3-difluor-ciclobutanocarboxílico

{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido ciclobutanocarboxílico

{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido ciclopropanocarboxílico

{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido ciclohexanocarboxílico

{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido 1-trifluormetil-ciclopropanocarboxílico

{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarboxílico

{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido 5-trifluormetil-piridina-2-carboxílico

N-{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-6-trifluormetil-nicotinamida

1-{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-3-(4-fluor-fenil)-imidazolidin-2-ona

N-{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-2-(4-cloro-fenil)-propionamida

N-{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-4-ciano-benzamida

N-{4-[2-((s)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-4-etoxi-benzamida

N-{4-[2-((s)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-4-propil-benzamida

N-{4-[2-((s)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-4-etinil-benzamida

N-{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-4-metoximetil-benzamida

N-{4-[2-((s)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-2-(4-etoxi-fenil)-acetamida

N-{4-[2-((s)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-2-(4-metoxi-fenil)-acetamida

N-{4-[2-((s)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-2-(4-fluor-fenil)-acetamida

N-{4-[2-((s)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-2-(4-cloro-fenil)-acetamida

N-{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-4-metoxi-benzamida

N-{4-[2-((s)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-2-(4-cloro-fenil)-isobutiramida

N-{4-[2-((s)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-2-(4-bromo-fenil)-2-metoxi-acetamida

(S)-N-{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-2-metoxi-2-fenil-acetamida

N-{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-2-(4-cloro-fenil)-2-metoxi-acetamida

{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido 4-trifluormetil-ciclohexanocarboxílico

N-{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-3-(2-cloro-fenil)-propionamida

N-{4-[2-((s)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-2-(3-trifluormetil-fenil)-propionamida

N-{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-2-(3-trifluormetoxi-fenil)-propionamida

{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-pirimidina-5-carboxílico

N-{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-6-pirazol-1-il-nicotinamida

{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido 1H-benzoimidazol-2-carboxílico

{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido 3,5-difluor-piridina-2-carboxílico

{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido 6-fluor-piridina-2-carboxílico

{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido 6-cloro-3-fluor-piridina-2-carboxílico

{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido 4-cloro-piridina-2-carboxílico

{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido quinolina-2-carboxílico

{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico

{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido isoquinolina-1-carboxílico

1-{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-3-(4-fluor-fenil)-urea

1-{4-[2-((s)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-3-(3-cloro-fenil)-urea

(S)-N-(4-(2-(2-amino-4,5-dihidrooxazol-4-il)etil)fenil)-5-fluorpicolinamida

N-{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-6-metoxi-nicotinamida

N-{4-[2-((s)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-6-metil-nicotinamida

(S)-N-(4-(2-(2-amino-4,5-dihidrooxazol-4-il)etil)fenil)-2-fluornicotinamida

N-{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-5-fluor-nicotinamida

{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido 3-cloro-5-trifluormetil-piridina-2-carboxílico {4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido [1,6]naftiridina-2-carboxílico {4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido [l,8]naftiridina-2-carboxílico N-{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-6-bromo-nicotinamida N-{4-[2-((s)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-2,5-difluor-nicotinamida N-{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-5,6-dicloro-nicotinamida N-{4-[2-((s)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-2,6-difluor-nicotinamida N-{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-6-ciano-nicotinamida {4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido 6-bromo-piridina-2-carboxílico

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{4-[2-((4S,5S)-2-am¡no-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-oxazol-4-il)-et¡l]-fen¡l}-am¡da del ácido 5-etoxi-piraz¡na-2-carboxíl¡co {4-[2-((4S,5S)-2-am¡no-5-met¡l-4,5-d¡hidro-oxazol-4-¡l)-et¡l]-fen¡l}-am¡da del ácido 2-cloro-6-metox¡-p¡rim¡d¡na-4- carboxílico

{4-[2-((4S,5S)-2-am¡no-5-met¡l-4,5-d¡hidro-oxazol-4-¡l)-et¡l]-fen¡l}-am¡da del ácido 5-metil-oxazol-4-carboxílico {4-[2-((4S,5S)-2-am¡no-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-oxazol-4-¡l)-etil]-fen¡l}-am¡da del ácido 5-trifluormetil-p¡ridina-2-carboxílico {4-[2-((4S,5S)-2-amino-5-met¡l-4,5-dihidro-oxazol-4-¡l)-etil]-fen¡l}-am¡da del ácido 5-etil-piraz¡na-2-carboxíl¡co (S)-N-(4-(2-(2-am¡no-4,5-d¡h¡drooxazol-4-il)etil)fenil)-6-isopropilpirazina-2-carboxamida o {4-[2-((S)-2-amino-4,5-d¡h¡dro-oxazol-4-¡l)-etil]-fenil}-amida del ácido 2-cloro-6-metoxi-pirimidina-4-carboxíllco.

9. Compuestos de la fórmula IA según la reivindicación 2, en los que X es -CHRCH2-.

10. Compuestos de la fórmula IA según la reivindicación 9, dichos compuestos son: 1-{4-[(S)-1-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-ilmetil)-propil]-fenil}-3-(4-fluor-fenil)-urea o 1-{4-[(S)-1-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-ilmetil)-propil]-fenil}-3-(4-trifluormetil-fenil)-urea.

11. Compuestos de la fórmula IA según la reivindicación 2, en los que X es -O-CHRCH2.

12. Compuestos de la fórmula IA según la reivindicación 11, dicho compuesto es la N-{4-[(R)-1-((S)-2-amino-4,5-di- hidro-oxazol-4-ilmetil)-2,2,2-trifluor-etoxi]-fenil}-4-cloro-benzamida.

13. Compuestos de la fórmula IA según la reivindicación 2, en los que -N(R5)-C(0)-R2 se elige entre el grupo formado por

en

N-

O

los que R8 es hidrógeno, halógeno

14. Compuestos de la fórmula IA según la reivindicación 13, dichos compuestos son:

1 -(4-{1-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-et¡l]-ciclopropil}-fenil)-pirrolidin-2-ona

1- {4-[2-((S)-2-amlno-4,5-dihidro-oxazol-4-¡l)-et¡l]-fen¡l}-3-(4-fluor-fenil)-imidazolidin-2-ona (S)-2-(4-(2-(2-amlno-4,5-dihidrooxazol-4-¡l)et¡l)fenil)-5,6-dlcloro-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona

2- {4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-ií)-etil]-fen¡l}-6-cloro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (S)-2-(4-(2-(2-amlno-4,5-dihidrooxazol-4-¡l)et¡l)fenil)lso-¡ndol¡n-1-ona (S)-2-(4-(2-(2-amlno-4,5-dihidrooxazol-4-¡l)et¡l)fenil)-3,4-dlh¡droisoquinolin-1(2H)-ona o (S)-2-(4-(2-(2-amlno-4,5-dihidrooxazol-4-ll)et¡l)fenil)-6-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona.

15. Compuestos de la fórmula IB según la reivindicación 3, en los que X es -(CH2)n-

16. Compuestos de la fórmula IB según la reivindicación 15, dicho compuesto es la N-{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro- oxazol-4-ll)-et¡l]-fen¡l}-3,4-d¡cloro-bencenosulfonamida.

17. Compuestos de la fórmula IC según la reivindicación 4, en los que X es -(CH2)n-

18. Compuestos de la fórmula IC según la reivindicación 17, dichos compuestos son: 4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-N-(4-cloro-fenil)-benzamida o (S)-4-(2-(2-amino-4,5-dih¡drooxazol-4-il)etil)-N-(5-etinil-piridin-2-il)benzamida.

19. Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, dicho proceso consiste en:

a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

OH

con bromuro de cianógeno

para obtener un compuesto de la fórmula

en el que los sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicación 1, o

si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, o

b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

con bromuro de cianógeno

para formar un compuesto de la fórmula

OH

NH

NH0

IB

en la que los sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicación 1, o

si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables o

c)

hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

con R2C(0)0H o con R2C(0)CI para formar un compuesto de la fórmula

IA

en la que los sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicación 1, o

d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

OH

R

NH2

O

con bromuro de cianógeno

para generar un compuesto de la fórmula

NH2

N

R'

O

IC

en la que los sustituyeles tienen los significados definidos en la reivindicación 1, o

si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

20. Composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 18 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

21. Composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 18 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable, destinada al tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos, la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas, la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de sustancias, los trastornos metabólicos, los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares.

22. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-18 para el uso como sustancias terapéuticamente activas.

23. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-18 para el uso como sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos, la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas, la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de sustancias, los trastornos metabólicos, los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares.

24. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-18 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos, la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas, la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de sustancias, los trastornos metabólicos, los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares.