Derivados de la piridina y la pirazina como moduladores de la proteína quinasa.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

en donde:

A1 es CR6, A2 es CR7, y A3 es CR8 o

A1 es CR6, A2 es N, y A3 es CR8;

A4 se selecciona entre un enlace, SO2, NR9, u O;

L se selecciona entre un enlace, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-6, o alquenilo C2-4;

R1 es X-R16;

X es un enlace, o alquilo C1-2;

R16 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-2, ciclopentilo, ciclohexilo, piperidina, piperazina, morfolina, piridina, pirrolidina, ciclohexenilo, y tetrahidro-2H-pirano;

en donde R16 se sustituye con uno a tres grupos seleccionados entre amino, hidroxilo, NHCH2-fenilo, CH2-amino, COO-t-butilo, H, metoxi, NH-SO2-etilo, CH2-NHSO2-etilo, SO2-etilo, t-butilo, metilo, CH2-COOH, CONHCH3, CON(CH3)2, NHC(CH3)-CH2-SO2-CH3, NH-COO-CH2-fenilo, hidroxi-metilo, CH2-NH-CH3, CH2-NH-etilo, NH-CH2-CH2- metoxi, CH2-NH-CO-CH3, NH-CH2-CH2OH, NH-CO-CH2-N(CH3)2. NH-COmetilpirrolidina, NH-CH2-C(CH3)-dioxolano, NH-CO-piridilo, NH-etilo, pirrolidina, CH2-NH-CO-piridilo, NH-tetrahidropirano, COCH2-N(CH3)2, NH-CH2-C(CH3)- dimetildioxolano, tetrahidropirano, CO-metilpirrolidina, CH2-metilpiperidina, NH-CO-CH3, NH-SO2-CH3, NH-CH(CH2- OCH3)2, NH-CH2-tetrahidrofurano, NHCH2- oxetano, NH-tetrahidropirano, NH-CH2-dioxano, N(CH3)-CH2CH2-OCH3, CH(OH)-CH2-amino, NHCH2CH2- OCF3, NHCH2-OCH3, NH-CH2-CH(CF3)-OCH3, NH-CH(CH3)-CH2-OH, F, NHoxetano, CH2-CH2-OCH3, CH2-OCH3, CH2-tetrahidropirano, CH2-metilpiperazina, NH2-CH2-CH(OH)-CF3, piperidina, CH2-pirrolidina, NH-CH(CH3)CH2OCH3, NH-tetrahidrofurano, (CH2)3-NH2, hidroxietilo, propilo, CH2-piridilo, CH2- piperidina, morfolina, NH-cloropirimidina, NH-CH2CH2-SO2-metilo, (CH3)3-N(CH3)2, piperazina,**Fórmula**

Derivados de la piridina y la pirazina como moduladores de la proteína quinasa Antecedentes

La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos ha sido muy apoyada en los últimos años por una mejor comprensión de la estructura de las enzimas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades. Una clase importante de enzimas que ha sido objeto de un extenso estudio es la clase de las proteínas quinasas.

Las proteínas quinasas constituyen una gran familia de enzimas estructuralmente relacionadas que son responsables del control de una variedad de procesos de transducción de señales dentro de la célula. (Hardie, G. and Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, Calf.: 1995). Se cree que las proteínas quinasas han evolucionado a partir de un gen ancestral común debido a la conservación de su estructura y fundón catalítica. Casi todas las quinasas contienen un dominio catalítico de 250-300 aminoácidos similar. Las quinasas pueden clasificarse en familias por los sustratos que fosforilan (por e/emp/o, proteína tirosina, proteína- serina/treonina, lípidos, etc ). Se han identificado motivos de secuencias que corresponden generalmente a cada una de estas familias de quinasas (Véase, por ejemplo, Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407-414; Hiles et al., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz et al., Cell 1993, 73, 585-596; Garda-Bustos etal., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361).

Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anormales desencadenadas por los eventos mediados por proteína quinasa descritos anteriormente. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, la enfermedad de Alzheimer, enfermedades virales, y enfermedades relacionadas con las hormonas. En consecuencia, ha habido un esfuerzo sustancial en la química médica para encontrar inhibidores de proteína quinasas que sean eficaces como agentes terapéuticos.

Los complejos de la quinasa dependiente de ciclina (CDK) son una clase de quinasas que son objetivos de interés. Estos complejos comprenden por lo menos una subunidad catalítica (la misma CDK) y una reguladora (ciclina). Algunos de los complejos más importantes para la regulación del ciclo celular incluyen ciclina A (CDK1- también conocida como cdc2 y CDK2), la ciclina B1-B3 (CDK1) y ciclina D1-D3 (CDK2, CDK4, CDK5, CDK6), la ciclina E (CDK2). Cada uno de estos complejos está implicado en una fase particular del ciclo celular. Además, las CDK 7, 8 y 9 están implicadas en la regulación de la transcripción.

La actividad de las CDK se regula después de la traducción, por asociaciones transitorias con otras proteínas, y por alteraciones de su localización intracelular. El desarrollo del tumor está estrechamente asociado con la alteración genética y la desregulación de las CDK y sus reguladores, lo que sugiere que los inhibidores de CDK pueden ser agentes terapéuticos útiles contra el cáncer. De hecho, los primeros resultados sugieren que las células transformadas y normales difieren en su requisito de, por e/emp/o, ciclina A/CDK2 y que puede ser posible desarrollar nuevos agentes antineoplásicos desprovistos de la toxicidad general del huésped observada con los fármacos citotóxicos y citostáticos convencionales. Mientras que la inhibición de las CDK relacionadas con el ciclo celular es claramente relevante en, por e/emp/o, aplicaciones de oncología, la inhibición de CDK reguladora de la ARN polimerasa, también puede ser altamente relevante en indicaciones de cáncer.

Se ha demostrado que las CDKs participan en la progresión del ciclo celular y la transcripción celular, y la pérdida del control del crecimiento están vinculadas a la proliferación celular anormal en la enfermedad (véase, por e/emp/o, Malumbres and Barbacid, Nat. Rev. Cáncer 2001, 1:222). Aumento de la actividad o activación temporalmente anormal de quinasas dependientes de ciclina se ha demostrado que el resultado en el desarrollo de tumores humanos (Sherr C. J., Science 1996, 274 : 1672-1677). De hecho, el desarrollo de tumores humanos se asocia normalmente con alteraciones en cualquiera de las proteínas CDK por sí mismas o sus reguladores (Cordon-Cardo C., Am. J. Patl/701. 1995; 147: 545-560; Karp J. E. and Broder S., Nat. Med. 1995; 1: 309-320; Hall M. et al., Adv. Cáncer Res. 1996; 68: 67-108).

Los inhibidores de la proteína de origen natural de CDKs tales como pl6 y p27 causan inhibición del crecimiento in vitro en líneas celulares de cáncer de pulmón (Kamb A, Curr. Top. Microbio!. Immunol. 1998; 227: 139-148).

Las CDK 7 y 9 parecen jugar un papel clave en la iniciación de la transcripción y la elongación, respectivamente (véase, por e/emp/o, Peterlin and Pnce. Cell 23: 297-305, 2006, Shapiro. J. Clin. Oncol. 24: 1770-83, 2006;). La inhibición de la CDK9 se ha relacionado con la inducción directa de la apoptosis en las células tumorales de los linajes hematopoyéticos a través de la reducción de la expresión de la transcripción de las proteínas antiapoptóticas tales como Mcl1 (Chao, S.-H. et al. J. Biol. Chem. 2000;275:28345-28348; Chao, S.-H. et al. J. Biol. Chem. 2001;276:31793-31799; Lam et. al. Genome Biology 2: 0041.1-11, 2001; Chen et al. Blood 2005;106:2513;

MacCallum et al. Cáncer Res. 2005;65:5399; y Alvi et al. Blood 2005;105:4484). En las células de tumores sólidos, la Inhibición transcripcional por la reducción de la expresión de la actividad CDK9 sinergiza con la inhibición del ciclo celular CDKs, por ejemplo CDK1 y 2, para inducir la apoptosis (Cai, D.-P., Cáncer Res 2006, 66:. 9270). La inhibición de la transcripción a través de CDK9 o CDK7 puede tener un efecto no proliferativo selectivo sobre los tipos de células tumorales que depende de la transcripción de ARNm con una vida media corta, por ejemplo Ciclina D1 en el Linfoma de Células del Manto. Algunos factores de transcripción tales como Myc y NF-kB reclutan selectivamente CDK9 para sus promotores, y los tumores dependen de la activación de estas vías de señalización puede ser sensible a la inhibición CDK9.

Los inhibidores de CDK de molécula pequeña también se pueden usar en el tratamiento de trastornos cardiovasculares tales como restenosis y aterosclerosis y otros trastornos vasculares que son debidos a la proliferación celular aberrante. La proliferación del músculo liso vascular y la hiperplasia intima! después de angioplastia con balón son inhibidas por la sobre-expresión del inhibidor dependiente de ciclina de la proteína quinasa. Por otra parte, el inhibidor de CDK2 de purina CVT-313 (K¡ = 95 nM) dio como resultado una inhibición superior al 80% de la formación de neoíntima en ratas.

Los inhibidores de CDK se pueden usar para tratar enfermedades causadas por una variedad de agentes infecciosos, incluyendo hongos, parásitos protozoarios tales como Plasmodium falciparum, virus de ADN y ARN y. Por ejemplo, se requieren quinasas dependientes de ciclina para la replicación viral después de la infección por el virus del herpes simplex (HSV) (Schang L. M. et al., J. Virol. 1998; 72: 5626) y se sabe que los homólogos de CDK juegan papeles esenciales en levaduras.

La inhibición de la función CDK9/ciclina T se vinculó recientemente con la prevención de la replicación del VIH y el descubrimiento de la nueva biología de CDK, por lo tanto continúa revelando nuevas indicaciones terapéuticas de los inhibidores de CDK (Sausville, E. A. Trenes Molec. Med. 2002, 8, S32-S37).

Las CDK son importantes en la inflamación mediada por neutrófilos y los inhibidores de CDK promueven la resolución de Inflamación en modelos animales. (Rossi, A.G. et al, Nature Med. 2006, 12:1056). Así, los inhibidores de CDK, incluyendo los inhibidores de CDK9, pueden actuar como agentes anti-inflamatorios.

Los inhibidores selectivos de CDK se pueden usar para mejorar los efectos de varios trastornos autoinmunes. La artritis reumatoide de enfermedad inflamatoria crónica se caracteriza por la hiperplasia del tejido sinovial; la inhibición de la proliferación de tejido sinovial debe minimizar la inflamación y prevenir la destrucción de las articulaciones. En un modelo de rata de la artritis, la inflamación de la articulación fue inhibida sustancialmente por el tratamiento con un adenovirus que expresa una proteína inhibidora de CDK p 16. Los inhibidores de CDK son eficaces contra otros trastornos de proliferación celular incluyendo psoriasis (caracterizada por la hiperproliferación de queratinocitos), glomerulonefhtis, inflamación crónica, y lupus.

Ciertos inhibidores de CDK... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I):

R3

A-i R,

o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde: Ai es CR6, A2 es CR7, y A3 es CRs

o

Ai es CR6, A2 es N, y A3 es CRg;

A4 se selecciona entre un enlace, SO2, NR9, u O;

L se selecciona entre un enlace, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-6, o alquenilo C2^;

R1 es X-Ri6i

X es un enlace, o alquilo C1-2;

R16 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-2, ciclopentilo, ciclohexilo, plperidina, piperazina, morfolina, piridina, pirrolidina, ciclohexenilo, ytetrahidro-2H-pirano;

en donde R16 se sustituye con uno a tres grupos seleccionados entre amino, hidroxilo, NHChh-fenilo, CH2-amino, COO-f-butilo, H, metoxi, NH-S02-etilo, CH2-NHS02-etilo, S02-etilo, f-butilo, metilo, CH2-COOH, CONHCH3, CON(CH3)2, NHC(CH3)-CH2-S02-CH3, NH-COO-CH2-fenilo, hidroxi-metilo, CH2-NH-CH3, CH2-NH-etilo, NH-CH2-CH2- metoxi, CH2-NH-CO-CH3, NH-CH2-CH2OH, NH-CO-CH2-N(CH3)2. NH-COmetilpirrolidina, NH-CH2-C(CH3)-dioxolano, NH-CO-piridilo, NH-etilo, pirrolidina, Chh-NH-CO-piridilo, NH-tetrahidropirano, COCH2-N(CH3)2, NH-CH2-C(CH3)- dimetildioxolano, tetrahidropirano, CO-metilpirrolidina, CH2-metilpiperidina, NH-CO-CH3, NH-SO2-CH3, NH-CH(CH2- OCH3)2 NH-CH2-tetrahidrofurano, NHCH2- oxetano, NH-tetrahidropirano, NH-CH2-d¡oxano, N(CH3)-CH2CH2-OCH3, CH(OH)-CH2-amino, NHCH2CH2- OCF3, NHCH2-OCH3, NH-CH2-CH(CF3)-OCH3, NH-CH(CH3)-CH2-OH, F, NH- oxetano, CH2-CH2-OCH3, CH2-OCH3, CH2-tetrahidropirano, CH2-metilpiperaz¡na, NH2-CH2-CH(OH)-CF3, piperidina, CH2-pirrolid¡na, NH-CH(CH3)CH20CH3, NH-tetrahidrofurano, (CH2)3-NH2, hidroxietilo, propilo, CH2-pir:dilo, CH2- piperidina, morfolina, NH-cloropirimidina, NH-CH2ÜH2-S02-metilo, (CH3)3-N(CH3)2, piperazina,

HN

y CH2-morfolina;

R17 y Ris son cada uno, independientemente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C3-6 ramificado, cicloalquilo C3-6, R22-OR12, R22-S(0)o-2Ri2, R22-S(0)2NRi3Ri4, R22-C(0)ORi2 R22-C(0)Ri9, R22-OC(0)Ri9, R22-0(O)NRi3Rl4, R22-NRi5S(0)2Rl2, R22-NR23R24, R22-NRisC(0)Ri9, R22-NRi5C(0)0CH2Ph, R22-NRisC(0)0Ri2, R22-NRi5Ü(0)NRi3Ri4, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo; alternativamente, R17 y Ris junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se pueden considerar en su conjunto para formar un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros, en donde los átomos de carbono de dicho

anillo opcionalmente se sustituyen con R20, y los átomos de nitrógeno de dicho anillo opcionalmente se sustituyen con R21;

R19 se selecciona entre alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido;

R20 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1.6 o haloalquilo C1.6;

R21 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1.6, haloalquilo C1.6, C(0)Ri2, C(0)0Ri2, S(0)2Ri2;

R22 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1.6, haloalquilo C1.6, alquilo C3.6 ramificado, haloalquilo C3.6 ramificado;

R23 y R24 son cada uno, independientemente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C3-6 ramificado, haloalquilo C3-6 ramificado;

R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1.6 opcionalmente sustituido, alquilo C3-6 ramificado opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido;

R4, Rs, y R6 son cada uno, independientemente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, ciano, halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2.4, amino, NR10R11, y alcoxi;

R3 y R7 son cada uno, independientemente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, ciano, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, NR10R11, C(0)Ri2, C(0)0Ri2, C(0)NRi3Ri4, S(0)o. 2R12, S(0)o-2NRi3Ri4, y cicloalquilo C3-4 opcionalmente sustituido;

Rs se selecciona entre Cl, F, y metilo;

Rg se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1.4, alcoxi, C(0)Ri2, C(0)0Ris, C(0)NRi3Ri4, S(0)o- 2R12, S(0)o-2NRi3Ri4, cicloalquilo C3-4 opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;

R10 y R11 son cada uno, Independientemente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alcoxi, C(0)Ri2, C(0)0Ri2, C(0)NRi3Ri4, S(0)o-2Ri2, y S(0)o-2NRi3Ri4; alternativamente, Rioy R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se pueden considerar en su conjunto para formar un anillo heterocíclico no-aromático, o heteroaromátlco de cuatro a seis miembros opcionalmente sustituido;

R12 y R15 son cada uno, Individualmente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo ramificado, haloalquilo, haloalquilo ramificado, (CH2)o-3-cicloalquilo, (CH2)o-3- heterocicloalquilo, (CH2)o-3- arilo, y heteroarilo;

R13 y R14 son cada uno, independientemente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquilo ramificado, haloalquilo, haloalquilo ramificado, alcoxi, cicloalquilo o heterocicloalquilo; y alternativamente, R^y Rejunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se pueden considerar en su conjunto para formar un anillo heterocíclico no-aromático, o heteroaromático de cuatro a seis miembros opcionalmente sustituido.

2. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde Ai es CR6, A2 es CR7, y A3 es CRg.

3. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde Ai es CR6, A2 es N, y A3 es CRg.

4. Un compuesto de las Reivindicaciones 1, 2 o 3, en donde:

R8 es Cl.

5. Un compuesto de la Reivindicación 1 o la Reivindicación 4, en donde:

Rgse selecciona entre H, metilo, ciano, cloro, CONH2, amino, ciclopropilo, etilo, y fluoro;

R4 se selecciona entre halógeno, metilo, hidrógeno, y halo-metilo;

R6 es H;

R7 se selecciona entre H, COOH, Cl, F, CONH2, CN, y CF3;

Rs es Cl;

R17 y Ris son cada uno, Independientemente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1.3, haloalqullo C1.4, alquilo C3-6 ramificado, R22-OR12, R22-S(0)2Ri2, R22-NRisS(0)2Ri2, heteroclcloalqullo o heteroarllo; 5 alternativamente, Ri7y Rig junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se pueden considerar en su conjunto para formar un anillo heterocícllco de cuatro a seis miembros en donde dichos átomos de carbono en el anillo están opcionalmente sustituidos con R^°, y los átomos de nitrógeno en el anillo están opclonalmente sustituidos con R21;

R19 se selecciona entre alquilo C1.3, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;

10 R20 representa el grupo alquilo C1.3; y

R22se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1.4, y alquilo C3-6 ramificado.

6. Un compuesto de las Reivindicaciones 1, 4, o 5 en donde:

A4 se selecciona entre NRg, O, y un enlace;

L se selecciona entre un enlace, alquilo C1.4, y ciclopropilo;

15 R2 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-7, un heterocicloalquilo de cinco a siete miembros, y piridllo, en donde cada dicho grupo R2 se sustituye con uno, dos, o tres sustituyentes independientemente seleccionados entre hidrógeno, clano, CO-NH2, halógeno, metoxi, dihalo-metoxi, trihalo-metoxi, trihalo alquilo, alquilo

C1-3, e hldroxl; y

R9 representa metilo, hidrógeno, o etilo.

20 7. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde:

Ai es CRe;

A2 es CR7;

A3 es CRs;

A4 se selecciona entre NR9, O, y un enlace;

25 L es un enlace, alquilo C1-2, o cicloalquilo C3-4; R1 es X-R16;

X es un enlace, o alquilo C1-2;

Ríe se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1.2, ciclopentilo, ciclohexilo, piperidina, piperazina, morfolina, piridina, pirrolidina, ciclohexenilo, ytetrahidro-2H-pirano;

30 en donde Ríe se sustituye con uno a tres grupos independientemente seleccionados entre amino, hidroxilo, NHCH2- fenilo CH2-amino COO-t-butilo, H, metoxi, NH-SOretilo, CH2-NHS02-etilo, S02-etilo, t-butilo, '^2-COOH,

CO-NHCH3 CON(CH3)2, NHCH2-CH2-SO2-CH3, NH-COO-CHz-fenilo, hidroxi-metilo, CH2-NH-CH3, CHz-NH-etilo, NH- CH2-CH2-m'etox¡ CH2-NH-CO-CH3, NH-CH2-CH2OH, NH-CO-CH2-N(CH3)2. NH-COmetilpirrolid.na, NH-CO-p.ridilo, NH-etilo, pirrolidina, CH2-NH-CO-p¡r¡d¡lo, COCH2-N(CH3)2, tetrahidropiran^CO^pirrolidma, CH^-met^perjdma, 35 NH-CO-CH3 NH-SO2-CH3 NH-CH2-tetrahidrofurano, NHCH2- dioxano, N(CH3)-CH2CH2-OCH3, CH(OH) CH2 ^mino, NH-CH2CH2-OCF3, NH(CH3)-CH2-OCH3, NHCH2-CH(CF3)-OCH3, F NH-oxetano, CH^-CH^-OCHs. CH^OCHg, CH2- tetrahidropirano CH2-met¡lp¡peraz¡na, NH2-CH2-CH(OH)-CF3, p.pendma, CHz-pirrolidma, NH-CHfCHsjCHsOCHs NH- terahidrofurano (CH2)3-NH2, hidroxietilo, propilo, CHz-piridlIo, CHrpiperldlna, morfolina, NH-cloropirimidina, NHCH2CH2- S02-metilo, (CH3)3-N(CH3)2, piperazina, CH.morfolina, NH-CH2-C(CH3)-di^olano, NH-te^ahidmpira^ 40 NH-CH2-C(CH3)-dimetild¡oxolano, NH-CH(CH2-OCH3)2, NH-CH2-oxetano, NH-tetrahidropirano, ( 3) 2 2

OCH3, NH-CH(CH3)-CH2-OH,

HN

y NH-CH(CH3)-CH2-OH;

R2 se selecciona del grupo que consiste en ciclohexilo, 1,3-dioxano, piridinilo, tetrahidropiranilo, cicloheptilo, 1,4- dioxano, morfollnilo, dioxano sustituido por un alquilo, tetrahidrofuranilo, dioxepano, piperidinilo, y

en donde cada dicho grupo R2 se sustituye con uno, dos, o tres sustituyentes independientemente seleccionados entre Cl, Br, F, metoxi, hidroxi-metilo, hidrógeno, carboxamida, ciano, dihalo-metoxi, trihalo-metoxi, trifiuorometilo,

hidroxilo, y metilo; y

R4, es cloro, hidrógeno, trifluoro-metilo, fluoro, o bromo;

Rs, y R6 son cada uno independientemente hidrógeno;

R3 se selecciona entre hidrógeno, fluoro, ciano, CO-NH2, cloro, amino, metilo, y ciclopropilo;

R7 se selecciona entre H, trifluoro-metilo, COOH, CO-NH2, y ciano;

Rs representa Cl; y

Rs se selecciona del grupo que consiste en H, etilo, y metilo.

8. Un compuesto de las Reivindicaciones 1, o 6 seleccionado entre:

N2'-(trans-4-am¡noc¡clohex¡l)-5'-cloro-3,5-d¡fluoro-N6-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)-2,4'-bip¡r¡d¡na-2',6-d¡am¡na;

3,5'-d¡cloro-N2'-(trans-4-(((R)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l)met¡l)am¡noc¡clohex¡l)-N6-((tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)-

2,4'-b¡p¡r¡d¡na-2',6-diamina;

5'-cloro-N6-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)d¡deuteromet¡l)-N2'-(frans -4-(((S)-tetrahidrofurano-2-¡l)met¡l)am¡noc¡clohexil)- 2,4'-bipir¡d¡na-2',6-d¡am¡na;

5'-cloro-5-fluoro-N2'-(trans-4-(2-(met¡lsulfon¡l)et¡lam¡no)c¡clohex¡l)-N6-((tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)-2,4'-b¡p¡r¡d¡na-

2',6-diamlna;

3,5'-d¡cloro-N2'-(trans-4-((R)-1-metox¡propan-2-¡l-amino)c¡clohex¡l)-N6-(((S)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-¡l)met¡l)-2,4'-

blp¡r¡dina-2',6-d¡am¡na;

3,5'-d¡cloro-N2'-(trans-4-((R)-1-metox¡propan-2-¡l-am¡no)c¡clohex¡l)-N6-(((R)-tetrahidro-2H-p¡ran-3-¡l)met¡l)-2,4'-

bip¡r¡dina-2',6-d¡am¡na;

4-((5'-cloro-2'-(trans-4-((R)-1-metox¡propan-2-¡l-am¡no)c¡clohex¡lamino)-2,4'-b¡p¡r¡d¡n-6-¡l-am¡no)met¡l) tetrahidro-2H- plran-4-carbonltrllo;

N2'-(trans-4-am¡noc¡clohex¡l)-3-cloro-5'-fluoro-N6-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)met¡l)-2,4'-b¡p¡r¡d¡na-2',6-d¡am¡na;

5'-cloro-N6-(3-fluorobenc¡l)-N2'-((1R,3S)-3-((met¡lam¡no)met¡l)c¡clopent¡l)-2,4'-b¡p¡rid¡na-2',6-d¡am¡na;

3,5'-d¡cloro-N2'-(trans-4-((R)-1-metox¡propan-2-¡l-am¡no)c¡clohex¡l)-N6-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)-2,4'-b¡p¡r¡d¡na-

2',6-d¡am¡na;

5'-cloro-3-fluoro-N2'-(trans-4-((R)-1-metox¡propan-2-¡l-am¡no)c¡clohex¡l)-N6-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)-2,4'-

b¡p¡r¡d¡na-2',6-d¡am¡na;

5'-cloro-5-fluoro-N2'-(trans-4-((R)-1-metox¡propan-2-¡l-am¡no)c¡clohex¡l)-N6-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)-2,4'-

b¡p¡r¡d¡na-2',6-d¡am¡na;

5'-cloro-N6-((2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)-N2'-(trans-4-((R)-1-metox¡propan-2-¡l-anrt¡no) ddohexil)-2,4- b¡p¡r¡d¡na-2',6-d¡am¡na;

5'-cloro-N6-(((S)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)-N2'-(trans-4-((R)-1-metox¡propan-2-¡l-anr)¡no) ddohexil)-2,4'- b¡p¡r¡d¡na-2',6-d¡am¡na;

5'-cloro-5-fluoro-N6-((tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)-N2'-(trans-4-((1,1-d¡oxotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l) metil)

am¡noc¡clohex¡l)-2,4'-b¡p¡r¡d¡na-2',6-d¡ amina;

5'-cloro-5-fluoro-N2'-(trans-4-(2-metoxiet¡lam¡no)c¡clohex¡l)-N6-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)-2,4'- bipiridina-2',6-

diamina;

N2'-(trans-4-am¡noc¡clohex¡l)-5'-cloro-N6-((5-f]uorop¡rid¡n-3-¡l)met¡l)-2,4'-b¡p¡r¡d¡na-2',6-d¡am¡na;

N2'-(trans-4-am¡noc¡clohex¡l)-3,5'-d¡cloro-N6-((tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)-2,4'-b¡p¡r¡d¡na-2',6-d¡am¡na;

N2'-(trans-4-am¡noc¡clohex¡l)-3,5'-d¡cloro-N6-((tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)-2,4'-b¡p¡r¡d¡na-2',6-d¡am¡na;

3,5'-d¡cloro-N2'-(trans-4-(2-metox¡et¡lam¡no)c¡clohex¡l)-N6-((tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)met¡l)-2,4'-b¡p¡r¡d¡na-2',6-d¡am¡na;

2- (trans-4-(3,5'-d¡cloro-6-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)met¡l)am¡no-2,4'-b¡p¡r¡d¡n-2'-¡l-am¡no)c¡clohex¡lam¡no) etanol;

trans-N1-(5-doro-4-(6-(((R)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-il)met¡l)am¡nop¡raz¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ddohexano- 1,4-diamina;

3,5'-d¡doro-N6-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)-N2'-(trans-4-(((R)-tetrah¡drofurano-2-il)met¡l)am¡noddohex¡l)-2,4'-

b¡p¡r¡d¡na-2',6-d¡am¡na;

3,5'-d¡doro-N6-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)-N2'-(trans-4-(((S)-tetrahidrofurano-2-¡l)met¡l)am¡noddohex¡l)-2,4'-

b¡p¡r¡d¡na-2',6-d¡am¡na;

3,5'-d¡doro-N2'-(trans-4-((2-metox¡et¡l)(met¡l)am¡no)ddohex¡l)-N6-((tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)met¡l)-2,4'-b¡p¡rid¡na-2',6-

diamina;

5'-cloro-N6-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)metil)-N2'-(trans-4-(((R)-tetrah¡drofurano-2-¡l)met¡l)am¡nodclohex¡l)-2,4'-

bip¡r¡dina-2',6-d¡am¡na;

5'-doro-N6-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)-N2'-(trans-4-(((S)-tetrahidrofurano-2-¡l)met¡l)am¡noddohex¡l)-2,4'-

bip¡r¡dina-2',6-d¡am¡na;

N2'-(trans-4-am¡noddohex¡l)-5'-cloro-3-fluoro-N6-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)metil)-2,4'-b¡p¡r¡d¡na-2',6-d¡am¡na;

5'-doro-3-fluoro-N2'-(trans-4-(2-metox¡et¡lam¡no)ddohex¡l)-N6-((tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)met¡l)-2,4'-b¡p¡r¡d¡na-2',6-

diamina;

N2'-(trans-4-am¡noddohex¡l)-3-bromo-5'-doro-N6-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)metil)-2,4'-b¡p¡r¡d¡na-2',6-d¡am¡na;

3- bromo-5'-doro-N2'-(trans-4-(2-metox¡et¡lam¡no)ddohex¡l)-N6-((tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)met¡l)-2,4'-b¡p¡r¡d¡na-2',6- diamina;

trans-4-(3,5'-d¡cloro-6-((2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)am¡no-2,4'-b¡pir¡d¡n-2'-¡l-am¡no)c¡clohexanol;

(2S)-3-(trans-4-(3,5'-d¡doro-6-((2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)amino-2,4'-b¡p¡r¡d¡n-2'-¡l-am¡no)

cidohex¡lam¡no)-1,1,1-tr¡fluoropropan-2-ol;

(2R)-3-(trans-4-(3,5'-d¡cloro-6-((2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)am¡no-2,4'-b¡p¡r¡d¡n-2'-¡l-am¡no)

c¡clohex¡lam¡no)-1,1,1-tr¡f)uoropropan-2-ol;

3,5'-d¡cloro-N6-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)-N2'-(trans-4-(2-(tr¡f]uorometox¡)etilam¡no)c¡clohex¡l)- 2,4-bipiridina- 2',6-d¡am¡na;

N2'-(trans-4-am¡noc¡clohex¡l)-5'-cloro-N6-(((R)-2,2-d¡met¡ltetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)-2,4'-b¡p¡r¡d¡na- 2',6-d¡am¡na;

N2'-(trans-4-am¡nodclohex¡l)-5'-cloro-N6-(((S)-2,2-d¡met¡ltetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)-2,4'-b¡p¡r¡d¡na- 2',6-d¡am¡na;

N2'-(trans-4-am¡noc¡clohex¡l)-3,5,5'-tr¡cloro-N6-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)met¡l)-2,4'-b¡p¡r¡d¡na-2',6-d¡am¡na;

N2'-(trans-4-am¡noc¡clohex¡l)-5'-cloro-5-f]uoro-N6-((tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)met¡l)-2,4'-b¡p¡r¡d¡na-2',6-d¡am¡na;

N2'-(trans-4-am¡noc¡clohex¡l)-5'-cloro-N6-((4-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)met¡l)-2,4'-b¡p¡r¡d¡na-2',6-d¡am¡na;

N2'-(trans-4-aminoc¡clohex¡l)-5'-cloro-5-f]uoro-N6-((4-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)met¡l)-2,4'-b¡p¡r¡d¡na-2',6-d¡am¡na;

N2'-(trans-4-am¡noc¡clohex¡l)-5'-cloro-N6-((4-fiuorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)-2,4'-b¡p¡r¡d¡na-2',6-d¡am¡na;

N2'-(trans-4-am¡noc¡clohex¡l)-5'-cloro-N6-(((2R,6S)-2,6-d¡met¡ltetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)-2,4'-b¡p¡r¡d¡na-2',6-

diamina;

((5'-cloro-5-fluoro-2'-(trans-4-(2-metox¡et¡lam¡no)dclohex¡lam¡no)-2,4'-b¡pir¡d¡n-6-¡l-am¡no)met¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-

carbonitrilo;

((2'-(trans-4-am¡noddohex¡lam¡no)-5'-doro-5-fluoro-2,4'-b¡p¡r¡d¡n-6-¡l-am¡no)met¡l)tetrah¡dro-2H-piran-4-carbon¡tr¡lo;

((5'-cloro-5-fluoro-2'-(trans-4-(prop¡lam¡no)c¡clohex¡lam¡no)-2,4'-b¡pir¡d¡n-6-¡l-am¡no)met¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-

carbonitrilo;

((5'-cloro-2'-(trans-4-(d¡prop¡lam¡no)dclohex¡lam¡no)-5-fluoro-2,4'-b¡p¡rid¡n-6-¡l-am¡no)met¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-

carbonitrilo;

((5'-cloro-5-fluoro-2'-(trans-4-((R)-1-metox¡propan-2-¡l-am¡no)c¡clohex¡lam¡no)-2,4'-b¡p¡r¡d¡n-6-¡l-am¡no) metil)

tetrahidro-2H-piran-4-carbon¡tr¡lo;

((5'-cloro-2'-(trans-4-((2-met¡l-1,3-d¡oxolan-2-¡l)met¡l)am¡nodclohex¡lamino)-2,4'-b¡p¡r¡d¡n-6-¡l-am¡no) metil) tetrahidro- 2H-piran-4-carbonitr¡lo;

(4-((5'-cloro-2'-(trans-4-((R)-1-metox¡propan-2-¡l-am¡no)c¡clohex¡lam¡no)-2,4'-b¡pir¡d¡n-6-¡l-am¡no)met¡l) tetrahidro -2H- piran-4-il)metanol; y

5'-cloro-5-fluoro-N6-((4-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)metil)-N2'-(trans-4-(1,1-d¡oxotetrah¡drot¡ofen-3-¡l-am¡no) ciclohexil) -2,4'-bip¡r¡dina-2',6-d¡am¡na.

9. Un compuesto de las Reivindicaciones 1 o 3, seleccionado entre:

trans-N1-(4-(3-cloro-6-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)am¡nop¡raz¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)c¡clohexano-1,4-d¡am¡na;

trans-N1-(5-cloro-4-(3-cloro-6-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)am¡nop¡raz¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)c¡clohexano-1,4-d¡am¡na;

trans-4-(5-cloro-4-(5-cloro-6-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)am¡nop¡raz¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l-am¡no)c¡clohexanol;

trans-N 1-(5-cioro-4-(5-cloro-6-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)am¡nop¡raz¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)c¡clohexano-1,4-d¡am¡na;

trans-4-(5-cloro-4-(6-(((S)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-¡l)met¡l)am¡nop¡raz¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l-amino)c¡clohexanol;

trans-4-(5-cloro-4-(6-(((R)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-¡l)met¡l)am¡nop¡raz¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l-am¡no)ciclohexanol;

trans-N1-(5-cloro-4-(6-(((S)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-¡l)met¡l)am¡nop¡raz¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ciclohexano-1,4-d¡am¡na;

trans-N1-(5-cloro-4-(6-(((R)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-¡l)met¡l)am¡nop¡raz¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)c¡clohexano-1,4-d¡anrt¡na;

trans-N 1-(5-cloro-4-(6-(met¡lo((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)am¡no)p¡raz¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)c¡clohexano-1,4-d¡am¡na;

trans-N1-(5-cloro-4-(6-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)anr)¡nop¡raz¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-N4-(2-metox¡et¡l) ciclohexano-1,4- diamina;

5 trans-4-(5-cloro-4-(6-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-¡l)met¡l)am¡nop¡raz¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l-anr)¡no)c¡clohexanol;

y

trans-4-(5-cloro-4-(6-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)am¡nop¡raz¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l-am¡no)c¡clohexanol.

10. Un compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:

y

H Quira!

o una sal de estos farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, de estructura:

H

5 o una sal de este farmacéuticamente aceptable.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11, o una sal o solvato de este farmacéuticamente aceptable, para uso en terapia.

13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11, o una sal o solvato de este farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada entre cáncer,

10 hipotrofia cardiaca, VIH y enfermedades inflamatorias.

14. Un compuesto o una sal o solvato de este farmacéuticamente aceptable, para uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de vejiga, cabeza y cuello, mama, estómago, ovarlo, colon, pulmón, cerebro, laringe, sistema linfático, sistema hematopoyético, tracto genitourinario, gastrointestinal, de ovarlo, próstata, gástrico, hueso, pulmón de célula de pequeña, glioma, colorrectal

15 y de páncreas.

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, y un portador, diluente o excipiente farmacéuticamente

aceptable.

16. Un compuesto o una sal o solvato de este farmacéuticamente aceptable, para uso de acuerdo con la 20 reivindicación 13, en donde el compuesto se administra, simultánea o secuencialmente con un antiinflamatorio,

antiproliferativo, agente quimioterapéutico, inmunosupresor, contra el cáncer, agente citotóxico o inhibidor de quinasa.