Derivados de (hetero)aril-ciclohexano.

Compuesto de fórmula general (3), **Fórmula**

donde

Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 e Y4' se eligen en cada caso, con independencia entre sí, de entre el grupo formado por -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, -R0, -C(≥

O)R0, -C(≥O)H, -C(≥O)-OH, -C(≥O)OR0, -C(≥O)NH2, -C(≥O)NHR0, -C(≥O)N(R0)2, -OH, -OR0, -OC(≥O)H, -OC(≥O)R0, -OC(≥O)OR0, -OC(≥O)NHR0, -OC(≥O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(≥O)1-2-R0, -S(≥O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O-, -NHC(≥O)R0, -NHC(≥O)OR0, -NHC(≥O)NH2, -NHC(≥O)NHR0, -NHC(≥O)N(R0)2;

o Y1 e Y1', o Y2 e Y2', o Y3 e Y3', o Y4 e Y4' significan juntos ≥O;

R0 significa en cada caso, independeitnemente, -alifático(C1-8), -cicloalifático(C3-12), -arilo, -heteroarilo, -(alifático(C1-8))-cicloalifático(C3-12), -(alifático(C1-8))-arilo, -(alifático(C1-8))-heteroarilo, -(cicloalifático(C3-8))-alifático(C1-8), -(cicloalifático(C3-8))-arilo o -(cicloalifático(C3-8))-heteroarilo;

R1 y R2, con independencia entre sí, significan -H o -R0; o R1 y R2 juntos significan -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR4CH2CH2- o -(CH2)3-6-;

R3 significa -R0;

R4 significa -H, -R0 o -C(≥O)R0;

X significa -O-, -S-, -NR16-, -CR17≥CR18-, -CR17≥N- o -N≥CR18-;

R14, R15, R15', R16, R17 y R18significan, en cada caso con independencia entre sí, -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, -R0, -C(≥O)R0, -C(≥O)H, -C(≥O)OH, -C(≥O)OR0, -C(≥O)NH2, -C(≥O)NHR0, -C(≥O)-N(R0)2, -OH, -O(CH2)1-2O-, -OR0, -OC(≥O)H, -OC(≥O)R0, -OC(≥O)OR0, -OC(≥O)NHR0, -OC(≥O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(≥O)1-2-R0, -S(≥O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O-, -NHC(≥O)R0, -NHC(≥O)OR0, -NH-C(≥O)NH2, -NHC(≥O)NHR0, -NHC(≥O)N(R0)2; o R14 y R15, o R15 y R15', o R15' y R17 juntos forman un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático de cinco o seis eslabones, que eventualmente contiene uno o dos heteroátomos elegidos independientemente entre N, S y O; y que está no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes elegidos, con independencia entre sí, de entre el grupo formado por -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, ≥O, -R0, -C(≥O)R0, -C(≥O)H, -C(≥O)OH, -C(≥O)OR0, -C(≥O)NH2, -C(≥O)NHR0, -C(≥O)-N(R0)2, -OH, -O(CH2)1-2O-, -OR0, -OC(≥O)H, -OC(≥O)R0, -OC(≥O)OR0, -OC(≥O)NHR0, -OC(≥O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(≥O)1-2-R0, -S(≥O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O-, -NHC(≥O)R0, -NHC(≥O)OR0, -NH-C(≥O)NH2, -NHC(≥O)NHR0 y -NHC(≥O)N(R0)2; preferentementecon -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -CN y -NO2; y

nes 0, 1 ó 2;

y donde

"alifático" es en cada caso un grupo hidrocarburo alifático lineal o ramificado, saturado o mono- o poliinsa-turado, no sustituido o sustituido una o más veces;

"cicloalifático" es en cada caso un grupo hidrocarburo alicíclico, mono- o policíclico, saturado o mono- o poli-insaturado, no sustituido o sustituido una o varias veces;

en lo referente a "alifático" y "cicloalifático" se entiende por "sustituido una o varias veces" la sustitución única o múltiple de uno o varios átomos de hidrógeno por sustituyentes elegidos con independencia entre sí de entre el grupo formado por -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, ≥O, -R0, -C(≥O)R0, -C(≥O)H, -C(≥O)OH, - C(≥O)OR0, -C(≥O)NH2, -C(≥O)NHR0, -C(≥O)N(R0)2, -OH, -OR0, -OC(≥O)H, -OC(≥O)R0, -OC(≥O)OR0, - OC(≥O)NHR0, -OC(≥O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(≥O)1-2-R0, -S(≥O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, - N+(R0)3, -N+(R0)2O-, -NHC(≥O)R0, -NHC(≥O)OR0, -NHC(≥O)NH2, -NHC(≥O)-NHR0, -NH-C(≥O)N(R0)2, - NHS(≥O)1-2R0, -Si(R0)3 y -PO(OR0)2;

"(hetero-)arilo" significa heteroarilo o arilo;

"arilo" significa, en cada caso independientemente, un sistema carbocíclico que tiene al menos un anillo aromático pero sin heteroátomos en este anillo, estos grupos arilo pueden estar eventualmente condensados con otros sistemas de anillo saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos y cada arilo puede estar no sustituido o sustituido una o varias veces; los sustituyentes del arilo pueden ser iguales o distintos y pueden ocupar cualquier posición posible del arilo;

"heteroarilo" significa un grupo aromático cíclico de 5, 6 ó 7 eslabones que contiene 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, los heteroátomos pueden ser iguales o distintos y elegirse entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y el heterociclo puede estar no sustituido o sustituido una o varias veces; en el caso de sustitución del heterociclo, los sustituyentes serán iguales o distintos y podrán ocupar cualquier posición posible del heteroarilo; y el heterociclo puede formar también parte de un sistema bi- o policíclico;

en lo referente a "arilo" y "heteroarilo" se entiende por "sustituido una o varias veces" una sustitución única o múltiple de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo por sustituyentes elegidos entre el grupo 20 formado por -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, ≥O, -R0, -C(≥O)R0, -C(≥O)H, -C(≥O)OH, -C(≥O)OR0, - C(≥O)NH2, -C(≥O)NHR0, -C(≥O)-N(R0)2, -OH, -O(CH2)1-2O-, -OR0, -OC(≥O)H, -OC(≥O)R0, -OC(≥O)OR0, -OC(≥O)NHR0, -OC(≥O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(≥O)1-2-R0, -S(≥O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, - N+(R0)3, -N+(R0)2O-, -NHC(≥O)R0, -NHC(≥O)OR0, -NH-C(≥O)NH2, -NHC(≥O)NHR0, -NHC(≥O)N(R0)2, - Si(R0)3, -PO(OR0)2, -(alifático(C1-8))-NHC(≥O)R0, -(alifático(C1-8))-NHC(≥O)OR0, -(alifático(C1-8))- NHC(≥O)NHR0, -(alifático(C1-8))-NHC(≥O)N(R0)2 y -(alifático(C1-8))-NHS(≥O)1-2R0; donde los átomos de N eventualmente existentes en el anillo pueden estar en cada caso oxidados;

en forma de un estereoisómero individual o de mezcla, de compuestos libres y/o desus sales fisiológica-mente compatibles.

Derivados de (hetero)arìl-cìclohexano.

La presente invención se refiere a derivados de ciclohexano sustituidos que poseen afinidad por el receptor opioide p y el receptor ORL-1, a un procedimiento para su obtención, a medicamentos que contienen estos compuestos y al uso de estos compuestos para la fabricación de medicamentos.

Los derivados de ciclohexano que poseen afinidad por el receptor opioide p y el receptor ORL-1 son conocidos en el estado de la técnica. En este contexto puede remitirse en toda su extensión por ejemplo a los documentos WO 2002/090317, WO 2002/90330, WO 2003/008370, WO 2003/ 008731, WO 2003/080557, WO 2004/043899, WO

2004/043900, WO 2004/043902, WO 2004/043909, WO 2004/043949, WO 2004/043967, WO 2005/063769, WO

2005/066183, WO 2005/110970, WO 2005/ 110971, WO 2005/110973, WO 2005/110974, WO 2005/110975, WO

2005/110976, WO 2005/110977, WO 2006/018184, WO 2006/108565, WO 2007/079927, WO 2007/079928, WO

2007/079930, WO 2007/ 079931, WO 2007/124903, WO 2008/009415 y WO 2008/009416.

Sin embargo, los compuestos conocidos no son satisfactorios en todos los aspectos y, por ello, existe una demanda de nuevos compuestos que tengan propiedades similares o mejores.

Por ejemplo, los compuestos conocidos en los ensayos de unión apropiados presentan, entre otras, cierta afinidad por el canal iónico hERG, el canal de iones calcio de tipo L (sitios de unión de fenilalquilamina, benzotiazepina, dihidropiridina) o el canal del sodio en el ensayo BTX (batracotoxina), lo cual es en cada caso un indicio que puede apuntar a efectos secundarios cardiovasculares. Además, muchos de los compuestos conocidos tienen una escasa solubilidad en medios acuosos, lo cual puede repercutir negativamente, entre otros, en la biodisponibilidad. Por otro lado, la estabilidad química de los compuestos conocidos suele ser insuficiente. Por ejemplo, los compuestos en cuestión no tienen una estabilidad suficiente frente al pH, a la radiación UV ni a la oxidación, lo cual puede repercutir negativamente, entre otros, en la estabilidad de almacenaje y también en la biodisponibilidad oral. Por otro lado, los compuestos conocidos en algunos casos tienen un perfil PK/PD (farmacocinético/farmacodinámico) desfavorable, que puede manifestarse por ejemplo en una duración excesivamente prolongada de los efectos.

También la estabilidad metabòlica de los compuestos conocidos sería digna de mejora. Una mejor estabilidad metabòlica puede ser un indicativo de mayor biodisponibilidad. Una interacción débil o inexistente con las moléculas transportadoras, que participan en la absorción y excreción de las sustancias medicamentosas, puede considerarse también como un indicativo de una mejor biodisponibilidad y, en cualquier caso, de baja interacción medicamentosa. Por otro lado, las interacciones con las enzimas que participan en la descomposición y excreción de los medicamentos deberían ser lo menores posible, ya que los resultados de los ensayos apuntan también a que en todo caso cabe esperar interacciones pequeñas o incluso nulas de los medicamentos.

Además, a menudo los compuestos conocidos tienen una escasa selectividad con respecto al receptor opioide kappa, que es el causante de efectos secundarios, en especial de disforia, sedación y diuresis. Por otro lado, los compuestos conocidos con frecuencia tienen una muy elevada afinidad con el receptor opioide p, que parece estar relacionado con otros efectos secundarios, en especial depresión respiratoria, estreñimiento y dependencia de adicción.

El objetivo de la invención es desarrollar compuestos que sean apropiados para las finalidades farmacéuticas y presenten ventajas frente a los compuestos del estado de la técnica.

Esto objetivo se alcanza con el objeto de las reivindicaciones.

Sorprendentemente se ha encontrado que se pueden sintetizar derivados de ciclohexano sustituidos que tienen afinidad por el receptor opioide ¡J y el receptor ORL-1.

La invención se refiere a [X],

En el caso de agrupación de varios grupos, por ejemplo Yi, YT, Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 e Y4' así como de agrupación de grupos de otros sustituyeles, por ejemplo -ORo, -OC(=0)Ro, -OC(=0)NHRo, un sustituyente, por ejemplo Ro, de dos o más grupos, por ejemplo -ORo, -OC(=0)Ro, -OC(=0)NHRo, podrá adoptar diversos significados dentro de una misma sustancia.

Los compuestos de la invención presentan una buena unión al receptor ORLI y al receptor opioide p.

En una forma de realización preferente, los compuestos de la invención tienen una proporción de afinidad ORL1/p por lo menos de 0,1. La proporción ORL1/p se define como 1/[K¡(ORLi)/K¡(^)]. Preferentemente, la proporción ORL1/p

está entre al menos 0,2 y al menos 0,5; en especial al menos 1,0 o al menos 2,0; con mayor preferencia al menos 3,0 o al menos 4,0; de forma especialmente preferente al menos 5,0 o al menos 7,5 y en particular al menos 10 o al menos 15. En una forma de realización preferente, la proporción ORL1/p se sitúa en el Intervalo de 0,1 a 30, con mayor preferencia de 0,1 a 25.

En otra forma de realización preferente, los compuestos de la Invención presentan una proporción de afinidad ORL1/p de más de 30, con mayor preferencia al menos de 50, con mayor preferencia todavía al menos de 100, de forma especialmente preferente de 200 y en particular de al 300.

Los compuestos de la Invención tienen un valor K¡sobre el receptor oplolde p de como máximo 500 nM, con mayor preferencia como máximo de 100 nM, con mayor preferencia todavía de 50 nM, con preferencia muy especial como máximo de 10 nM y en particular como máximo de 1,0 nM.

Los expertos conocen los métodos para determinar el valor K¡sobre el receptor oplolde p. Preferentemente la determinación se realiza con arreglo al método descrito en los ejemplos.

Sorprendentemente se ha constatado que los compuestos que tienen afinidad por el receptor ORL1 y oplolde p donde la proporción entre el ORL1 y el p definida como 1/[K¡(ORLi)/K¡(^] se sitúa en el Intervalo de 0,1 y 30, con preferencia de 0,1 a 25, poseen un perfil farmacológico que, comparado con el de otros llgandos de receptores oploides, tiene ventajas significativas:

1. Los compuestos de la Invención poseen una eficacia en modelos de dolor agudo que en ocasiones es comparable con la de los oploides habituales de grado 3. Pero al mismo tiempo se caracterizan por una compatibilidad mucho mejor que la de los p-oploldes clásicos.

2. A diferencia de los oploides habituales de grado 3, los compuestos de la Invención tienen una eficacia mayor en los modelos de dolor mono- y pollneuropátlco, lo cual debe atribuirse a un sinergismo del componente oplolde ORL1 con el p.

3. A diferencia de los oploides habituales de grado 3, los compuestos de la Invención producen en animales neuropátlcos una separación amplia, con preferencia completa, del efecto antialodínico o antihiperalgésico y del efecto antlnoclceptlvo.

4. A diferencia de los opioides habituales de grado 3, los compuestos de la invención producen en modelos animales de dolor infamatorio crónico (por ejemplo hiperalgesia inducida con carragenano (derivado de musgo perlado o musgo de Irlanda) o con CFA; dolor inflamatorio visceral) un claro refuerzo del efecto contra el dolor agudo.

5. A diferencia de opioides habituales de grado 3 los efectos secundarios típicos del opioide p (entre otros, depresión respiratoria, hiperalgesia inducida por opioide, dependencia corporal/privación, dependencia psíquica/adicción) se reducen claramente o con preferencia no se observan cuando se emplean los compuestos de la invención en un intervalo de dosis terapéuticamente eficaces.

Debido por un lado a los efectos secundarios reducidos de los opioides p y, por otro lado, a la mayor eficacia en caso de dolor crónico, con preferencia neuropàtico, los agonistas mixtos ORL1/p se caracterizan así por márgenes de seguridad mucho mayores si se comparan con los de los opioides p puros. De ello resulta un "marco terapéutico" claramente mayor para el tratamiento de estados de dolor, con preferencia de dolor crónico, con mayor preferencia todavía de dolor neuropàtico.

Preferentemente, Yi, Yi", Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 e YY se eligen en cada caso, con independencia entre sí, entre el grupo formado por -H, -F, -CI, -Br, -I, -CN, -NH2,-NH-alifático(Ci.6), -NH-cicloalifàtico(C3-s), -NH-(alifático(Ci.6))-OH, -N(al¡- fático(Ci.6))2, -N(cicloalifático(C3-8))2, -N(alifático(Ci.6)-OH)2,-N02, -NH-(alifát¡co(Ci-6))-cicloal¡fát¡co(C3-8), -NH- (alifático(Ci.6))-ar¡lo, -NH-(alifático(Ci-6))-heteroarilo, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -SH, -S-allfát¡co(Ci-6), -S- cicloal¡fát¡co(C3-8), -S-(alifático(Ci-6))-cicloalifát¡co(C3-8), -S-(alifático(Ci-6))-arllo,... [Seguir leyendo]

donde

Yi, Yi', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 e Y4' se eligen en cada caso, con independencia entre sí, de entre el grupo formado por -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, -Ro, -C(=0)Ro, -C(=0)H, -C(=0)-0H, -C(=0)ORo, - C(=0)NH2, -C(=0)NHRo, -C(=0)N(Ro)2, -OH, -ORo, -0C(=0)H, -OC(=0)Ro, -OC(=0)ORo, -OC(=0)NHRo, - OC(=0)N(Ro)2, -SH, -SRo, -SO3H, -S(=Oji-2-Ro, -S(=0)i.2NH2, -NH2, -NHRo, -N(Ro)2, -N^(Ro)3, -N^(Ro)20*.- NHC(=0)Ro, -NHC(=0)ORo, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHRo, -NHC(=0)N(Ro)2;

o Y1 e Y1', o Y2 e Y2', o Y3 e Y3', o Y4 e Y4' significan juntos =0;

Ro significa en cada caso, independeitnemente, -alifático(Ci-s), -cicloal¡fát¡co(C3-i2), -arilo, -heteroarilo, - (al¡fático(Ci-8))-c¡cloal¡fát¡co(C3-i2), -(aiifático(Ci.8))-arilo, -(alifático(Ci-8))-heteroarilo, -(cicloalifáticojCss))- alifát¡co(Ci-s), -(cicloal¡fát¡co(C3-8))-arilo o -(cicloalifát¡co(C3-8))-heteroar¡lo;

R1 y R2, con independencia entre sí, significan -H o -Ro; o R1 y R2 juntos significan -CH2CH2OCH2CH2-, - CH2CH2NR4CH2CH2- O -(CH2)3-6-;

R3 significa -Ro;

R4 significa -H, -Ro o -C(=0)Ro;

X significa -O-, -S-, -NR16-, -CRi7=CRis-, -CRi7=N- o -N=CRis-;

R14, R15, R15', R16, R17 y Ri8S¡gnifican, en cada caso con independencia entre sí, -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, - NO2, -CHO, -Ro, -C(=0)Ro, -C(=0)H, -C(=OjOH, -C(=OjORo, -C(=0)NH2, -C(=0)NHRo, -C(=0)-N(Ro)2, -OH, -0(CH2)i-20-, -ORo, -0C(=0)H, -OC(=0)Ro, -OC(=OjORo, -OC(=0)NHRo, -OC(=0)N(Ro)2, -SH, -SRo, -SO3H, -S(=0)i.2-Ro, -S(=Oji.2NH2, -NH2, -NHRo, -N(Ro)2, -N^(Ro)3, -N^(Ro)20', -NHC(=0)Ro, -NHC(=OjORo, -NH-C(=0)NH2, -NHC(=0)NHRo, -NHC(=0)N(Ro)2; o R14 y R15, o R15 y R15', o R15' y R17 juntos forman un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático de cinco o seis eslabones, que eventualmente contiene uno o dos heteroátomos elegidos independientemente entre N, S y O; y que está no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyeles elegidos, con independencia entre sí, de entre el grupo formado por -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =0, -Ro, -C(=0)Ro, -C(=0)H, -C(=OjOH, -C(=OjORo, - C(=0)NH2, -C(=0)NHRo, -C(=0)-N(Ro)2, -OH, -0(CHz)i-20-, -ORo, -0C(=0)H, -OC(=0)Ro, -OC(=0)ORo, -OC(=0)NHRo, -OC(=0)N(Ro)2, -SH, -SRo, -SO3H, -S(=0)i.2-Ro, -S(=0)i.2NHz, -NH2, -NHRo, -N(Ro)2, - N^Rojs, -N+(Ro)20", -NHC(=0)Ro, -NHC(=0)ORo, -NH-C(=0)NH2, -NHC(=0)NHRo y -NHC(=0)N(Ro)2; preferentementecon -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -CN y -NO2; y

nes 0, 1 ó 2;

y donde

"alifático" es en cada caso un grupo hidrocarburo alifático lineal o ramificado, saturado o mono- o poliinsa- turado, no sustituido o sustituido una o más veces;

"cicloalifático" es en cada caso un grupo hidrocarburo alicíclico, mono- o policíclico, saturado o mono- o poli- insaturado, no sustituido o sustituido una o varias veces;

en lo referente a "alifático" y "cicloalifático" se entiende por "sustituido una o varias veces" la sustitución única o múltiple de uno o varios átomos de hidrógeno por sustituyentes elegidos con independencia entre sí de entre el grupo formado por -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =0, -Ro, -C(=0)Ro, -C(=0)H, -C(=0)0H, - C(=0)ORo, -C(=0)NH2, -C(=0)NHRo, -C(=0)N(Ro)2, -OH, -ORo, -0C(=0)H, -OC(=0)Ro, -OC(=0)ORo, - OC(=0)NHRo, -OC(=0)N(Ro)2, -SH, -SRo, -SO3H, -S(=0)i-2-Ro, -S(=0)i-2NH2, -NH2, -NHRo, -N(Ro)2, - N+(Ro)3, -N^(Ro)20*, -NHC(=0)Ro, -NHC(=0)ORo, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)-NHRo, -NH-C(=0)N(Ro)2, - NHS(=0)i.2Ro, -Si(Ro)3 y -PO(ORo)2i

"(hetero-)arilo" significa heteroarilo o arilo;

"arilo" significa, en cada caso independientemente, un sistema carbocíclico que tiene al menos un anillo aromático pero sin heteroátomos en este anillo, estos grupos arilo pueden estar eventualmente condensados con otros sistemas de anillo saturados, (parcialmente) ¡nsaturados o aromáticos y cada arilo puede estar no sustituido o sustituido una o varias veces; los sustituyentes del arilo pueden ser ¡guales o distintos y pueden ocupar cualquier posición posible del arilo;

"heteroarilo" significa un grupo aromático cíclico de 5, 6 ó 7 eslabones que contiene 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, los heteroátomos pueden ser ¡guales o distintos y elegirse entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y el heterociclo puede estar no sustituido o sustituido una o varias veces; en el caso de sustitución del heterociclo, los sustituyentes serán ¡guales o distintos y podrán ocupar cualquier posición posible del heteroarilo; y el heterociclo puede formar también parte de un sistema b¡- o policíclico;

en lo referente a "arilo" y "heteroarilo" se entiende por "sustituido una o varias veces" una sustitución única o múltiple de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =0, -Ro, -C(=0)Ro, -C(=0)H, -C(=0)0H, -C(=0)ORo, - C(=0)NH2, -C(=0)NHRo, -C(=0)-N(Ro)2, -OH, -OfCHz^O-, -ORo, -0C(=0)H, -OC(=0)Ro, -OC(=0)ORo, -OC(=0)NHRo, -OC(=0)N(Ro)2, -SH, -SRo, -SO3H, -S(=0)i.2-Ro, -S(=0)i.2NH2, -NH2, -NHRo, -N(Ro)2, - N+(Ro)3, -N+(Ro)20", -NHC(=0)Ro, -NHC(=0)ORo, -NH-C(=0)NH2, -NHC(=0)NHRo, -NHC(=0)N(Ro)2, - Si(Ro)3, -PO(ORo)2, -(alifático(Ci.s))-NHC(=0)Ro, -(alifát¡co(Ci-s))-NHC(=0)ORo, -(alifát¡co(Ci-s))- NHC(=0)NHRo, -(alifático(Ci-8))-NHC(=0)N(Ro)2 y -(alifático(Ci-s))-NHS(=0)i-2Ro; donde los átomos de N eventualmente existentes en el anillo pueden estar en cada caso oxidados;

en forma de un estereoisómero individual o de mezcla, de compuestos libres y/o desús sales fisiológicamente compatibles.

Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula general (4)

Re'

Compuesto según la reivindicación 2, que tiene la fórmula general (4.8.1)

Compuesto según la reivindicación 3, caracterizado porque

W significa -O- o -NRn-;

X significa -O-, -NR16- o -CRi7=CRis-¡ n esO ó 1;

Ri significa -CH3;

R2 significa -H o -CH3; o

Ri y R2 juntos forman un anillo y significan -(CH2)3-4-¡

R3 significa -allfàtlco(Ci-s), -arilo o heteroarllo; donde estos grupos están no sustituidos o sustituidos una o varias veces con sustituyeles elegidos con Independencia entre sí de entre el grupo formado por -F, -Cl, - Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2.-N02, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2Hgy-N(CH3)2¡

R5 y R14, con Independencia entre sí, significan -H, -F, -alifático(Ci.g), -(alifático(Ci.g))-arilo, -(alìfàtìco(Ci-g))- heteroarllo;

Rg significa -F, -CI, -Br, -I, -CF3, -CN o -NO2;

R11 significa -H;

R14, Ris y R15' con independencia entre sí significan -H, -F, -CI, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2.-N02, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5 o -N(CH3)2; o R15 y R15' juntos forman un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático, de seis eslabones, que contiene eventualmente uno o dos heteroátomos, elegidos independientemente entre N, S y O; el anillo así formado puede estar no sustituido o sustituido una o varias veces, los sustituyeles se eligen, con independencia entre sí, de entre el grupo formado por -F, -CI, -Br, -I, -CF3, -CN y -NO2;

R16 significa -H; y

R17 y Ris con independencia entre sí significan -H o -F.

Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo formado por: 1-butil-N,N-dimetil-4,4-b¡s(3-metil-5-(trifluorometil)-1 H-indol-2-¡l)ciclohexanoamina; 1-butil-4,4-bis(5-f)uor-3-metil-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexanoam¡na;

1- bencil-N,N-dimetil-4,4-bis(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol-2-¡l)ciclohexanoamina; N,N-dimetil-4,4-bis(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol-2-il)-1-(t¡ofen-2-¡l)ciclohexanoamina; 2,2'-(4-butil-4-(pirrolidin-1-il)ciclohexano-1,1-diil)bis(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1H-indol); N-metil-1-fenil-4,4-bis(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1 H-indol-2-il)ciclohexanoam¡na;

N,N-dimetil-4-(3-metil-1 H-indol-2-il)-1-fenil-4-(tiofen-2-il)ciclohexanoam¡na;

N,N-dimetil-4-(3-metil-1 H-indol-2-il)-1,4-difenilciclohexanoamina; N,N-dimetil-4,4-bis(3-metilbenzofuran-2-il)-1-fenilciclohexanoam¡na;

2- hidroxipropano-1,2,3-tricarboxilato de N,N-dimetil-4,4-bis(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohexanoamina; 2-hidroxipropano-1,2,3-tricarboxilato de 1-butil-N,N-dimetil-4,4-bis(3-(2-(piridin-4-il)etil)-1H-indol-2- iljciclohexanoamina;

N,N,4-trimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-¡l)-1-fenilciclohexanoam¡na y 4-bencil-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohexanoamina

2,2'-(2,2'-(4-butil-4-(dimetilamino)ciclohexan-1,1-diil)bis(1H-indol-3,2-diil))diacetato de dimetilo; 2,2'-(2,2'-(4-butil-4-(dimetilamino)ciclohexan-1,1-diil)bis(1H-indol-3,2-diil))dietanol; 1-butil-N,N-dimetil-4-(3-metil-1 H-indol-2-il)-4-(3-(2-piridin-4-il)etil)-1H-indol-2-il)ciclohexilamina; 1-butil-4,4-bis(3-(2-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)etil)-1 H-indol-2-il)-N,N-dimetilciclohexilamina: 4-(4-metoxifenil)-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenilciclohexilamina;

1- butil-N,N-dimetil-4,4-bis(3-metil-1 H-indol-2-il)ciclohexilamina;

2- (2-(2-(4-butil-4-dimetilamino-1-(3-metil-1 H-indol-2-il)ciclohexil)-1H-indol-3-il)etil)isoindolin-1,3-diona;

* 2-[2-[2-[4-but¡l-4-d¡met¡lam¡no-1-[3-[2-(1,3-d¡oxo-2H-¡so¡ndol-2-¡l)et¡l]-1H-¡ndol-2-¡l]c¡clohex¡l]-1H-¡ndol-3- ¡l]et¡l]-2H-¡so¡ndol-1,3-d¡ona;

* 4-(benzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡l)-N,N-d¡met¡l-4-(3-met¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-fen¡lc¡clohex¡lam¡na;

* 3,3'-(2-(4-butil-4-(dimetilamino)clclohexan-1,1-diil)bis(1H-indol-2,3-lll)dlproplonato de dimetilo;

5 * 4-(3-(2-aminoetil)-1H-indol-2-il)-1-butll-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-lndol-2-ll)clclohexilamina;

* 1-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-4-(3-metll-1H-indol-2-il)-4-tiofen-2-ilciclohexllamlna;

* 1-butll-4,4-bls(1,3-dimetil-1H-lndol-2-ll)-N,N-dimetilciclohexilamina;

* 1-butll-4-(1,3-dlmetil-1H-indol-2-ll)-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-ll)clclohexllamìna;

* 1-benzll-N,N-dlmetil-4-(3-metll-1H-lndol-2-il)-4-(tiofen-2-il)ciclohexilamlna;

10 * 4-(3-metoxifen¡l)-N,N-d¡met¡l-4-(3-met¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-fen¡lc¡clohex¡lam¡na;

* amida de ácido N-(2-(2-(4-butil-4-(dimetilamìno)-1-(3-metll-1H-lndol-2-ìl)cìclohexll)-1H-lndol-3- il)et¡l)c¡clopentanosufónico;

* 1-(3-fluorofenil)-N,N-d¡met¡l-4-(3-met¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-4-tiofen-2-ilciclohex¡lamina;

* N,N-dimet¡l-1-fen¡l-4,4-b¡s(3-(2-p¡r¡d¡n-4-¡l)et¡l)-1H-indol-2-il)ciclohexilam¡na;

15 * 1-(2-(2-(4-butil-4-(dimetilamino)-1-(3-metìl-1H-indol-2-il)ciclohexil)-1H-indol-3-il)etil)-3-fenilurea;

* 1,1'-(2,2'-(2,2'-(4-butll-4(dlmetllamino)ciclohexan-1,1-dììl)bìs(1H-ìndol-3,2-dlll))bls(etan-2,1-dììl)bìs(3- fenilurea);

* 1-butil-4,4-bis(5-fluor-3-met¡l-1H-¡ndol-2-il)-N,N-dimetilciclohexilamina;

* 4-(3-(2-aminoet¡l)-1H-¡ndol-2-¡l)-1-but¡l-4-(5-fluor-3-metil-1H-indol-2-il)-N,N-c¡clohex¡lamina;

20 * (fenil-2-(2-(4-butil-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(5-fluor-3-metil-1H-indol-2-il)ciclohex¡l)-1 H-indol-3-il)etilcarbamato;

* 1-(2-(2-(4-butll-4-(dlmetllamino)-1-(5-fluor-3-metìl-1H-ìndol-2-ìl)cìclohexìl)-1H-lndol-3-ll)etll)-3-fenìlurea;

* N,N-dlmetll-4-(3-metll-1H-indol-2-il)-1-fenìl-4-(3-(2-pìrìdìn-4-ìl)etìl)-1H-ìndol-2-ll)clclohexllamìna;

* N,N-dlmetll-1-fenll-4-(3-(2-(piridin-4-il)etìl)-1H-ìndol-2-ìl)-4-(tìofen-2-ìl)-cìclohexllamlna y sus sales fisiológicamente compatibles.

6. Medicamento que contiene al menos un compuesto según una de las reivindicaciones de 1 a 5 en forma de estereolsómero Individual o de sus mezclas, de compuestos libres y/o de sus sales fisiológicamente compatibles y eventualmente aditivos y/o adyuvantes idóneos y/o eventualmente otros principios activos.

7. Compuesto según una de las reivindicaciones de 1 a 5 en forma de estereoisómero individual o de sus

30 mezclas, de los compuestos libres y/o de sus sales fisiológicamente compatibles, para su uso en el

tratamiento del dolor.

8. Compuesto según una de las reivindicaciones de 1 a 5 en forma de estereoisómero individual o de sus mezcla, de compuestos libres y/o de sus sales fisiológicamente compatibles y/o solvatos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estados de ansiedad (miedo), del estrés y de síndromes

35 relacionados con el estrés, depresiones, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones

cognltlvas generales, trastornos del aprendizaje y la memoria (como nootróplco), síntomas de abstinencia, dependencia y/o abuso de alcohol y/o de drogas y/o de medicamentos, defunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinnitus, prurito, migraña, dificultades auditivas, motllldad Intestinal deficiente, trastornos de la ingesta, anorexia, obesidad, trastornos locomotores, diarrea,

40 caquexia, incontinencia urinaria o relajación muscular, como antlconvulslvo o anestésico o bien para la

coadministración para el tratamiento junto con un analgésico opioide o con un anestésico, para la diuresis o la antinatriuresis, como ansiolitico, para la modulación de la actividad motora, para la modulación de la dispersión de neurotransmlsores y para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas asociadas, para el tratamiento de síntomas de abstinencia y/o para reducir el potencial de adicción a oploldes.